專利名稱：用于治療或預防疼痛的雜芳基-四氫哌啶基化合物的制作方法
用于治療或預防疼痛的雜芳基-四氫脈啶基化合物本發明是申請日為2004年7月23日的申請號為201010M2577. 5的中國發明專利申請“用于治療或預防疼痛的雜芳基-四氫哌啶基化合物”的分案申請。本申請要求2003年7月M日提交的美國臨時申請號60/489，516的權益，該臨時申請的公開內容整體地引入本文作為參考。
1.發明領域本發明涉及四氫哌啶基化合物，包含有效量四氫哌啶基化合物的組合物，及治療或預防如疼痛的病癥的方法，所述方法包括將有效量的四氫哌啶基化合物給藥于需要給藥的動物。2.
背景技術：
疼痛是患者尋求診視和治療的最常見的癥狀。疼痛可以是急性或慢性的。急性痛通常是自限性的，而慢性痛卻持續3個月或更長時間，并且可能導致患者性格、生活方式、功能性能力和整個生活質量發生重大變化(K. M.R)ley，Pain，in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J. C. Bennett 和 F. Plum eds.，20th ed. 1996))。而且，慢性痛可分為傷害性疼痛和神經性疼痛。傷害性疼痛包括組織傷害引起的疼痛和炎性疼痛如與關節炎相關的疼痛。神經性疼痛是由外周或中樞神經系統的損傷導致的，并通過異常的軀體感覺處理來保持。大量證據表明，I型mGluRs (mGluRl和mGluR5) (Μ. Ε. Fundytus, CNS Drugs 15 :29-58(2001))(mGluRs)(Μ. Ε. Fundytus, CNS Drugs 15 四-58 QOOl))和辣椒素受體(VRl) (V. Di Marzo 等，Current Opinion in Neurobiology 12 :372-379(2002))的活性與疼痛處理相關。在采用對mGluRl或mGluR5選擇性的抗體進行的體內治療中，大鼠的神經性疼痛得到緩解，這表明抑制mGluRl或mGluR5可以減輕疼痛(Μ. E. Fundytus 等，NeuroReport 9 :731-735 (1998)) 還表明，mGluRl 的反義寡核苷酸封閉(knockdown)緩解神經性和炎性疼痛(M. E. Fundytus等，British Journal of Pharmacology 132 :354-367(2001) ；Μ. Ε. Fundytus 等，Pharmacology, Biochemsitry & Behavior亞:401_41(K2002))。下列文獻中還公開了體內用于mGluR5_緩解疼痛的小分子拮抗劑的動物模型例如 K. Walker 等，Neuropharmacology 40 :1-9(2000) ；A. Dogrul 等， NeuroscienceLetters 292 :115-118(2000)。傳統上，傷害性疼痛通過給藥非類嗎啡物質鎮痛藥，如阿司匹林、三水楊酸膽堿鎂、對乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、diflusinal，及萘普生；或類嗎啡物質鎮痛藥，包括嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮，及羥嗎啡酮來處理(Id，出處同前)。除了上面列出的治療方法之外，可能難于治療的神經性疼痛還用抗癲癇劑(例如，加巴噴丁，卡馬西平，丙戊酸，托吡酯，苯妥英)，NMDA拮抗劑(例如，氯胺酮，右美沙芬)，局部用利多卡因 (用于皰疹后神經痛)，及三環抗抑郁藥(例如，氟西汀，舍曲林，阿米替林)來治療。傳統上，疼痛通過給藥非類嗎啡物質鎮痛藥，如阿司匹林、三水楊酸膽堿鎂、對乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、diflusinal，及萘普生；或類嗎啡物質鎮痛藥，包括嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮，及羥嗎啡酮來處理(Id，出處同前)。
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尿失禁(“UI”)為無法控制的排尿，一般是由膀胱-逼尿肌不穩定性造成的。UI 普遍影響處于保健環境和處于社區中的所有年齡和所有健康水平的人。生理性膀胱收縮部分地導致由乙酰膽堿-誘導的對膀胱平滑肌上的節后毒蕈堿性受體部位的刺激。UI的治療方法包括給予具有膀胱松弛性的藥物，以幫助控制膀胱-逼尿肌活動過度。例如，已經使用抗膽堿能藥如溴丙胺太林和格隆溴銨(glycopyrrolate)，以及平滑肌弛緩劑的組合如消旋的奧昔布寧與雙環維林或抗膽堿能藥的組合來治療UI (參見，例如，A. J. ffein, Urol. Clin. N. Am. 22 :557-577 (1995) ；Levin 等，J. Urol. 128 :396-398 (1982) ；Cooke 等，S. Afr. Med. J. 63 :3(1983) ；R. K. Mirakhur 等，Anaesthesia 38 :1195-1204(1983)) 然而，這些藥物并非對所有患有非約束性膀胱收縮的患者都有效。給藥抗膽堿能藥代表這種治療的主要依據。沒有一種現有的商品化UI藥物治療方法對所有種類的UI患者都取得了完全成功，也沒有任何一種治療方法不具有顯著的副作用。例如，可能經常伴隨發生與常規的抗-UI藥物的抗膽堿能活性有關的睡意、口干燥、便秘、視力模糊、頭痛、心動過速、及心律失常，并不利地影響患者的順應性。盡管很多患者中的非必要抗膽堿能作用普遍，但是目前仍將抗膽堿能藥開給 UI 患者。The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow ed.，1997)。潰瘍是發生于消化道內層(lining)被胃酸或消化液腐蝕處的潰瘍。這種潰瘍通常可很好地界定為主要存在于胃和十二指腸中的圓形或橢圓形損傷。約十分之一的人具有潰瘍。潰瘍起因于泌酸因子(也稱之為“攻擊性因子(aggressive factors廣’如胃酸、胃蛋白酶和幽門螺旋桿菌感染)和局部粘膜保護因子(如碳酸氫鹽分泌物、粘液和前列腺素) 之間的不平衡。潰瘍的治療通常包括減少或抑制攻擊性因子。例如，可以利用抗酸劑如氫氧化鋁、 氫氧化鎂、碳酸氫鈉、及碳酸氫鈣中和胃酸。然而，抗酸劑可能會引起堿中毒、導致惡心、頭痛、及虛弱。抗酸劑還干擾其它藥物吸收到血流中并引起腹瀉。還使用H2拮抗劑如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁及尼扎替丁治療潰瘍。H2拮抗劑通過減少胃和十二指腸中通過組胺及其它壓激動劑引出的胃酸和消化酶分泌物來促進潰瘍的愈合。但是，H2拮抗劑會導致男人乳房增大和陽萎、精神變化(特別是老年人)、頭痛、 眩暈、惡心、肌痛、腹瀉、疹、及發燒。還使用H+，K+-ATP酶抑制劑如奧美拉唑和蘭索拉唑治療潰瘍。H+，K+-ATP酶抑制劑抑制用于胃分泌酸的酶的產生。與H+，K+-ATP酶抑制劑有關的副作用包括惡心、腹瀉、腹部絞痛、頭痛、眩暈、瞌睡、皮疹、及轉氨酶血漿活性瞬間升高。還使用硫糖鋁治療潰瘍。硫糖鋁粘附在上皮細胞上，據信在潰瘍基部形成保護層并促進愈合。然而，硫糖鋁會導致便秘、口干燥，并妨礙其它藥物的吸收。當幽門螺旋桿菌是造成潰瘍的根本原因時，使用抗生素。抗生素療法經常與給藥鉍化合物如堿式水楊酸鉍和膠體檸檬酸鉍相結合。據信，鉍化合物可以增強粘液和HCO3-的分泌，抑制胃蛋白酶活性，并充當幽門螺旋桿菌的抗菌藥。然而，鉍化合物的攝取會導致Bi+3 的血漿濃度升高，并且可能妨礙其它藥物的吸收。前列腺素類似物如米索前列醇(misoprostal)，抑制酸的分泌，并刺激粘液和碳酸氫鹽的分泌，同樣可用于治療潰瘍，尤其是需要非類固醇類抗炎藥的患者的潰瘍。然而，前列腺素類似物的有效口服劑量會導致腹瀉和腹部絞痛。另外，某些前列腺素類似物還是墮胎藥。還可以使用甘珀酸(鹽皮質激素)治療潰瘍。似乎甘珀酸改變粘液的組成和數量， 進而增強粘膜屏障。然而，甘珀酸會導致Na+和液體潴留(fluidretention)、高血壓、低鉀血，及受損的葡萄糖耐受性。還可以使用毒蕈堿的膽堿能拮抗劑如哌侖西平(pirenzapine)和替侖西平 (telenzapine)降低酸分泌和治療潰瘍。毒蕈堿的膽堿能拮抗劑的副作用包括口干燥、視力模糊、及便秘。The Merck Manual of Medical Information 496-500 (R. Berkow ed.，1997) 禾口 Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis ofTherapeutics 901-915(J. Hardman 禾口 L. Limbird eds. ，9th ed. 1996)。炎性腸病(“IBD”)是腸部發炎的慢性病，通常導致復發性的腹部絞痛和腹瀉。兩種類型的IBD是克隆病和潰瘍性結腸炎。克隆病，其可以包括局限性回腸炎、肉芽腫性回腸炎和回腸結腸炎，是腸內壁的慢性發炎。克隆病等同地發生于兩性中，更常見于具有東歐血統的猶太人中。絕大多數克隆病開始于30歲之前，并且大多數始于14至M歲。該疾病通常影響腸內壁的整體厚度。一般地，該疾病影響小腸(回腸)和大腸的最下部，但是也可能發生在消化道的任何部分。克隆病的早期癥狀是慢性腹瀉(chronic diarrhea)、痙攣性腹痛 (crampyabdominal pain)、發燒、食欲不振、及體重減輕。與克隆病相關的并發癥包括腸梗阻、異常連接通道(瘺管)和膿腫的發生。在患有克隆病的患者中，大腸癌的危險增加。克隆病經常與其它病癥如膽結石、營養吸收不良、淀粉樣變性病、關節炎、鞏膜外層炎、潰瘍性口炎、結節性紅斑、壞疽性膿皮癥、強直性脊柱炎、骶髂關節炎(sacroilitis)、葡萄膜炎、及原發性硬化性膽管炎相關。沒有任何已知的治療克隆病的方法。痛性痙攣和腹瀉(與克隆病有關的副作用)可以通過抗膽堿能藥、地芬諾酯、洛哌丁胺、除臭鴉片酊(deodorized opium tincture)，或者可待因緩解。一般地，該藥物在飯前口服。經常給藥廣譜抗生素，以治療克隆病的癥狀。當疾病影響大腸或者導致肛門周圍出現膿腫和瘺管(fistulas)時，經常給予抗生素類的甲硝唑。然而，長期使用甲硝唑會損害神經，導致四肢出現發麻感。柳氮磺吡啶及化學相關的藥物可以抑制輕度炎癥， 特別是大腸中的炎癥。然而，這些藥物對突然的、嚴重的疾病突發很少有效。皮質類固醇(Corticosteroids)如潑尼松可減少發燒和腹瀉并緩解腹痛和觸痛。然而，長期的皮質類固醇療法總是導致嚴重的副作用如高血糖、感染危險增加、骨質疏松癥、水分保持 (water retention)、及皮膚脆弱。諸如硫唑嘌呤和青霉胺(mercaptourine)等藥物會調解 (compromise)免疫系統，并且對于其它藥物沒有反應的克隆病患者經常是有效的。然而， 這些藥物通過需要3 6個月才能產生有益作用，并且會導致嚴重的副作用如過敏癥、胰腺炎、及白細胞數低。當克隆病導致腸梗阻，或者當膿腫或瘺管不愈時，會需要外科手術除去腸的發病部分。然而，外科手術并不能治愈疾病，而且在腸的重接處往往復發炎癥。幾乎一半的病例需要二次手術。The Merck Manual of MedicalInformation 528-530 (R. Berkow ed.， 1997)。
潰瘍性結腸炎是一種大腸發炎和潰爛的慢性疾病，導致血性腹瀉、腹部絞痛 (abdominal cramps)、及發燒的發作。潰瘍性結腸炎通常始于15 30歲；然而，少數人群在50 70歲開始其第一次發作。與克隆病不同，潰瘍性結腸炎從不影響小腸，也不影響腸的整體厚度。該疾病通常始于直腸和乙狀結腸，并最終傳播至部分或整個大腸。潰瘍性結腸炎的原因尚不清楚。潰瘍性結腸炎的治療涉及控制炎癥、減輕癥狀、及補充遺失的流體和營養。給予抗膽堿能藥及低劑量的地芬諾酯或洛哌丁胺，來治療輕度腹瀉。對于更重的腹瀉，給用較高劑量的地芬諾酯或洛哌丁胺、或者除臭鴉片酊(deodorized opium tincture)或可待因。可以使用柳氮磺吡啶、奧沙拉秦(olsalazie)、潑尼松、或者美沙拉秦(mesalamine)減輕炎癥。 已經在潰瘍性結腸炎患者中使用硫唑嘌呤和巰嘌呤來維持癥狀緩解，否則這些患者將需要長期的皮質類固醇治療。對于嚴重的潰瘍性結腸炎，患者需要住院并通過靜脈給予皮質類固醇。患有嚴重直腸出血的人會需要輸血和靜脈輸液。如果中毒性結腸炎發展且治療失敗， 則可能需要進行外科手術以除去大腸。如果診斷為癌癥、檢測出癌前期病變，則可以實施非急診性外科手術，否則，持續的慢性疾病將使人病弱或者依賴高劑量的皮質類固醇。完全除去大腸和直腸可永久性治愈潰瘍性結腸炎。The Merck Manual of Medical Information 530-532(R. Berkow ed. ,1997)禾口 Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis ofTherapeutics (J. Hardman 和 L. Limbird eds.，9th ed. 1996)。過敏性腸綜合征(“IBS”)是整個胃腸道的活動力失調的疾病，其導致腹痛、便秘和/或腹瀉。IBS對女性的影響是男性的三倍。在IBS中，刺激如應激、飲食、藥物、激素或刺激物會導致胃腸道異常收縮。在IBS發作過程中，胃腸道收縮變得更強和更頻繁，致使食物和糞便迅速通過小腸，常常導致腹瀉。痛性痙攣源于大腸的強烈收縮和大腸中疼痛受體的敏感性增加。存在兩種主要類型的IBS。第一種類型(痙攣性結腸型)通常是由進食引發的，且通常產生周期性便秘和伴有疼痛的腹瀉。糞便中經常出現粘液。疼痛進入反復持續的鈍性酸痛(dull aching pain)或痛性痙攣，且通常發生在下腹部。患有痙攣性結腸型IBS的人還可能經歷胃氣脹、排氣(gas)、惡心、頭痛、疲勞、抑郁、焦慮、及難于集中注意力。第二種類型的IBS通常產生無痛的腹瀉或便秘。這種腹瀉可能突然開始并且十分緊急。這種腹瀉經常在飯后不久發生，有時可能在醒后立即發生。IBS的治療通常包括改變IBS-患者的飲食。經常推薦的是，IBS患者應當避免豆類、甘藍、山梨糖醇、及果糖。此外，低脂肪、高纖維的飲食對某些IBS患者可能是有幫助的。 有規律的體育活動也可能有助于保持胃腸道功能正常。減緩胃腸道功能的藥物如丙胺太林一般對治療IBS無效。止瀉藥如地芬諾酯和洛哌丁胺，對腹瀉有幫助。The Merck Manual of MedicalInformation 525-526(R. Berkow ed.，1997)。已經給予某些藥劑用于治療成癮。Mayer等人的美國專利號5，556，838公開了利用無毒的NMDA-阻斷劑，同時給用成癮物，來防止耐受性或脫癮癥狀的發展。Rose等人的美國專利號5，574，052公開了成癮物與拮抗劑一起給藥，以部分地阻斷成癮物的藥理作用。 Mendelson等人的美國專利號5，075，341公開了使用混合的阿片制劑激動劑/拮抗劑來治療可卡因和阿片制劑成癮。Downs等人的美國專利號5，232，934公開了通過給藥3-苯氧基吡啶來治療成癮。Imperato等人的美國專利號5，039，680和5，198，459公開了利用5-羥色胺拮抗劑治療化學品成癮。Nestler等人的美國專利號5，556，837公開了通過灌注BDNF 或NT-4生長因子，來抑制或逆轉成癮個體中與行為變化相關聯的神經適應性變化。Sagan 的美國專利號5，762，925公開了將膠囊化的腎上腺髓質細胞灌注到動物中樞神經系統中， 以抑制類嗎啡物質耐受性的發展。Beer等人的美國專利號6，204，284公開了利用外消旋的(士)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷，防止或緩解起因于藥物成癮的停藥綜合征，及治療化學品依賴性。如果不治療，帕金森病將發展到患者不能自理的僵直不能運動的狀態。死亡經常起因于固定不動(immobility)的并發癥，包括吸入性肺炎或肺栓塞。治療帕金森病的常用藥物包括卡比多巴/左旋多巴、培高利特、溴隱亭、司來吉蘭、金剛烷胺、及鹽酸苯海索 (trihexyphenidyl hydrochloride)。然而，仍然需要具有治療特征改進的用于治療帕金森病的藥物。目前，苯并二氮雜革類(benzodiaz印ines)是治療廣泛性焦慮癥的最常用的抗焦慮藥。然而，苯并二氮雜革具有損害認識和熟練運動功能的危險，特別是在老年人中，其會導致意識錯亂、譫妄(delerium)和骨折性跌倒。通常也開出鎮靜藥用于治療焦慮。也使用氮雜螺酮類藥物(azapirones)如丁螺環酮治療中度的焦慮。然而，氮雜螺酮類藥物很少能用于治療伴有恐慌發作的嚴重焦慮。治療癲癇發作和癲癇癥的藥物的實例包括卡馬西平、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、丙戊酸、三甲雙酮、苯并二氮雜革、Y-乙烯基GABA、乙酰唑胺、及非爾氨酯。然而，抗癲癇發作藥物可能具有副作用如困倦；活動過度；幻覺；不能集中注意力；中樞和周圍神經系統中毒，例如眼球震顫癥、共濟失調、復視和眩暈；牙齦增生； 胃腸道紊亂，例如惡心、嘔吐、心口痛和厭食癥；影響內分泌，例如抑制抗利尿激素、高血糖癥、糖尿和骨軟化癥；及超敏感性，例如猩紅熱樣疹、麻疹樣疹、史蒂文斯-約翰遜綜合征、 系統性紅斑狼瘡和肝壞死；以及血液學反應，例如紅細胞不發育(red-cell aplasia)、粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血和巨幼細胞貧血。The Merck Manual of Medical Information 345-350(R. Berkow ed.，1997)。中風的癥狀取決于大腦的什么部分受到影響。這些癥狀包括四肢或身體一側的感覺喪失或異常、四肢或身體一側的衰弱或麻痹、視覺或聽覺部分喪失、復視、眩暈、言語不清、難于思考或說出合適的字詞、不能意識到身體的各個部分、運動異常、膀胱控制喪失、不平衡和摔倒、及暈厥。這些癥狀可能是永久性的，也可能與昏迷或木僵(stupor)有關。治療中風的藥物的實例包括抗凝血劑如肝素，破碎凝塊的藥物如鏈激酶或組織纖維蛋白溶酶原激活劑，及減輕腫脹的藥物如甘露醇或皮質類固醇。The Merck Manual of MedicalInformation 352-355(R. Berkow ed. ,1997)。瘙癢癥是喚起抓搔的不舒服的感覺。按照慣例，瘙癢癥是通過采用紫外線B或 PUVA的光療法來治療，或者采用諸如納曲酮、納美芬、達那唑、三環類藥物、及抗抑郁藥等治療劑來治療。已經表明，親代謝性谷氨酸鹽受體5( “mGluR5”)的選擇性拮抗劑在體內動物模型中發揮止痛活性(K. Walker 等，Neuropharmacology 40 1"9(2000)和 A. Dogrul 等， Neuroscience Letters,292(2) 115—118U000))。還表明，mGluR5受體的選擇性拮抗劑在體內動物模型中發揮抗焦慮和抗抑郁活性(E. Tatarczynska等，Br. T. Pharmacol. 132(7) :1423-1430(2001)和P. J. M. Will 等，Trends in Pharmacological Sciences 絲(7) :331-37UOOl))。還表明mGluR5受體的選擇性拮抗劑在體內發揮抗震顫麻搏(Parkinson)活性 (K. J. Ossowska^, Neuropharmacology 4i(4) :413-20 (2001)禾口 P. J. M. Will 等，Trends in Pharmacological Sciences ^(7) :331-37 OOOl))。還表明，mGluRS受體的選擇性拮抗劑在體內發揮抗依賴性活性(C. Chiamulera 等，Nature Neuroscience 4(9) :873-74 (2001))。國際公布號WO 97/28140描述了一類衍生自1-(哌嗪-1-基)芳基(氧基/氨 基)羰基-4-芳基-哌唳的哌唳化合物，其用作5-HTi b受體拮抗劑。國際公布號W0 98/31677描述了一類用作抗抑郁藥的衍生自環狀胺的芳香胺。Moos等人的美國專利號4，797，419描述了一類用于刺激乙酰膽堿的釋放和用于 治療老年性認知衰退癥狀的脲(urea)化合物。本申請部分2中引用的任何文獻，不等于承認該文獻是本申請的現有技術。3.發明概述本發明包括下列方面[1],下式的化合物或其可藥用鹽
權利要求
1.下式的化合物或其可藥用鹽
2.下式化合物或其可藥用鹽
3.組合物，其包括權利要求1或2的化合物或該化合物的可藥用鹽以及可藥用載體或賦形劑。
4.有效量的權利要求1或2的化合物或該化合物的可藥用鹽在制備用于治療動物疼痛、尿失禁、潰瘍、過敏性腸綜合征或炎性腸病的藥物中的用途。
5.有效量的權利要求1或2的化合物或該化合物的可藥用鹽以及有效量的另一種治療劑在制備用于治療動物疼痛、尿失禁、潰瘍、過敏性腸綜合征或炎性腸病的藥物中的用途。
6.有效量的權利要求1或2的化合物或該化合物的可藥用鹽在制備用于抑制細胞中 VRl功能的藥物中的用途。
7.試劑盒，其包括含有有效量的權利要求1或2的化合物或該化合物的可藥用鹽的容器
8.制備組合物的方法，所述方法包括將權利要求1或2的化合物或該化合物的可藥用鹽與可藥用載體或賦形劑相混合的步驟。
全文摘要
本發明公開了式(I)的化合物或其可藥用鹽(“四氫哌啶基化合物”)，其中Ar1、Ar2、X、R3和m如說明書中所公開；含有有效量四氫哌啶基化合物的組合物；以及治療或預防動物疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、成癮性病癥、帕金森病、帕金森氏綜合征、焦慮癥、癲癇癥、中風、癲癇發作、瘙癢癥、精神病、認知障礙、記憶缺失、限制性腦功能、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性脊髓側索硬化、癡呆、視網膜病、肌肉痙攣、偏頭痛、嘔吐、運動障礙或抑郁癥的方法，所述方法包括向需要該治療的動物給藥有效量的四氫哌啶基化合物。
文檔編號A61K31/4545GK102442995SQ20111033077
公開日2012年5月9日 申請日期2004年7月23日 優先權日2003年7月24日
發明者凱特.文, 孫群 申請人:歐洲凱爾蒂克公司