專利名稱：一種來那度胺的新晶型及其制備方法
技術領域：
本發明涉及有機化學領域和藥學領域，涉及來那度胺的一種新晶型及其制備方法，具體涉及來那度胺晶型II以及含有這種新晶型II的藥物組合物，以及這種新晶型II 在制造適用于治療多種腫瘤藥物中的應用。
背景技術：
來那度胺(Lenalidomide)，化學名為化學名3_(7_氨基_3_氧代-IH-異吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮，結構如式I所示，US5635517中公開了其制備方法。
NH2
H
O O
I來那度胺主要用于治療慢性骨髓瘤和有5q缺失的骨髓增生異常綜合癥 (Myelodysplastic syndrome, MDQ。來那度胺對細胞內多種生物途徑都有影響，包括多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、慢性淋巴細胞白血病以及實體瘤。它是沙利度胺的新一代衍生物，但沒有發現其具有致畸變的毒性，并且藥效比沙利度胺強100倍。根據III期臨床試驗的結果，來那度胺是目前治療多發性骨髓瘤療效最顯著的藥品，超過一半的病人服用該藥后可以延長存活時間達到3年以上。另外它也是有效治療骨髓增生異常綜合癥(MDS) 的藥物之一，臨床結果發現64%的MDS病人用來那度胺治療后無需再用輸血來治療MDS。來那度胺屬水難溶性化合物，在制劑中一般以固體形式使用，因此對其晶型的研究具有十分重要的意義。來那度胺具有多晶現象，如專利CN1871003公開了其八種晶型，分別定義為晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G和晶型H。其中晶型A在CuK α 源的X-射線粉末衍射圖譜中具有8° ,14. 5°、16° ,17. 5° ,20. 5°、24°、26°等2 θ值特征吸峰；晶型B在CuKa源的X-射線粉末衍射圖譜中具有16°、18°、22°、27°等2 θ 值特征吸峰；晶型C在CuK α源的X-射線粉末衍射圖譜中具有15. 5°、25°等2Θ值特征吸峰；晶型D在CuKa源的X-射線粉末衍射圖譜中具有27°、28°等2Θ值特征吸峰；晶型E在CuKa源的X-射線粉末衍射圖譜中具有20°、24. 5°、29°等2 θ值特征吸峰；晶型F在CuKa源的X-射線粉末衍射圖譜中具有19°、19.5°、25°等2 θ值特征吸峰；晶型G在CuKa源的X-射線粉末衍射圖譜中具有21°、24. 5°等2 θ值特征吸峰；晶型H在 CuKa源的X-射線粉末衍射圖譜中具有、31°等2 θ值特征吸峰，專利W02009114601 公開了其它晶型和無定型。本發明人在研究來那度胺晶型的過程中，驚喜的制備出來那度胺的另一種新晶型，它具有明顯的區別于現有X-射線粉末衍射圖譜特征，而且制備方法簡單，化學穩定性優良，適于用于多種制劑。

發明內容
本發明的目的在于提供了一種來那度胺的新晶型，該晶型制備工藝簡便、化學穩定性優良，適于用于多種制劑。本發明所述的來那度胺新晶型，其特征在于其特征在于其X-射線粉末衍射圖譜在2 θ值約為12. 5°、19. 9°、25. 6°、28. 6°、30· 6° ,34. 1°的位置對應有特征衍射峰。上述的本發明所述的來那度胺新晶型，還進一步包括在2 θ值為12.0°、12.5°、 13. 2° ,13. 6° ,15. 2° ,15. 7° ,17. 1° ,18. 0° ,18. 9° ,19. 5° ,22. 0° ,22. 5° ,23. 8°、 24. 6° ,25. 4° ,26. 6° ,27. 4° ,28. 6° ,29. 1° ,30. 2° ,31. 0° ,31. 9° ,34. 5° 的位置有特征衍射峰。本發明將具有上述特征的來那度胺新晶型定義為來那度胺的晶型II。本發明提供的來那度胺晶型II的X-射線粉末衍射圖譜在2 θ值約為12.5°、 19.9°、25.6°、觀.6°、30.6°、34. 1 °的位置對應有特征衍射峰，另外，在2 θ值為 12. 0° ,12. 5° ,13. 2° ,13. 6° ,15. 2° ,15. 7° ,17. 1° ,18. 0° ,18. 9° ,19. 5° ,22. 0°、 22. 5°、23·8°、24·6°、25· 4°、26·6°、27· 4°、28·6°、29.1° ,30. 2°、31·0°、31.9°、 34. 5°等的位置也對應有特征衍射峰。來那度胺晶型II具有如

圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜所代表的特征。本發明的來那度胺晶型II，其晶型II的含量(質量含量)一般大于70%，優選大于80%，最優選大于90%。本發明的來那度胺晶型II的X-射線粉末衍射分析是在環境溫度及環境濕度下， 經日本島津乂1 -6000型乂-射線衍射儀的011((1源(α = 1. 5406Α)測定完成的。“環境溫度” 一般是0 40°C ；“環境濕度” 一般是30% 80%的相對濕度。本發明的來那度胺晶型II的X-射線粉末衍射圖譜列于附圖1中?！按硇缘腦-射線粉末衍射圖譜”是指本晶型的χ-射線粉末衍射特征符合本圖譜顯示的整體形貌，可以理解的是在測試過程中，由于受到多種因素(如測試樣品的粒度、測試時樣品的處理方法、儀器、測試參數、測試操作等)的影響，同一種晶型所測得的X-射線粉末衍射圖譜的出峰位置或峰強度會有一定的差異。X-射線粉末衍射圖譜中衍射峰2 θ值的實驗誤差可為士0.2°。本發明的目的還提供了一種來那度胺晶型II的制備方法，該方法包括將來那度胺從來那度胺的鹽溶液中用堿調節PH值8 9游離析晶出來。在一具體實施方案中，來那度胺晶型II的制備方法包括以下步驟1)將來那度胺鹽(包括干品或濕品)用適宜的溶劑溶解或者來那度胺(包括干品或濕品)成鹽后用適宜的溶劑溶解，得到來那度胺鹽的溶液，溶解溫度為0 100°C，優選 20 80 ；2)向上步的來那度胺鹽溶液中加入適宜的堿或者溶解性能較差的溶劑與堿的混合溶液調節PH值8 9，使來那度胺析晶出來，析晶溫度為0 80°C，優選10 50°C ；3)將析出的晶體進行過濾或離心分離；4)任選的，將分離得到的晶體進行干燥，干燥溫度一般為30 100°C，優選40 80°C，可以常壓干燥，也可以減壓干燥，減壓時真空度一般是300 760mmHg，優選600 76OmmHgο在上述實施方案的方法中，步驟1)中所說來那度胺鹽包括但不限于來那度胺的鹽酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽等；適宜的溶劑包括水、N, N- 二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N, N- 二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙二醇、異丙醇、二氧六環等或它們的混合物，優選水、N，N 二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺或它們的混合物；步驟幻中所說的適宜的堿包括三乙胺、二乙胺、苯胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、 氫氧化鈉或它們的混合物，優選三乙胺、二乙胺、苯胺或它們的混合物；溶解性能較差的溶劑包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、 異丙醚、甲基叔丁基醚等或它們的混合物，優選甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙腈或其混合物。在上述實施方案的方法中，析晶時可以是靜止的，也可是攪拌的。為了考察上述來那度胺晶型II的穩定性，我們進行影響因素試驗，試驗如下表
權利要求
1.來那度胺晶型II，其特征在于其X-射線粉術衍射圖譜在2θ值約為12.5°、 19.9°、25. 6°、28. 6°、30. 6° ,34. 1°的位置對應有特征衍射峰。
2.如權利要求1的晶型II，還進一步包括2θ值在12.0°、12. 5°、13. 2°、13.6°、 15. 2° ,15. 7° ,17. 1° ,18. 0° ,18. 9° ,19. 5° ,22. 0° ,22. 5° ,23. 8° ,24. 6° ,25. 4°、 26.6° ,27. 4° ,28. 6° ,29. 1° ,30. 2° ,31. 0° ,31. 9° ,34. 5° 的位置有特征衍射峰。
3.如權利要求1的晶型II，來那度胺晶型II的質量含量大于70%，優選大于或等于 80 %，更優選大于或等于90 %。
4.一種來那度胺晶型II的制備方法，包括將來那度胺從來那度胺的鹽溶液中用堿調節PH值8 9游離析晶出來。
5.如權利要求4的方法，還進一步包括以下過程1)將來那度胺鹽(包括干品或濕品)用適宜的溶劑溶解或者來那度胺(包括干品或濕品)成鹽后用適宜的溶劑溶解，得到來那度胺鹽的溶液；2)向上步的來那度胺鹽溶液中加入適宜的堿或者溶解性能較差的溶劑與堿的混合溶液調節PH值8 9，使來那度胺析晶出來；3)將析出的晶體進行過濾或離心分離；4)任選的，將分離得到的晶體進行干燥。
6.如權利要求5的方法，其中，步驟1)中所說來那度胺鹽包括來那度胺的鹽酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽或甲磺酸鹽；適宜的溶劑包括水、N， N 二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙二醇、異丙醇、二氧六環或它們的混合物，優選水、N, N- 二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N, N- 二甲基乙酰胺或它們的混合物； 步驟2、中所說的適宜的堿包括三乙胺、二乙胺、苯胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或它們的混合物，優選三乙胺、二乙胺、苯胺或它們的混合物；溶解性能較差的溶劑包括水、甲醇、 乙醇、異丙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、異丙醚、甲基叔丁基醚等或它們的混合物，優選甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙腈或其混合物。
7.如權利要求6的方法，步驟1)中所說的適宜的溶劑包括水、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺或它們的混合物；步驟2)中所說的適宜的堿包括三乙胺、二乙胺、苯胺或它們的混合物；所說的溶解性能較差的溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、 乙腈或其混合物。
8.—種藥物組合物，包含來那度胺晶型II和藥用輔料。
9.來那度胺晶型II在制造抗腫瘤藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及來那度胺的一種新晶型及其制備方法，所述的新晶型為來那度胺晶型II，以及含有這種新晶型來那度胺晶型II的藥物組合物，來那度胺晶型II在制造治療慢性骨髓瘤或有5q缺失的骨髓增生異常綜合癥的藥物中的用途。來那度胺晶型II穩定適于制劑的制造。
文檔編號A61K31/454GK102453020SQ20101051534
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月22日 優先權日2010年10月22日
發明者葉文潤, 易中宏, 林蒙, 樊斌, 羅杰 申請人:重慶醫藥工業研究院有限責任公司