專利名稱：一種治療高血壓的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，涉及一種治療高血壓的藥物組合物，具體涉及一種含有高 劑量氯沙坦的藥物組合物。
背景技術：
高血壓是最常見的心血管疾病，已成為全球范圍內的重大公共衛生問題。據全國 衛生部門統計資料顯示，到2006年底，我國高血壓病患者人群已達到1. 6億人，且每年新增 病人300萬以上。高血壓是一個病因及發病機制非常復雜的綜合癥，一經確診，即需終身用藥。目 前，國內外醫學界普遍傾向于將兩種不同作用機制的抗高血壓藥聯合應用。根據美國預防、 檢測評估與治療高血壓全國委員會第六次報告，這些抗高血壓的小劑量固定的復方制劑不 僅可作為二線藥物，也可作為一線藥物用于高血壓的治療，尤其是患者同時有其它并發癥 或合并癥存在時更應如此。我國2004年修訂的2004年中國高血壓防治指南(實用本)認 為，采用固定配比復方，其優點是方便，有利于提高患者的依從性。目前有關氨氯地平與氯沙坦的臨床聯合應用報道較多，以下文獻公開了氨氯地平 氯沙坦的重量比為1 10的臨床聯合應用報道《實用醫學雜志》2004年第20卷第9期， 題名為《氯沙坦、氨氯地平及二者聯用治療老年高血壓232例療效分析》；《現代實用醫學》 2006年11月第18卷第11期，題名為《氯沙坦和氨氯地平聯合治療對高血壓患者血壓左心 室厚度和心功能的影響》；《福建醫藥雜志》2008年2月第30卷第1期，題名為《氯沙坦與 氨氯地平聯合治療老年高血壓合并糖尿病》。另外，以下文獻報道了氨氯地平或左旋氨氯地 平氯沙坦的重量比為1 20的臨床聯合應用報道《現代實用醫學》2006年11月第18卷 第11期，題名為《氯沙坦和氨氯地平聯合治療對高血壓患者血壓_左心室厚度和心功能的 影響》；《實用醫藥雜志》2006年03月第23卷第03期《左旋氨氯地平聯合氯沙坦治療糖尿 病腎病合并高血壓》。PCT專利申請W02005070463公開了一種含有左旋氨氯地平與血管緊張素II受 體拮抗劑的藥物組合物，其中血管緊張素II受體拮抗劑包括厄貝沙坦(Irbesartan)、奧 美沙坦(Olmesartan)、替米沙坦(Telmisartan)、依普羅沙坦(Eprosartan)、氯沙坦鉀 (LosartanPotassium)，該專利申請在其實施例中還公開了左旋氨氯地平氯沙坦鉀(重量 比為1 20)的片劑實施例。PCT專利申請W02006034631公開了一種藥物組合物，其含有藥物有效量的氨氯地 平或可藥用酸加成鹽，藥物有效量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽，其中所述血 管緊張素II受體抑制劑選自厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦，然而其實施 例僅僅公開了氨氯地平厄貝沙坦的具體實施方式
。中國專利CN1883478公開了一種治療高血壓心血管疾病的藥物組合物，包含左旋 氨氯地平和氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦或他索沙坦中的一種，并公開 了該藥物組合物可以制成片劑、顆粒劑、膠囊、注射劑、緩釋劑，然而其制劑實施例僅僅公開
3了厄貝沙坦、纈沙坦與左旋氨氯地平配比，藥效學實施例只公開了厄貝沙坦與左旋氨氯地 平的藥效學效果。雖然目前已經有很多文獻報道氨氯地平與氯沙坦的聯合應用具有協同效果，然而 相關文獻基本上是氨氯地平氯沙坦的重量比為1 10或1 20的臨床聯合應用報道，且 氨氯地平氯沙坦的重量比為1 10或1 20是兩藥常用臨床用量的配比(氨氯地平的通 常口服起始劑量為5mg，每日一次，最大不超過10mg，每日一次；氯沙坦鉀的通常起始和維 持劑量為每天一次50mg，在部分病人中，劑量增加到每天一次lOOmg)。

發明內容
本發明通過大量動物實驗，對左旋氨氯地平氯沙坦的深入研究，篩選出了一種含 有高劑量氯沙坦的抗高血壓復方藥物組合物。本發明的抗高血壓藥物組合物含有藥物有效量的左旋氨氯地平或其可藥用鹽與 氯沙坦，其中，左旋氨氯地平以游離堿計，氯沙坦以游離酸計，左旋氨氯地平與氯沙坦的重 量比為1 21 250，優選為1 25 250，更優選為1 30 100。左旋氨氯地平可以 為氨氯地平的苯磺酸鹽或馬來酸鹽。上述藥物組合物每單位制劑中活性成分優選含量為左旋氨氯地平以游離堿計， 氯沙坦以游離酸計，左旋氨氯地平的含量為1 3mg，氯沙坦的含量為75 250mg ；優選地， 左旋氨氯地平的含量為1. 5 2. 5mg，氯沙坦的含量為75 150mg上述藥物組合物可制備成片劑、膠囊、顆粒劑。本發明的抗高血壓藥物組合物的優勢體現在下列幾個方面(1)首先，在治療過程中，合并應用作用機制不同的降壓藥往往可以增強治療效 果，同時照顧到高血壓發病機制中的不同環節，使多種危險因素或并存疾病得到最佳控制， 更有利于高血壓靶器官結構和功能的保護，進一步降低心血管事件的發生率；(2)其次，本發明的復方藥物在治療高血壓的同時，還可以減輕炎癥的發生，降低 胰島素抵抗。
具體實施例方式以下實施例中氯沙坦的重量均是以游離酸計，苯磺酸左旋氨氯地平和馬來酸左旋 氨氯地平的重量均是以游離堿計。實施例1復方片劑的制備
苯磺酸左旋氨氯地平3g
氯沙坦63g
微晶纖維素150g
淀粉15g
羧甲基淀粉鈉25g
硬脂酸鎂1.5g
5% PVP的無水乙醇浮f液適量
制備工藝先將苯磺酉髮左旋氨氯地平和淀粉放入研缽中研磨混合均勻，依次加入
羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素混合均勻，最后加入氯沙坦混勻，用5% PVP的無水乙醇溶液作
4粘合劑制粒，40°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。實施例2復方膠囊的制備苯磺酸左旋氨氯地平lg氯沙坦250g微晶纖維素60g環糊精15g微分硅膠2. 5g制備工藝先將苯磺酸左旋氨氯地平和0 -環糊精放入研缽中研磨混合均勻，依 次加入微晶纖維素、微分硅膠混合均勻，最后加入氯沙坦混勻，裝填膠囊殼，即得。實施例3復方顆粒劑制備馬來酸左旋氨氯地平1. 5g氯沙坦150g交聯羧甲基纖維素鈉25g0 -環糊精20g微晶纖維素130g阿斯巴甜1.5g十二烷基硫酸鈉30g5%聚維酮乙醇液適量甜橙香精5g制備工藝先將馬來酸左旋氨氯地平與環糊精混合均勻，然后加入氯沙坦、微 晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉過16目篩后混合，后再與甜橙香精、阿斯 巴甜混合均勻。混合物用5%聚維酮乙醇液制粒，干燥，整粒，分裝，即得。實施例4復方片劑的制備苯磺酸左旋氨氯地平1. 5g氯沙坦50g可壓性淀粉200g0 -環糊精20g羧甲基淀粉鈉30g微分硅膠2g5%PVP的無水乙醇溶液適量 制備工藝先將苯磺酸左旋氨氯地平和0 -環糊精放入研缽中研磨混合均勻，依 次加入羧甲基淀粉鈉、可壓性淀粉混合均勻，最后加入氯沙坦混勻，用5% PVP的無水乙醇 溶液作粘合劑制粒，40°C干燥，整粒，加入微分硅膠混勻，壓片，即得。實施例5復方泡騰顆粒劑制備
馬來酸左旋氨氯地平lg
氯沙坦150g
羧甲基纖維素鈉15g
糖精鈉2. 5g
微晶纖維素70g
阿斯巴甜1.5g蘋果酸100碳酸氫鈉50g無水碳酸鈉15g
十二烷基硫酸鈉50g5%聚維酮乙醇液50g甜橙香精制備工藝將馬來酸左旋氨氯地平、氯沙坦、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、蘋果酸 過16目篩后，混合后再與糖精鈉、阿斯巴甜混合均勻。混合物用5%聚維酮乙醇液制粒，干 燥，過30目篩整粒與剩余處方輔料混合。混合前，碳酸氫鈉、無水碳酸鈉、十二烷基硫酸鈉 和甜橙香精過60目篩。混合均勻，分裝，即得。實施例6左旋氨氯地平氯沙坦復方對高血壓模型大鼠的影響1.分組8周齡自發性高血壓大鼠(SHR)，隨機分為模型組、左旋氨氯地平組(氨組)、氯沙 坦組(氯組)、復方1組、復方2組、復方3組，共計6組，每組10只。2.給藥方法將左旋氨氯地平、氯沙坦用適量純化水和溶脹的羧甲基纖維素鈉配成溶液或者混 懸液，各組大鼠均灌胃給藥，持續10周，劑量分別如下模型組同體積0.9%生理鹽水；左旋氨氯地平組0. 25mg/ (kg. d)左旋氨氯地平氯沙坦組15mg/ (kg. d)氯沙坦復方1組0. 25mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+5mg/ (kg. d)氯沙坦復方2組0. 25mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+7. 5mg/ (kg. d)氯沙坦復方3組0. 15mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+15mg/ (kg. d)氯沙坦3.檢測指標3. 1復方對SHR大鼠血壓的影響分別在第2、6、8、10周進行一次尾動脈收縮壓測定，實驗數據用Excel系統進行統 計學分析。結果表明，自6周末起，復方2組、復方3組與模型組比較有顯著性差異或極顯 著性差異，在降壓效果上達到了文獻報道劑量復方1的效果，說明了高劑量的氯沙坦和左 旋氨氯地平組成復方后取得了相當于現有技術的降壓作用；在給藥10周末后，復方各組與 左旋氨氯地平組、氯沙坦組比較有顯著性差異，說明高劑量的氯沙坦左旋氨氯地平復方對 于高血壓的治療有很好的協同降壓效果。表1復方對SHR大鼠血壓的影響(kPa)
與模型組比較，#p < 0. 05 ；與模型組比較，##p < 0.01 與左旋氨氯地平組比較，*P < 0. 05 ； 與氯沙坦組比較，Tp<0. 05；
3. 2高血壓復方對SHR大鼠白細胞、中性粒細胞數量的影響 給藥6周后，大鼠于灌胃一小時后，5 8°C冷水游泳5min，眼眶靜脈取血，測定血 常規，得白細胞、中性粒細胞數量。由表2可以看出，給藥6周后的白細胞數量，復方各組與模型組相比具有顯著性差 異，尤其是，氯沙坦高劑量的復方2組、復方3組與模型組相比具有極顯著性差異，這說明高 劑量氯沙坦與左旋氨氯地平復方可大大減少血液中的白細胞數量，抑制了應激后白細胞的 動員，這預示著復方緩釋給藥后可更好的改善高血壓并發癥，有效協同降壓。另外，通過給 藥6周后的中性粒細胞數量比較發現，含有高劑量氯沙坦的復方2組、復方3組與模型組比 較有極顯著性差異，與左旋氨氯地平組、氯沙坦組、復方1組比較均有顯著性差異，這說明 高劑量氯沙坦與左旋氨氯地平的復方具有緩解SHR大鼠急性炎癥的作用。
表2氯沙坦左旋氨氯地平復方緩釋給藥對SHR大鼠白細胞(109個/L)的影響 與左旋氨氯地平組比較，*p < 0. 05 ；與氯沙坦組比較，Yp < 0. 05 ；與復方1組比較，Tp<0. 05；結果討論已經有臨床研究證實，高血壓患者經過運動應激，體內白細胞動員后， 白細胞水平升得越高，患者將來發生各種心腦血管疾病的危險性也就越高。已經發生冠心病或者心力衰竭、腦卒中等心腦血管疾病的患者血液中，白細胞計數和中性粒細胞計數均 有顯著的升高。我們經過SHR大鼠的實驗發現，外界冷水運動刺激后，可使高血壓大鼠血 液中白細胞計數和中性粒細胞計數迅速增多，所以在高血壓大鼠模型中模擬到了白細胞動
員O 機體內的白細胞不是僅具有抵抗外來感染的作用，在機體沒有發生感染的情況 下，白細胞的動員反而會導致機體的炎性損傷，高血壓患者經常性的炎性損傷是血壓升高 和各種心腦血管疾病的病理基礎，長期的慢性炎癥可誘發各種心腦血管疾病。已經發生冠 心病或者心力衰竭、腦卒中等心腦血管疾病的患者血液中，白細胞計數和中性粒細胞計數 均有顯著的升高，就說明患者體內存在著明顯的炎癥反應和炎性損傷。本發明通過動物實 驗證實，左旋氨氯地平和高劑量的氯沙坦聯用可更好的抑制應激后白細胞動員升高，使白 細胞數目下降，這預示著本發明的左旋氨氯地平氯沙坦復方可大幅度降低心腦血管疾病的 發生機率。
權利要求
一種治療高血壓的藥物組合物，所述組合物含有左旋氨氯地平或其可藥用鹽與氯沙坦，其特征在于，左旋氨氯地平以游離堿計，氯沙坦以游離酸計，左旋氨氯地平與氯沙坦的重量比為1∶21～250。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，左旋氨氯地平以游離堿計，氯沙坦以 游離酸計，左旋氨氯地平與氯沙坦的重量比為1 25 250。
3.如權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，左旋氨氯地平以游離堿計，氯沙坦以 游離酸計，左旋氨氯地平與氯沙坦的重量比為1 30 100。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，每單位制劑中左旋氨氯地平的含量 為1 3mg，氯沙坦的含量為75 250mg。
5.如權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，每單位制劑中左旋氨氯地平的含量 為1. 5 2. 5mg，氯沙坦的含量為75 150mg。
6.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，左旋氨氯地平可藥用鹽為苯磺酸鹽 或馬來酸鹽。
7.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，它是片劑、膠囊或顆粒劑。
全文摘要
一種治療高血壓的藥物組合物，屬于醫藥領域，具體涉及一種含有高劑量氯沙坦的藥物組合物。本發明的抗高血壓藥物組合物含有藥物有效量的左旋氨氯地平或其可藥用鹽與氯沙坦，其中，左旋氨氯地平以游離堿計，氯沙坦以游離酸計，左旋氨氯地平與氯沙坦的重量比為1∶21～250。本發明提供的藥物組合物增強了治療效果，降低了患者的治療風險。
文檔編號A61P9/12GK101849941SQ20091012839
公開日2010年10月6日 申請日期2009年4月2日 優先權日2009年4月2日
發明者趙志全 申請人:魯南制藥集團股份有限公司