專利名稱：穩定的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種穩定的坎地沙坦酯藥物組合物。
背景技術：
坎地沙坦酯是日本武田公司研發的降壓藥物，化學名稱 (士)-1-[[(環己氧代)羰基]氧代]乙基2-乙氧基-1-[[2，-(1Η-四氮唑基-5)-[1，1，-聯苯基]-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸酯。分子式=C33H34N6O6,分子量610· 66，用于治療原發性高血壓。坎地沙坦酯為白色或類白色結晶性粉末，溶于甲醇，不溶于水。本品固態單獨放置對溫度、水汽和光都穩定，但按常規方法制成組合物片劑后，其活性組分含量呈逐步降低趨勢，雜質呈逐步上升趨勢。中國專利CN1047518C，CN1044088C公開了坎地沙坦酯與熔點大約在20-90°C的油性化合物特別是聚乙二醇形成的組合物，其制備方法是將包括聚乙二醇在內的熔點在20-90°C的油性化合物與常用輔料混合，濕法制粒，然后按常規方法制成普通片劑。

發明內容
發明目的為患者提供一種穩定、可靠的藥物組合物。解決坎地沙坦酯制劑的穩定性問題。本發明要解決的技術問題通過一定的工藝處理，得到一種由聚乙二醇包覆的坎地沙坦酯包覆物，該包覆物可以與常用藥用輔料混合，用普通的制劑技術制備坎地沙坦酯組合物。為實現上述目的，申請人進行了一系列的實驗，實驗證明，將坎地沙坦酯分散于聚乙二醇6000的乙醇水溶液中，攪拌，過濾、低溫烘干。所得到的物質采用普通的制劑技術就可以得到非常穩定的坎地沙坦酯片劑。本發明的技術方案是一種坎地沙坦酯組合物，其特征是含有由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物。本發明的組合物，其中由聚乙二醇包覆的坎地沙坦酯包覆物中坎地沙坦酯的含量在85——96%之間，本發明所述組合物的制備方法，其特征是第一步制備聚乙二醇6000的乙醇溶液。將乙醇與水混合，加入聚乙二醇6000，35°C _45°C攪拌溶解。本步驟適宜的聚乙二醇6000、水、乙醇的質量比在1 (1 3) (3 8)范圍內。本步驟優選的技術方案是聚乙二醇6000 1克，水1克，乙醇3克，40°C攪拌溶解。本步驟優選的技術方案是聚乙二醇6000 1克，水2克，乙醇4克。本步驟優選的技術方案是聚乙二醇6000 1克，水2克，乙醇8克。第二步制備由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物。將坎地沙坦酯分散于第一步所得溶液中，攪拌讓其充分分散。室溫過濾，低溫烘干，測定其中的坎地沙坦酯含量。
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本步驟適宜的坎地沙坦酯與第一步的溶液質量比為1 (1 3)。本步驟優選的技術方案是坎地沙坦酯與第一步的溶液質量比為1 (1 2.5)本步驟優選的技術方案是將30克坎地沙坦酯分散于30克第一步制備的溶液中。本步驟優選的技術方案是將30克坎地沙坦酯分散于45克第一步制備的溶液中。本步驟適宜的烘干溫度為38°C 42°C .第三步按普通的制劑技術制備坎地沙坦酯組合物。本發明所述組合物的制備方法，優選的技術方案是采用干法制粒、壓片。本發明的有益效果是通過本發明的工藝處理，得到了性能非常穩定的坎地沙坦酯包覆物。該物質使用干法制粒、壓片。所得到的片劑穩定性更好。實施例1、第一步由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物的制備將1克水與3克乙醇互溶，加入2. 0克聚乙二醇6000，40°C攪拌溶解。將坎地沙坦酯5克加入其中，攪拌6小時讓其充分分散。過濾，38°C 42°C烘干所得物，測定其中的坎地沙坦酯含量為88.6%。第二步組合物制備稱取相當于坎地沙坦酯Img的由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物，乳糖 93mg,玉米淀粉20. Omg,羥丙基纖維素4. Omg,水適量，按制藥行業常規方法制粒，40°C烘干，再加入羧甲基纖維素鈣5. 6mg，硬脂酸鎂0. 4mg，按制藥行業常規方法壓片。實施例2第一步由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物的制備將2. 5克水與7. 5克乙醇互溶，加入2. 5克聚乙二醇6000，35°C攪拌溶解。將坎地沙坦酯5克加入其中，攪拌6小時讓其充分分散。過濾，38 42°C烘干所得物，測定其中的坎地沙坦酯含量為85.2%。第二步組合物制備稱取相當于坎地沙坦酯Img的由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物，乳糖 93mg，預膠化淀粉30. Omg，羥丙基纖維素4. Omg，制粒，壓片。實施例3第一步由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物的制備將1克水與3. 5克乙醇互溶，加入1. 5克聚乙二醇6000，45°C攪拌溶解。將坎地沙坦酯5克加入其中，攪拌5小時讓其充分分散。過濾，38°C 42°C烘干所得物，測定其中的坎地沙坦酯含量為90. 82%。第二步組合物制備稱取相當于坎地沙坦酯Img的由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物，乳糖 93mg,預膠化淀粉30. Omg,羥丙基纖維素4. Omg,干法制粒，再加入羧甲基纖維素鈣5. 6mg, 硬脂酸鎂0. 4mg，壓片。實施例4第一步由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物的制備將2克水與8克乙醇互溶，加入1克聚乙二醇6000，38°C 42°C攪拌溶解。將坎地沙坦酯5克加入其中，攪拌4 6小時讓其充分分散。過濾，38°C 42°C烘干所得物，測定其中的坎地沙坦酯含量為96. 3%。第二步組合物制備稱取相當于坎地沙坦酯Img由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物，乳糖 93mg，預膠化淀粉30. Omg，羥丙基纖維素4. Omg，干法制粒，壓片。對照例1 (CN1047518C公開的處方)處方坎地沙坦酯lmg，乳糖93. Omg，玉米淀粉20. Omg，聚乙二醇6000 6. Omg，羥丙基纖維素4. Omg，水適量，羧甲基纖維素鈣5. 6mg，硬脂酸鎂0. 4mg。將坎地沙坦酯、乳糖、玉米淀粉、聚乙二醇6000混合，向混合物上噴灑作為粘合劑的羥丙基纖維素水溶液，，經制粒，40°C干燥。加羧甲基纖維素鈣和硬脂酸鎂，壓片。對照例2按對照例1得處方，將坎地沙坦酯分散在聚乙二醇6000的羥丙甲基纖維素的水溶液中，將該分散液加到乳糖和玉米淀粉的粉狀混合物中，然后經制粒和干燥得到顆粒，加羧甲基纖維素鈣和硬脂酸鎂，壓片。 將實施例1 4樣品與對照例1 2樣品40°C，相對濕度70 %情況下，存放70 天.測定各樣品坎地沙坦酯含量及有關物質含量，數據記錄于表1。表1、本發明產品穩定性考察試驗結果
權利要求
1.一種坎地沙坦酯組合物，其特征是含有聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物。
2.權利要求1所述的組合物，其中由聚乙二醇包覆的坎地沙坦酯包覆物中坎地沙坦酯的含量在85% 96%之間。
3.權利要求1所述組合物的制備方法，其特征是 第一步將聚乙二醇、水、乙醇按一定比例攪拌溶解；第二步將坎地沙坦酯溶分散于第一步溶液中，制備由聚乙二醇包覆的坎地沙坦酯包覆物；第三步按普通的制劑技術制備坎地沙坦酯組合物。
4.權力要求3所述的制備方法，其特征是第一步聚乙二醇6000、水、乙醇的質量比在 1 (1 3) (3 8)范圍內，35°C 45°C攪拌溶解。
5.權力要求3或4所述的制備方法，其特征是第一步聚乙二醇6000、水、乙醇的質量比在1 (1 3) (3 8)范圍內，40°C攪拌溶解
6.權力要求3所述的制備方法，其特征是第二步坎地沙坦酯與第一步的溶液質量比為 1 (1 3)。
7.權利要求1所述組合物的制備方法，其特征在于干法制粒，壓片。
全文摘要
本發明涉及一種坎地沙坦酯組合物，該組合物包合由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物，該包覆物可以與常用醫藥輔料混合，采用干法制粒、壓片技術制備坎地沙坦酯組合物。解決了坎地沙坦酯在制劑過程中容易分解的問題。
文檔編號A61P9/12GK102357095SQ20111020397
公開日2012年2月22日 申請日期2011年7月12日 優先權日2011年7月12日
發明者劉斐, 李宗文 申請人:威海迪素制藥有限公司, 迪沙藥業集團山東迪沙藥業有限公司, 迪沙藥業集團有限公司