專利名稱：一種注射用頭孢雷特c型結晶組合物及其制備方法
技術領域：
注射用頭孢雷特是一個已知的廣泛用于臨床的抗生素，本發明屬于在其制備領域 中發現一種新的結晶形態。而此結晶形態，尚未發現和公開過，當此形態用注射用水溶解后 和臨床應用療效一致。
背景技術：
頭孢雷特(Ceforanide分子式C20H21N706S2分子量519. 56CAS登記號 [60925-61-3])，此藥物成分用L-賴氨酸為助溶劑所組成的注射用頭孢雷特(Ceforanide forlnjection異名Radacef，商品名Precef，化號BL-S786)，實為頭孢雷特鹽酸鹽和L-賴 氨酸兩種無菌原粉的混粉，它由美國百時美-邁瑞-施貴寶公司(Bristol-Myers-Squibb 簡稱BMS)研究和開發，與1984年在美國上市，時至今日，未見有關頭孢雷特鹽酸鹽和注射 用頭孢雷特的晶體形態的相關報道。本專利是在已受理的申請專利號200910223572. 5的 延伸專利。

發明內容
本發明的目的旨在提供一種在申請號為200910223572. 5專利中頭孢雷特鹽酸鹽 制備得到的頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶，而本專利申請時對此A型結晶進行保護。同時保護 的還有L-賴氨酸的B型結晶和注射用頭孢雷特的C型結晶。另對L-賴氨酸B型結晶的制 備方法，即用水_有機溶劑結晶方法給予保護。所述的注射用頭孢雷特C型結晶組合物，其特征在于由頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶 和L-賴氨酸B型結晶組成，其中L-賴氨酸B型結晶為助溶劑。其中所述的頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶和L-賴氨酸B型結晶混合摩爾比為0. 95 1. 15。其中所述的結晶形態是指采用Cu-Ka輻射，以度2Q表述的X-射線粉末衍射光譜 圖；頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶在4.3 士0. 1和/或8.7 士0. 1和/或11.6 士0. 1和/或 13. 1 士 0. 1 禾口 / 或 15. 2 士 0. 1 禾口 / 或 15. 9 士 0. 1 禾口 / 或 18. 5 士 0. 1 禾口 / 或 19. 7 士 0. 1 和 / 或 21.4士0. 1 禾口 / 或 22. 0 士0. 1 禾口 / 或 23. 4士0. 1 禾口 / 或 24. 1 士0. 1 禾口 / 或 25. 2 士0. 1 和 /或25. 6士0. 1和/或26. 9士0. 1有結晶形態的衍射光譜峰；L-賴氨酸B型結晶在5. 1士0. 1和/或10. 1 士0. 1和/或15. 2士0. 1禾Π /或 18. 6 士 0. 1 禾口 / 或 19. 6 士 0. 1 禾口 / 或 20. 5 士 0. 1 禾口 / 或 21. 0 士 0. 1 禾口 / 或 23. 6 士 0. 1 和 / 或25. 6士0. 1和/或30. 8士0. 1有結晶形態的衍射光譜峰；注射用頭孢雷特C型結晶在4. 3士0. 1和/或5. 0士0. 1和/或8. 7士0. 1和/或 10. 1 士 0. 1 禾口 / 或 11. 6 士 0. 1 禾口 / 或 13. 1 士 0. 1 禾口 / 或 15. 2 士 0. 1 禾口 / 或 15. 9 士 0. 1 和 / 或 18. 5 士0. 1 禾口 / 或 19. 7 士0. 1 禾口 / 或 20. 3 士0. 1 禾口 / 或 21. 4士0. 1 禾口 / 或 22. 0 士0. 1 和 / 或 23. 4 士 0. 1 禾口 / 或 24. 1 士 0. 1 禾口 / 或 25. 2 士 0. 1 禾口 / 或 25. 6 士 0. 1 禾口 / 或 30. 8 士 0. 1有結晶形態的衍射光譜峰。其中所述的頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶在熱分析DTA中熔點(m，ρ)在223.8°C 235. 7°C。其中所述的注射用頭孢雷特C型結晶，用于細菌所引起的感染疾病的治療。一種如權利要求1所述的注射用頭孢雷特C型結晶組合物的制備方法，其特征 在于將頭孢雷特N，N-二甲基芐胺鹽溶于水中，溶解不完全，加適量無機堿(NaHCO3或 Na2CO3)，調節PH至完全溶解；此時PH = 8. 5 士0. 2，經活性炭脫色，溶液經無菌過濾，于潔凈 區內，用稀鹽酸調PH，結晶，結晶經陳化，冷卻，最終PH調整在2. 5士0. 2，然后靜置2小時， 過濾，干燥，得頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶；將L-賴氨酸制成濃度為20% 50 %的水溶液，用活性炭脫色，無菌過濾，于潔凈 區內，用異丙醇結晶，晶體陳化，冷卻，過濾，真空干燥，將水份控制在1 %以下時，得到L-賴 氨酸B型結晶；將上述所得到的無菌頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶和L-賴氨酸B型結晶分別粉碎，過 200目篩網再按0. 95 1. 15摩爾比混合，即得注射用頭孢雷特的C型結晶態。其中L-賴氨酸B型結晶是用L-賴氨酸水溶液經無菌過濾后，在低級醇和低級醚 中結晶析出的。其中低級醇選用正丁醇，異丁醇，特丁醇，異丙醇，異辛醇，石油醚，乙醚，異丙醚。


圖1是頭孢雷特鹽酸鹽HPLC2是頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶X-射線粉末衍射3是L-賴氨酸B型結晶X-射線粉末衍射4是注射用頭孢雷特C型結晶X-射線粉末衍射5是頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶，L-賴氨酸B型結晶，注射用頭孢雷特C型結晶， 三種結晶的χ-射線粉末衍射疊加6是頭孢雷特鹽酸鹽DTA熱分析圖其中上述HPLC圖譜測試條件如下C18 柱(Diamonsil) 5 μ m, 250mmX 4. mm,λ (檢測波長)254nm，流速φ lml/min,流動相0·Imol，KH2PO4 甲醇=85 15上述X-射線粉末衍射圖測試條件儀器型號(中國，丹東，方圓儀器有限公司)DX-2600，Cu-靶，功率40KVX30mA步進石墨單速的掃描Q-2Q，狹縫1°，1°，0.2mm。
具體實施例方式下面結合實施例子對本發明進行更進一步的詳細說明，但不是對本發明的限定， 凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬本發明范圍。
實施例1按申請號200910223572. 5中所得到的頭孢雷特N，N- 二甲基芐胺鹽 (CRD-H · DMBA)化合物[2]溶于水中，溶解不完全，加適量無機堿(NaHCO3或Na2CO3)，調節 PH至完全溶解。一般此時PH = 8. 5士0.2。經活性炭脫色，溶液經無菌過濾，于潔凈區內， 用稀鹽酸調PH，結晶，結晶經陳化，冷卻，最終PH調整在2. 5士0.2。然后靜置2小時，過濾， 干燥，得化合物[1]頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶，其HPLC純度>99.0%，見圖1?；衔颷1]
頭孢雷特鹽酸鹽結構式 化合物[2]頭孢雷特_ 二甲基芐胺鹽結構式 測試方法將試樣粉末填入盲孔粉末樣品架(20mmX ISmmX 0. 15mm)，用波片刮壓 平后將其插入儀器樣品盤，選擇好測試條件，步進掃描2Q從3°到43°，采樣時間為1秒， 步長將其插入儀器樣品盤，選擇好測試條件，步進掃描2Q從3°到43°，采樣時間為1秒， 步長0.03°，待掃描完成后，進行多晶粉末試樣數據收集。頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶形態的表征a)X-射線粉末衍射15強光譜數據如圖 2 (不僅限于此)
5 b)其熱分析DTA測試，表明頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶的熔點為(m，p)223.8°C 235. 7°C (dec)見圖 6。實施例2將L-賴氨酸制成濃度為20% 50%的水溶液，用活性炭脫色，無菌過濾，于潔凈 區內，用異丙醇結晶，晶體陳化，冷卻，過濾，真空干燥，將水份控制在1 %以下時，得到L-賴 氨酸B型結晶。L-賴氨酸B型結晶形態的表征為X-射線粉末衍射10強光譜數據見圖 3(不僅限于此)。
實施例3在實施例2中，異丙醇分別改用異丁醇，特丁醇，異辛醇，乙醚，石油醚，異丙醇等， 均可得到相同結果。實施例4將上述實施例中所得到的無菌頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶和L-賴氨酸B型結晶分 別粉碎，過200目篩網再按0. 95-1. 15摩爾比混合，即得注射用頭孢雷特的C型結晶態，實 為A型結晶和B型結晶的混合態，見圖5，A，B型晶態疊加圖。注射用頭孢雷特C型結晶形 態表征之18強X-射線粉末衍射光譜數據見圖4 (不僅限于此)。
權利要求
一種注射用頭孢雷特C型結晶組合物，其特征在于由頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶和L 賴氨酸B型結晶組成，其中L 賴氨酸B型結晶為助溶劑。
2.根據權利要求1所述的注射用頭孢雷特C型結晶組合物，其中所述的頭孢雷特鹽酸 鹽A型結晶和L-賴氨酸B型結晶混合摩爾比為0. 95 1. 15。
3.根據權利要求1所述的注射用頭孢雷特C型結晶組合物，其中所述的結晶形態是指 采用Cu-Ka輻射，以度2Q表述的X-射線粉末衍射光譜圖；頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶在4. 3士0. 1禾口 /或8. 7士0. 1禾口 /或11. 6士0. 1禾口 /或 13. 1 士 0. 1 禾口 / 或 15. 2 士 0. 1 禾口 / 或 15. 9 士 0. 1 禾口 / 或 18. 5 士 0. 1 禾口 / 或 19. 7 士 0. 1 和 / 或 21.4 士 0. 1 禾口 / 或 22. 0 士 0. 1 禾口 / 或 23. 4 士 0. 1 禾口 / 或 24. 1 士 0. 1 禾口 / 或 25. 2 士 0. 1 和 /或25. 6士0. 1和/或26. 9士0. 1有結晶形態的衍射光譜峰；L-賴氨酸B型結晶在5. 1 士0. 1和/或10. 1 士0. 1和/或15.2士0. 1和/或18.6士0. 1 和 / 或 19. 6 士 0. 1 禾口 / 或 20. 5 士 0. 1 禾口 / 或 21.0 士 0. 1 禾口 / 或 23. 6 士 0. 1 禾口 / 或 25. 6 士 0. 1 和/或30. 8士0. 1有結晶形態的衍射光譜峰；注射用頭孢雷特C型結晶在4. 3士0. 1和/或5. 0士0. 1和/或8. 7士0. 1和/或 10. 1 士 0. 1 禾口 / 或 11. 6 士 0. 1 禾口 / 或 13. 1 士 0. 1 禾口 / 或 15. 2 士 0. 1 禾口 / 或 15. 9 士 0. 1 和 / 或 18. 5 士 0. 1 禾口 / 或 19. 7 士 0. 1 禾口 / 或 20. 3 士 0. 1 禾口 / 或 21. 4 士 0. 1 禾口 / 或 22. 0 士 0. 1 和 / 或 23. 4 士 0. 1 禾口 / 或 24. 1 士 0. 1 禾口 / 或 25. 2 士 0. 1 禾口 / 或 25. 6 士 0. 1 禾口 / 或 30. 8 士 0. 1 有結晶形態的衍射光譜峰。
4.根據權利要求1所述的注射用頭孢雷特C型結晶組合物，其中所述的頭孢雷特鹽酸 鹽A型結晶在熱分析DTA中熔點(m，p)在223. 8°C 235. 7。C。
5.根據權利要求1所述的注射用頭孢雷特C型結晶組合物，其中所述的注射用頭孢雷 特C型結晶，用于細菌所引起的感染疾病的治療。
6.一種如權利要求1所述的注射用頭孢雷特C型結晶組合物的制備方法，其特征在于將頭孢雷特N，N- 二甲基芐胺鹽溶于水中，溶解不完全，加適量無機堿(NaHC03或 Na2C03)，調節PH至完全溶解；此時PH = 8. 5 士0. 2，經活性炭脫色，溶液經無菌過濾，于潔凈 區內，用稀鹽酸調PH，結晶，結晶經陳化，冷卻，最終PH調整在2. 5士0. 2，然后靜置2小時， 過濾，干燥，得頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶；將L-賴氨酸制成濃度為20 % 50 %的水溶液，用活性炭脫色，無菌過濾，于潔凈區內， 用異丙醇結晶，晶體陳化，冷卻，過濾，真空干燥，將水份控制在1 %以下時，得到L-賴氨酸B 型結晶；將上述所得到的無菌頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶和L-賴氨酸B型結晶分別粉碎，過200 目篩網再按0. 95 1. 15摩爾比混合，即得注射用頭孢雷特的C型結晶態。
7.根據權利要求6所述的注射用頭孢雷特C型結晶組合物的制備方法，其中L-賴氨酸 B型結晶是用L-賴氨酸水溶液經無菌過濾后，在低級醇和低級醚中結晶析出的。
8.根據權利要求7所述的注射用頭孢雷特C型結晶組合物的制備方法，其中低級醇選 用正丁醇，異丁醇，特丁醇，異丙醇，異辛醇，石油醚，乙醚，異丙醚。
全文摘要
本發明首次公開高純度頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶即(6R，7R)-3-[[[1-(羧甲基-1H-四唑-5-基]硫]甲基丁-7-[[[2-(氨甲基)-苯基]2酰基]氨基]8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-甲酸鹽酸鹽，L-賴氨酸B型結晶各自結晶態制備方法，以及頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶、L-賴氨酸B型結晶的結晶形態參數，同時公開了上述兩種物質所組成的無菌混粉的注射用頭孢雷特C型結晶的形態參數及醫藥用途。
文檔編號A61K31/546GK101926804SQ20101026117
公開日2010年12月29日 申請日期2010年8月24日 優先權日2010年8月24日
發明者劉家健, 李波, 游莉, 鄧盛齊, 邵瑞杰 申請人:中國醫藥集團總公司四川抗菌素工業研究所;江蘇省賽諾雅生物醫藥科技有限公司