專利名稱：環硼酸酯衍生物及其治療用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及抗微生物化合物、組合物、它們作為治療劑的用途和制備。特別地，本發明涉及環硼酸酯化合物。
背景技術：
抗生素在近半個世紀以來成為治療感染性疾病的有效工具。從抗生素療法的開發到20世界80年代末葉，在發達國家中幾乎完全控制了細菌感染。然而，響應抗生素使用的壓力，多種耐藥機制已變得廣泛并且威脅著抗菌療法的臨床效用。在主要的醫院和護理中心，耐抗生素菌株的增加已變得尤其常見。耐藥菌株增加的結果包括更高的發病率和死亡率、更長的患者住院治療以及治療成本的增加`。多種細菌已經涉及β -內酰胺失活酶，即，β -內酰胺酶，其抵御多種β -內酰胺的效能。β -內酰胺酶能根據它們的氨基酸序列而分為4類，S卩，Ambler A類、B類、C類和D類。A、C和D類的酶包含活性位點絲氨酸β -內酰胺酶，并且通常較少遇到的B類酶是Zn依賴性的。這些酶催化β_內酰胺抗生素的化學降解，使它們失活。某些β_內酰胺能在多種細菌菌株和物種內以及它們之間轉移。細菌耐受性的迅速蔓延和多重耐受性菌株的進化嚴重地限制內酰胺治療的可行選擇。諸如鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)的表達D類β-內酰胺酶的菌株的增加已經成為出現多重耐藥性的威脅。鮑氏不動桿菌菌株表達A、C和D類β-內酰胺酶。諸如OXA家族的D類β-內酰胺酶在破壞碳青霉烯型內酰胺抗生素、例如亞胺培南(Merck的Primaxin€)的活性碳青霉烯成分)中是特別有效的(Montefour, K.；etal.Crit.CareNurse2008, 28,15 ；Perez, F.et al.Expert Rev.Anti Infect.Ther.2008,6,269 ；Bou, G.；Martinez-Beltran, J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,40,428.2006,
50,2280 ；Bou, G.et al, J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,44,1556) 這已經對該類別中藥物的治療和預防細菌感染的有效用途產生了緊迫的威脅。實際上，基于絲氨酸分類的β -內酰胺酶的數量已經從20世紀70年代的少于10種激增至多于300種變體。這些組織促進了五“代”頭孢菌素的發展。最初投入臨床實踐時，超廣譜頭孢菌素耐受常見的A類β -內酰胺酶、即TEM-1和SHV-1的水解作用。然而，由于在TEM-1和SHV-1上的單氨基酸取代的進化而發展的耐受菌株導致超廣譜內酰胺酶(ESBL)表型的出現。最近已經進化出新的β_內酰胺酶，其水解碳青霉烯類抗微生物劑，包括亞胺培南、比阿培南、多利培南、美羅培南和厄他培南以及其它內酰胺抗生素。這些碳青霉烯酶屬于分子的Α、B和D類。KPC-型A類碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)中，但現在還報道在其它腸桿菌科(Enterobacteriaceae)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和鮑氏不動桿菌中。KPC碳青霉烯酶第一次描述于1996年的北卡羅來納州，此后已在美國廣泛傳播。其在紐約城市區域已經特別成問題，在那里已經報道了在主要醫院內傳播以及患者發病率的多篇報道。這些酶最近還已經在法國、希臘、瑞典、英國被報道，并且最近已經報道了在德國的爆發。使用碳青霉烯的耐受性菌株的治療能與較差的結果相關。β -內酰胺酶介導的碳青霉烯耐受性的另一機制涉及與β -內酰胺酶的混合產生有關的滲透機制或流出機制的組合。一個實例是在ampCP -內酰胺酶的混合產生中結合的孔蛋白的損失導致亞胺培南在銅綠假單胞菌中的耐受。與ampCi1-內酰胺酶的混合產生結合的流出泵過度表達還能導致對諸如美羅培南的碳青霉烯的耐受。因為存在三種主要的基于絲氨酸的β -內酰胺酶的分子類型，并且這些類型的每一種包含眾多的β -內酰胺酶變體，抑制一種或少量β -內酰胺酶似乎不具有治療價值。傳統的β -內酰胺酶抑制劑已經對至少A類碳青霉烯酶、對染色體和質粒介導的C類頭孢菌素酶以及對許多D類苯唑青霉素酶在很大程度上無效。因此，亟需改進的內酰胺酶抑制劑。發明概述本發明涉及抗微生物劑及其增效劑。某些實施方案包括化合物、組合物、藥物組合物及其用途和制備。特別地，某些實施方案涉及環硼酸酯衍生物。某些實施方案包括具有通式I結構的化合物或其藥物可接受的鹽:
權利要求
1.具有通式I結構的化合物或其藥物可接受的鹽:
2.如權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有通式II的結構:
3.如權利要求2所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有通式IIa所示的確定的3，6-順式-立體化學:
4.如權利要求2所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有通式IIb所示的確定的3，6-反式-立體化學:
5.如權利要求2至4中任一權利要求所述的化合物，其中: R1 選自-CV9 烷基、_C2_9 烯基、-C2_9 炔基、-NR9R'-CV9 烷基 Rn、_C2_9 烯基 Rn、_C2_9 炔基R11、-CH (OH) C1^9 烷基 R9、-CH (OH) C2_9 烯基 R9、-CH (OH) C2_9 炔基 R9、-C ( = O) R9、-C ( = O) C1^9烷基 R9、-C ( = 0)(:2_9烯基礦、-(:(=0)(:2_9炔基礦、-(:(=O) NR9R10,-N(R9) C ( = 0)R9、_N(R9)C ( = O) NR9R1VN (R9) C ( = O) OR9、-N (R9) C ( = O) C ( = NR1。) R9、-N (R9) C ( = O) C1^4 烷基 N (R9)C( = 0)R9、-N(R9)C( = NR10) R9、-C( = NR10)NR9R10, -N = C(R9)NR9R10' -N(R9) SO2R9, -N(R9)SO2NR9R'取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的碳環基以及取代或未取代的雜環基； R6選自H、-C^9烷基、C2_9烯基、_C2_9炔基、-CV9烷基R11、-C2_9烯基R11、_C2_9炔基Rn、-C( = O)OR9 以及-Ch 烷基 C02R9、-C2_9 烯基 CO2R9 和 _C2_9 炔基 CO2R9,或者 R6 和 R7 與同它們所連接的原子一起形成取代或未取代的碳環基或者取代或未取代的雜環基； 每一 R7獨立地選自H、-NR9R10, -OR9以及-C^9烷基C02R9、_C2_9烯基CO2R9和_C2_9炔基CO2R9,或者R6和R7獨立地，或者R7和R8獨立地與同它們所連接的原子一起形成取代或未取代的碳環基或者取代或未取代的雜環基； 每一 R8獨立地選自H、-NR9R10, -OR9以及-C^9烷基C02R9、_C2_9烯基CO2R9和_C2_9炔基CO2R9,或者R7和R8獨立地與同它們所連接的原子一起形成取代或未取代的碳環基或者取代或未取代的雜環基； 每一 R9獨立地選自H、-C1-9烷基、C2_9烯基、_C2_9炔基、-C1-9烷基Rn、_C2_9烯基R11、_C2_9炔基R11、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的-(CH2) 0_3碳環基以及取代或未取代的雜環基； 每一 R10獨立地選自H、-(V9烷基、-0R9、-CH( = NH)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的碳環基以及取代或未取代的雜環基；并且 X選自H、-CO2H和羧酸等排物。
6.如權利要求2至4中任一權利要求所述的化合物，其中η為I。
7.如權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有通式IIIa或IIIb的結構:
8.如權利要求7所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有通式IIIc和IIId所示的3,7-順式-立體化學:
9.如權利要求7所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有通式IIIe和IIIf所示的3,7-反式-立體化學:
10.如權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有通式IVa、IVb或IVc的結構:
11.如權利要求10所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有通式IVcUIVe和IVf所示的3，8-順式-立體化學:
12.如權利要求10所述的化合物或具約物可接受的鹽，所述化合物具有通式IVg、IVh和IVi所示的3,8-反式-立體化學:
13.如權利要求2至12中任一權利要求所述的化合物，其中每一R2、R3> R4和R5均為氫。
14.如權利要求2至13中任一權利要求所述的化合物，其中所述由虛線和實線表示的鍵為單鍵。
15.如權利要求2至13中任一權利要求所述的化合物，其中所述由虛線和實線表示的鍵為雙鍵。
16.如權利要求1至15中任一權利要求所述的化合物，其中R6以及每一R7和R8均為氫。
17.如權利要求1至16中任一權利要求所述的化合物，其中R1為-NHC( = O) C^9烷基R110
18.如權利要求17所述的化合物，其中R11為取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基。
19.如權利要求18所述的化合物，其中R11為噻吩-2-基。
20.如權利要求1至19中任一權利要求所述的化合物，其中R1為-NHC( = O) C ( = NOR9)R9’，R9’選自Cm烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的碳環基以及取代或未取代的雜環基。
21.如權利要求1至20中任一權利要求所述的化合物，其中X為-C02H。
22.如權利要求1至20中任一權利要求所述的化合物，其中X為羧酸等排物。
23.如權利要求22所述的化合物，其中所述羧酸等排物選自-P(O)(OR9)2, -P(O) (R9) (OR9)、-P (O) (0R12 ' )2、-P (O) (R9) (0R12 ' )、_C0N(R9) OH、_S03H、-SO2N(R9) OH 和
24.如權利要求1至23中任一權利要求所述的化合物，其中m為I。
25.如權利要求1至24中任一權利要求所述的化合物，其中R6、R7和R8為H。
26.如權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有選自下列的結構:
27.如權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有選自下列的結構:
28.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1至27中任一權利要求所述的化合物以及藥物可接受的賦形劑。
29.如權利要求28所述的藥物組合物，其還包含其它藥物。
30.如權利要求29所述的組合物，其中所述其它藥物選自抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒齊U、抗炎劑或抗敏劑。
31.如權利要求30所述的組合物，其中所述其它藥物為β-內酰胺抗菌劑。
32.如權利要求31所述的組合物，其中所述β-內酰胺選自阿莫西林、氨比西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧芐西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺芐西林、芐青霉素(G)、氯甲西林、芐星青霉素、普魯卡因青霉素、疊氮西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、芐星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(雙氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氯西林、萘夫西林、法羅培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美洛培南、帕尼培南、頭茂培南、雷珠培南、頭孢唑林、頭孢乙腈、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢洛寧、頭孢噻唑、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢曲嗪、頭孢西酮、頭孢氮氟、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢替唑、頭孢克洛、頭孢羥唑、頭孢米諾、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢替安、頭孢丙烯、頭孢拉宗、頭孢呋辛、頭孢唑喃、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、氯碳頭孢、頭孢克肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢卡品、頭孢達肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢他美、頭孢甲肟、頭孢地嗪、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢泊肟、頭孢磺啶、頭孢特侖、頭孢布烯、頭孢噻林、頭孢唑肟、氟氧頭孢、拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢匹羅、頭孢噻肟、頭孢吡普、頭孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04, 546、ΜΕ1036、BAL30072、SYN2416、頭孢噻呋、頭孢喹肟、頭孢維星、氨曲南、替吉莫南、卡蘆莫南、RWJ_442831、RWJ_333441或RWJ-333442。
33.如權利要求31所述的組合物，其中所述β-內酰胺選自頭孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美洛培南或帕尼培南。
34.如權利要求31所述的組合物，其中所述β-內酰胺選自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416 或卡蘆莫南。
35.如權利要求34所述的組合物，其中: 所述β_內酰胺為替吉莫南； 所述組合物適于口服給藥； X為-CO2R12,以及 R12 選自 Cb 烷基、-(CH2) Ch3-R1P-C (R13) 20C (O) CV9 烷基、-C (R13) 20C (O) Rn、_C (R13) 20C (O)OC1^9 烷基和-C (R13) 20C (O) OR11。
36.權利要求1至27中任一權利要求所述的化合物，其用于治療或預防細菌感染。
37.治療或預防細菌感染的方法，其包括向有需要的個體給予權利要求1-27中任一權利要求所述的化合物。
38.如權利要求37所述方法，其還包括給予其它藥物。
39.如權利要求38所述的方法，其中所述其它藥物選自抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗炎劑或抗敏劑。
40.如權利要求39所述的方法，其中所述其它藥物為β-內酰胺抗菌劑。
41.如權利要求40所述的方法，其中所述β-內酰胺選自阿莫西林、氨比西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧芐西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺芐西林、芐青霉素(G)、氯甲西林、芐星青霉素、普魯卡因青霉素、疊氮西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、芐星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(雙氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氯西林、萘夫西林、法羅培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美洛培南、帕尼培南、頭茂培南、雷珠培南、頭孢唑林、頭孢乙腈、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢洛寧、頭孢噻唑、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢曲嗪、頭孢西酮、頭孢氮氟、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢替唑、頭孢克洛、頭孢羥唑、頭孢米諾、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢替安、頭孢丙烯、頭孢拉宗、頭孢呋辛、頭孢唑喃、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、氯碳頭孢、頭孢克肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢卡品、頭孢達肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢他美、頭孢甲肟、頭孢地嗪、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢泊肟、頭孢磺啶、頭孢特侖、頭孢布烯、頭孢噻林、頭孢唑肟、氟氧頭孢、拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢匹羅、頭孢噻肟、頭孢吡普、頭孢洛林、CXA-101, RWJ-54428、MC-04, 546、ME1036、BAL30072、SYN2416、頭孢噻呋、頭孢喹肟、頭孢維星、氨曲南、替吉莫南、卡蘆莫南、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。
42.如權利要求40所述的方法，其中所述β-內酰胺選自頭孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美洛培南或帕尼培南。
43.如權利要求40所述的方法，其中所述β-內酰胺選自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416或卡蘆莫南。
44.如權利要求37至43中任一權利要求所述的方法，其中所述個體為哺乳動物。
45.如權利要求44所述的方法，其中所述哺乳動物為人類。
46.如權利要求37至45中任一權利要求所述的方法，其中所述感染包括選自下列的細菌:銅綠假單胞菌、熒光假單胞菌、食酸假單胞菌、產堿假單胞菌、惡臭假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌、親水氣單胞菌、大腸埃希氏菌、弗氏檸檬酸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、傷寒沙門氏菌、副傷寒沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、志賀氏痢疾桿菌、弗氏志賀氏菌、索氏志賀氏菌、陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、肺炎克雷伯菌、產酸克雷伯菌、粘質沙雷氏菌、土拉弗朗西斯菌、摩氏摩根菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、產堿普羅威登斯菌、雷氏普羅威登斯菌、斯氏普羅威登斯菌、鮑氏不動桿菌、醋酸鈣不動桿菌、溶血不動桿菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌、鼠疫耶爾森氏菌、假結核耶爾森氏菌、中間耶爾森氏菌、百日咳桿菌、副百日咳桿菌、支氣管敗血性博德特氏桿菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、溶血性嗜血桿菌、副溶血嗜血桿菌、杜克雷嗜血桿菌、多殺巴斯德氏桿菌、溶血性巴斯德氏桿菌、卡他布蘭漢氏球菌、幽門螺旋桿菌、胎兒彎曲桿菌、空腸彎曲桿菌、結腸彎曲桿菌、伯氏疏螺旋體、霍亂弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺軍團菌、單核細胞增生性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、金氏菌屬、莫拉克斯氏菌屬、陰道嗜血桿菌、脆弱擬桿菌、狄氏擬桿菌、3452Α同源群擬桿菌、普通擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、埃氏擬桿菌、內臟擬桿菌、艱難梭狀芽孢桿菌、結核分枝桿菌、鳥型分枝桿菌、胞內分枝桿菌、麻風分枝桿菌、白喉棒狀桿菌、潰瘍棒狀桿菌、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌、化膿性鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中間葡萄球菌、豬葡萄球菌豬亞種、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌或解糖葡萄球菌。
47.如權利要求37至45中任一權利要求所述的方法，其中所述感染包括選自下列的細菌:銅綠假單胞菌、熒光假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、大腸埃希氏菌、弗氏檸檬酸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、傷寒沙門氏菌、副傷寒沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、志賀氏痢疾桿菌、弗氏志賀氏菌、索氏志賀氏菌、陰溝腸桿菌、 產氣腸桿菌、肺炎克雷伯菌、產酸克雷伯菌、粘質沙雷氏菌、醋酸鈣不動桿菌、溶血不動桿菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌、鼠疫耶爾森氏菌、假結核耶爾森氏菌、中間耶爾森氏菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、溶血性嗜血桿菌、副溶血嗜血桿菌、幽門螺旋桿菌、胎兒彎曲桿菌、空腸彎曲桿菌、結腸彎曲桿菌、霍亂弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺軍團菌、單核細胞增生性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、莫拉克斯氏菌屬、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、埃氏擬桿菌或者內臟擬桿菌。
48.權利要求1-27中任一權利要求所述的化合物在制備用于治療或預防細菌感染的藥物中的用途。
49.如權利要求48所述的用途，其還包括使用用于治療或預防細菌感染的其它藥物。
50.如權利要求49所述的用途，其中所述其它藥物選自抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗炎劑或抗敏劑。
51.如權利要求50所述的用途，其中所述其它藥物包括為β-內酰胺抗菌劑。
52.如權利要求51所述的用途，其中所述β-內酰胺選自阿莫西林、氨比西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、 酞氨西林)、依匹西林、羧芐西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺芐西林、芐青霉素(G)、氯甲西林、芐星青霉素、普魯卡因青霉素、疊氮西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、芐星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(雙氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氯西林、萘夫西林、法羅培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美洛培南、帕尼培南、頭茂培南、雷珠培南、頭孢唑林、頭孢乙腈、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢洛寧、頭孢噻唑、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢曲嗪、頭孢西酮、頭孢氮氟、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢替唑、頭孢克洛、頭孢羥唑、頭孢米諾、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢替安、頭孢丙烯、頭孢拉宗、頭孢呋辛、頭孢唑喃、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、氯碳頭孢、頭孢克肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢卡品、頭孢達肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢他美、頭孢甲肟、頭孢地嗪、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢泊肟、頭孢磺啶、頭孢特侖、頭孢布烯、頭孢噻林、頭孢唑肟、氟氧頭孢、拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢匹羅、頭孢噻肟、頭孢吡普、頭孢洛林、CXA-101, RWJ-54428、MC-04, 546、ME1036、BAL30072、SYN2416、頭孢噻呋、頭孢喹肟、頭孢維星、氨曲南、替吉莫南、卡蘆莫南、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。
53.如權利要求51所述的用途，其中所述β-內酰胺選自頭孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美洛培南或帕尼培南。
54.如權利要求51所述的用途，其中所述β-內酰胺選自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416或卡蘆莫南。
55.如權利要求48至54中任一權利要求所述的用途，其中所述個體為哺乳動物。
56.如權利要求55所述的用途，其中所述哺乳動物為人類。
57.如權利要求48至56中任一權利要求所述的用途，其中所述感染包括選自下列的細菌:銅綠假單胞菌、熒光假單胞菌、食酸假單胞菌、產堿假單胞菌、惡臭假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌、親水氣單胞菌、大腸埃希氏菌、弗氏檸檬酸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、傷寒沙門氏菌、副傷寒沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、志賀氏痢疾桿菌、弗氏志賀氏菌、索氏志賀氏菌、陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、肺炎克雷伯菌、產酸克雷伯菌、粘質沙雷氏菌、土拉弗朗西斯菌、摩氏摩根菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、產堿普羅威登斯菌、雷氏普羅威登斯菌、斯氏普羅威登斯菌、鮑氏不動桿菌、醋酸鈣不動桿菌、溶血不動桿菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌、鼠疫耶爾森氏菌、假結核耶爾森氏菌、中間耶爾森氏菌、百日咳桿菌、副百日咳桿菌、支氣管敗血性博德特氏桿菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、溶血性嗜血桿菌、副溶血嗜血桿菌、杜克雷嗜血桿菌、多殺巴斯德氏桿菌、溶血性巴斯德氏桿菌、卡他布蘭漢氏球菌、幽門螺旋桿菌、胎兒彎曲桿菌、空腸彎曲桿菌、結腸彎曲桿菌、伯氏疏螺旋體、霍亂弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺軍團菌、單核細胞增生性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、金氏菌屬、莫拉克斯氏菌屬、陰道嗜血桿菌、脆弱擬桿菌、狄氏擬桿菌、3452A同源群擬桿菌、普通擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、埃氏擬桿菌、內臟擬桿菌、艱難梭狀芽孢桿菌、結核分枝桿菌、鳥型分枝桿菌、胞內分枝桿菌、麻風分枝桿菌、白喉棒狀桿菌、潰瘍棒狀桿菌、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌、化膿性鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中間葡萄球菌、豬葡萄球菌豬亞種、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌或解糖葡萄球菌。
58.如權利要求48至56中任一權利要求所述的用途，其中所述感染包括選自下列的細菌:銅綠假單胞菌、熒光假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、大腸埃希氏菌、弗氏檸檬酸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、傷寒沙門氏菌、副傷寒沙門 氏菌、腸炎沙門氏菌、志賀氏痢疾桿菌、弗氏志賀氏菌、索氏志賀氏菌、陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、肺炎克雷伯菌、產酸克雷伯菌、粘質沙雷氏菌、醋酸鈣不動桿菌、溶血不動桿菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌、鼠疫耶爾森氏菌、假結核耶爾森氏菌、中間耶爾森氏菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、溶血性嗜血桿菌、副溶血嗜血桿菌、幽門螺旋桿菌、胎兒彎曲桿菌、空腸彎曲桿菌、結腸彎曲桿菌、霍亂弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺軍團菌、單核細胞增生性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、莫拉克斯氏菌屬、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、埃氏擬桿菌或者內臟擬桿菌。
59.無菌容器，其包括: 固體形式的權利要求1至27中任一權利要求所述的化合物；以及 固體形式的抗菌劑。
60.如權利要求59所述的容器，其中所述抗菌劑為β-內酰胺。
61.如權利要求60所述的容器，其中所述β-內酰胺選自阿莫西林、氨比西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧芐西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺芐西林、芐青霉素(G)、氯甲西林、芐星青霉素、普魯卡因青霉素、疊氮西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、芐星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(雙氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氯西林、萘夫西林、法羅培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美洛培南、帕尼培南、頭茂培南、雷珠培南、頭孢唑林、頭孢乙腈、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢洛寧、頭孢噻唑、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢曲嗪、頭孢西酮、頭孢氮氟、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢替唑、頭孢克洛、頭孢羥唑、頭孢米諾、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢替安、頭孢丙烯、頭孢拉宗、頭孢呋辛、頭孢唑喃、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、氯碳頭孢、頭孢克肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢卡品、頭孢達肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢他美、頭孢甲肟、頭孢地嗪、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢泊肟、頭孢磺啶、頭孢特侖、頭孢布烯、頭孢噻林、頭孢唑肟、氟氧頭孢、拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢匹羅、頭孢噻肟、頭孢吡普、頭孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04, 546、ME1036、BAL30072、SYN2416、頭孢噻呋、頭孢喹肟、頭孢維星、氨曲南、替吉莫南、卡蘆莫南、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。
62.如權利要求60所述的容器，其中所述β-內酰胺選自頭孢他啶、比阿培南、頭茂培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美洛培南或帕尼培南。
63.如權利要求60所述的容器，其中所述β-內酰胺選自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416或卡蘆莫南。
64.如權利要求59至63中任一權利要求所述的容器，其中所述化合物和所述抗菌劑是混合的。
65.如權利要求59至63中任一權利要求所述的容器，其中所述化合物和所述抗菌劑是未混合的。
66.如權利要求59至65中任一權利要求所述的容器，其中所述化合物為晶體形式。
67.如權利要求59至66中任一權利要求所述的容器，其中所述抗菌劑為晶體形式。
68.如權利要求59至65中任一權利要求所述的容器，其中所述化合物和所述抗微生物劑是親液的。
69.如權利要求59至68中任一權利要求所述的容器，其中化合物與抗菌劑的摩爾比為約 1: 8 至 8: I。
70.如權利要求59至68中任一權利要求所述的容器，其中化合物與抗菌劑的摩爾比為約 1: 2 至 2: I。
71.如權利要求59至68中任一權利要求所述的容器，其中化合物與抗菌劑的摩爾比為I: 10
72.如權利要求59至71中任一權利要求所述的容器，其還包括pH調節劑。
73.如權利要求72所述的容器，其中所述pH調節劑包括NaOH。
74.如權利要求72所述的容器，其中所述pH調節劑包括檸檬酸。
75.制備給藥用藥物組合物的方法，其包括使用藥物可接受的稀釋劑重組權利要求59所述的無菌容器的內含物。
76.如權利要求75所述的方法，其中所述稀釋劑包括鹽水溶液。
77.如權利要求75所述的方法，其中所述稀釋劑包括葡萄糖溶液。
78.給藥的方法，其包括向患者靜脈內給予權利要求75所述的重組的溶液。
全文摘要
本文公開了抗微生物化合物組合物、藥物組合物及其用途和制備。本發明涉及通式I的環硼酸酯衍生物及其特別在治療細菌感染中作為治療劑的用途。
文檔編號A61P31/04GK103180328SQ201180046975
公開日2013年6月26日 申請日期2011年8月8日 優先權日2010年8月10日
發明者加文·赫斯特, 拉哈·雷迪, 斯科特·海克爾, 馬克西姆·托特拉夫, 大衛·C·格里菲斯, 奧爾加·羅德尼, 邁克爾·N·達德利, 瑟吉·博耶 申請人:萊姆派克斯制藥公司