專利名稱：新制劑的制作方法
技術領域：
本發明領域本發明涉及一種新單位劑量丁地去炎松(budesonide)，它的一種制劑以及它用于治療鼻部疾病的用途。
本發明背景糖皮質類固醇廣泛用于治療季節變應性鼻炎和全年性鼻炎。鼻內的糖皮質類固醇可減少包括水腫在內的鼻粘膜炎癥。另外，還已知它們可阻止多形核細胞和單核細胞的募集、細胞因子的產生，以及防止維持治療期間早期和晚期的鼻部反應。
已知用于鼻內的一種糖皮質類固醇為丁地去炎松，16α,17α-亞丁基二氧-11β,21-二羥孕-1,4-二烯-3,20-二酮。
最初固體丁地去炎松是用于加壓計量吸入器(pMDI)的鼻內給藥制劑中，從專用的鼻吸入器中釋放。丁地去炎松的推薦的最大日用計量為400μg。然后制備從噴霧裝置釋放的鼻用噴霧劑，此制劑包含丁地去炎松的水懸浮劑。推薦的最大日用計量與pMDI制劑相同。第三種制劑為干燥粉劑。
鼻用的pMDI裝置和含水的鼻用噴霧裝置兩者在開通時都能釋放出一定單位劑量藥物。例如，推薦的給藥方案是每只鼻孔一次用藥50μg計量單位劑量，一天四次，這樣每天一共得到8個50μg計量。或者如果每天每只鼻孔分別給藥兩次，每次給予100μg計量單位劑量，可得到相同的每天總計量(400μg)，即每天4個100μg計量的總和。
令人驚奇的是，我們發現，丁地去炎松的計量單位劑量較前面所用量更低時，對鼻更為安全且有效。
本發明公開的內容本發明提供了一種計量單位劑量治療組合物，此組合物包含治療上有效量約為小于40μg的丁地去炎松，上述組合物適用于對哺乳動物單劑量鼻內給藥。
此計量單位劑量優選包括約16-40μg丁地去炎松。在本發明的優選實施方式中，此計量單位劑量包括約32μg丁地去炎松。
使用這一新的較低單位劑量，對于患者來說就有可能在此低單位劑量的同時仍保持有效。這種新的較低計量單位劑量對于患者也是方便的。令人驚奇的是，我們發現從鼻噴霧器釋放的256μg和400μg計量每日用量效果是相同的。每天使用8次(每只鼻孔一次用兩倍劑量，一天兩次)32μg計量單位劑量丁地去炎松，可得到256μg計量每日單位劑量。使用256μg的每日量，一旦患者的癥狀減輕(根據患者和疾病的嚴重程度不同，這一現象可能在從治療開始的12小時至7天出現)，則可將每日量減至128μg。給藥方法優選每只鼻孔一次用兩倍劑量藥，一日一次，且優選早晨用藥。某些情況下每日量甚至還可進一步減少，如減至64μg。即每只鼻孔一次給予單劑量，一日一次，仍選擇早晨給藥。
適宜的丁地去炎松的藥學制劑是存在于含水載體中的粉碎丁地去炎松的懸浮劑。
因此，本發明也包括一種單位劑量(優選計量單位劑量)治療組合物，該組合物包含治療有效量為小于40μg的丁地去炎松，其中丁地去炎松為小顆粒，懸浮在含水介質中，上述組合物適用于對哺乳動物單劑量給藥。
本單位劑量制劑優選包含約16-40μg丁地去炎松。在本發明的最佳優選實施方式中，丁地去炎松的量約為32μg。
另一方面本發明還包括一種懸浮劑，優選含水懸浮劑，它包含約0.6-0.7mg/ml(即約0.06-0.07％w/w)丁地去炎松。
另外本發明還包括，通過對哺乳動物給予40μg計量單位劑量或更少量的丁地去炎松來治療哺乳動物的鼻部疾病的方法。
可根據本發明進行治療的疾病包括-季節過敏性鼻炎，即由豚草、白樺、雪松或其它植物的花粉引起的花粉病-全年過敏性鼻炎，由塵螨(歐洲家刺皮螨和美洲家刺皮螨)、蟑螂和貓、狗及馬之類的哺乳動物而致-全年非變應性鼻炎-鼻息肉，以及預防外科術后鼻息肉-慢性鼻竇炎(sinusitis)-復發性鼻竇炎(sinusitis)
為了形成具最小凝聚傾向的穩定懸浮劑或形成沉積物，本制劑中也可包括增稠劑。適宜的增稠劑有微晶纖維素、羧基甲基纖維素鈉、黃原膠、卡波姆(carbomer)、瓜耳樹膠和羥丙基纖維素。增稠劑約占制劑的0.1-0.3％w/w。優選微晶纖維素和羧基甲基纖維素鈉約占制劑的0.5-2.5％w/w，黃原膠約占0.3-3％w/w，卡波姆約占0.1-2％w/w，瓜耳樹膠約占0.3-2％w/w，羥丙基甲基纖維素約占0.5-3.0％w/w。
也可添加使懸浮劑等滲的試劑。例如右旋糖、甘油、甘露糖醇、氯化鈉和氯化鉀。
為了使懸浮劑中丁地去炎松顆粒有效分散，可以使用表面活性劑。適宜的表面活性劑有多乙氧基醚(吐溫80)以及其它聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamers)、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯蓖麻油衍生物。表面活性劑約占制劑的0.005-2％w/w。優選聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯約占制劑的0.005-0.5％w/w，泊洛沙姆約占0.01-2％w/w，聚氧乙烯烷基醚或聚氧乙烯蓖麻油衍生物約占0.01-1.0％w/w。
本制劑還優選含有一種適宜的螯合劑，如乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)。螯合劑約占制劑的0.005-0.1％w/w。
也可加入一種防腐劑以防止本制劑受微生物污染。適宜的防腐劑有苯扎氯銨、羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、山梨酸鉀和苯甲酸鈉。防腐劑約占制劑的0.002-0.5％w/w。優選苯扎氯銨約占制劑的0.002-0.02％w/w，羥苯甲酸甲酯約占0.05-0.25％，對羥苯甲酸丙酯約占0.01-0.2％，山梨酸鉀約占0.5-0.2％，苯甲酸鈉約占0.1-0.5％。
可根據需要調節懸浮劑的PH。適宜的PH調節劑有強無機酸，比如鹽酸。或者，可通過使防腐劑的酸和鹽與螯合劑達到平衡來調節系統的PI。制劑的優選PH為3.5-5.0，更好的優選為4.0-4.8，最佳優選約為4.2-4.6。
懸浮劑介質基本上是由凈化水制成(如歐洲藥典和美國藥典所述)，比如注射用水。
在懸浮劑中，活性成分丁地去炎松是以小顆粒形式存在，其中至少90％小顆粒的總等效球體直徑小于20μm，優選至少80％小于10μm，最佳優選至少80％小于7μm。
這種新單位劑量可從上述專用的鼻吸入器或噴霧裝置釋放。其它給藥裝置包括簡單的滴管或鼻管(rhinyl)。可以使用25μl-150μl劑量體積的預壓縮計量劑量噴霧泵，由此可將懸浮劑的丁地去炎松濃度調至達到所需的丁地去炎松單位劑量。可使用單噴霧或雙噴霧泵；然后，將推薦的單位劑量有序地輸布到每一鼻孔中，每次給藥的總計量劑量少于80μg丁地去炎松。
本發明的另一特點是提供了治療和預防上呼吸道疾病的治療方法。此方法包括給哺乳動物的鼻孔按規定量供給單位劑量丁地去炎松，其中所述的計量單位劑量包含治療有效量少于40μg的丁地去炎松。
丁地去炎松的計量優選每天少于約320μg，按8個或更多單位劑量給藥，每一劑量包含少于約40μg的丁地去炎松。
本發明的另一特點是提供了一種盛裝丁地去炎松的容器，它用于輸布單位劑量或本發明制劑。
現用下列非限定的實施例對本發明進一步說明。
實施例1將下列組分混合制備含32μg丁地去炎松的單位劑量水懸浮劑
實施例2將下列組分混合制備出2001大量懸浮劑，它相當于23,000個容器的劑量，每一容器含有120劑量(32μg/劑量)丁地去炎松<
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權利要求
1．一種治療組合物的計量單位劑量，它包含治療有效量少于40μg的丁地去炎松，其中所述組合物適用于單劑量對哺乳動物鼻內給藥。
2．根據權利要求1的單位劑量，包含約16-40μg丁地去炎松。
3．根據權利要求1的單位劑量，包含約32μg丁地去炎松。
4．根據前面所述任一權利要求的單位劑量，其中丁地去炎松為小顆粒形式，并懸浮在含水介質中。
5．一種包含約0.6-0.7mg/ml小顆粒丁地去炎松的水懸浮液制劑。
6．根據1-4任一權利要求的單位劑量或根據權利要求5的制劑，它還包含藥學上可接受的增稠劑、等滲劑、表面活性劑、螯合劑或防腐劑。
7．根據1-4任一權利要求和6的單位劑量或根據權利要求5或6的制劑，其中丁地去炎松的總等效球體直徑(mass equivalentsphere diameter)為10μm或更小。
8．根據前面所述任一權利要求的單位劑量在通過鼻內給藥用于預防或治療上呼吸道疾病的藥物之制備中的用途。
9．根據權利要求8的用途，其中所述疾病為季節過敏性鼻炎、全年過敏性鼻炎、全年非過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、復發性鼻竇炎或鼻息肉。
10．根據權利要求8或9的用途，其中每天給哺乳動物鼻內使用320μg或更少的丁地去炎松，以8個或更多單位劑量給藥，其中每一單位劑量包含少于40μg計量的丁地去炎松。
11．根據權利要求10的用途，其中丁地去炎松的量每天約為256μg。
12．一種盛裝丁地去炎松且適合于輸送一種根據權利要求1-4之任一/或6或7的單位劑量或者根據權利要求5-7之任一的制劑的容器。
全文摘要
本發明公開了一種包含40μg或更少量丁地去炎松的新計量單位劑量、以及其制劑和用于治療鼻部疾病的用途。
文檔編號A61K31/58GK1210467SQ97192079
公開日1999年3月10日 申請日期1997年11月28日 優先權日1996年12月5日
發明者H·尼爾松, G·桑特松 申請人:阿斯特拉公司