專利名稱：Cgrp受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
本公開一般地涉及化合物(R)-N-(3-(7-甲基-IH-吲唑-5-基)-1-(4-(I-甲基哌啶-4-基)哌嗪-I-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-ニ氫喹啉-3-基)哌啶-I-甲酰胺(化合物I或式I化合物)，包括可藥用鹽，其為CGRP-受體拮抗劑。本公開還涉及藥物組合物和在治療CGRP相關障礙中使用所述化合物的方法，所述CGRP相關障礙包括偏頭痛、神經性血管舒張、神經性炎癥、熱損傷、循環性休克、與絕經相關的潮紅、氣道炎性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和癌癥。
背景技術：
降I丐素基因相關妝(Calcitoningene-related peptide ；CGRP)為一種最初于1982年(Amara, S. G.等人，Science 1982，298，240-244)鑒別的天然存在的含有37個氨基酸的肽。該肽表達為兩種形式(aCGRP及PCGRP)，其在大鼠及人類中的不同分別為I個及3個氨基酸。該肽廣泛分布于外周神經系統(PNS)與中樞神經系統(CNS)中，主要位于感官傳入及中樞神經元中，且顯示許多生物作用，包括血管舒張。當自細胞釋放吋，CGRP與特異性細胞表面G蛋白偶聯受體結合且主要通過活化細胞內腺苷酸環化酶而發揮其生物作用(Poyner, D. R.等人，Br JPharmacol1992, 105, 441-7 ；Van Valen, F.等人，Neurosci Lett 1990,119,195-8·)。已基于肽片段CGRP (8-37)的拮抗劑性質及CGRP的線性類似物活化CGRP2受體的能力提出兩種CGRP受體CGRPl 及 CGRP2 (Juaneda, C.等人，TiPS 2000，21，432-438)。然而，缺乏 CGRP2 受體的分子證據(Brain, S. D.等人，TiPS 2002，23，51-53)。CGRPl受體具有3種組分⑴7跨膜降鈣素受體樣受體(CRLR) ; (ii) I型單跨膜受體活性修飾蛋白(RAMPl);及(iii)細胞內受體組分蛋白(RCP) (Evans B. N.等人，J Biol Chem. 2000，275，31438-43)。RAMPl 為 CRLR 轉運至質膜及配體與CGRP受體結合所需(McLatchie, L. M.等人，Nature 1998，393，333-339)。RCP 為信號轉導所需(Evans B. N.等人，J Biol Chem. 2000，275，31438-43)。小分子拮抗劑與CGRP受體的結合存在已知物種特異性差異，發現拮抗人類受體的親和カ通常大于拮抗其他物種的親和力(Brain, S.D.等人，TiPS 2002，23，51-53)。RAMPl的氨基酸序列決定物種選擇性，具體地，氨基酸殘基Trp74負責人類受體的表型(Mallee等人，J Biol Chem2002，277，14294-8)。假定受體水平上的CGRP抑制劑可用于已發生CGRP受體過度活化的病理生理病癥。這些病癥中的ー些包括神經性血管舒張、神經性炎癥、偏頭痛、叢集性頭痛(cluster headache)及其它頭痛、熱損傷、循環性休克、絕經期潮紅及哮喘。CGRP受體活化已牽涉于偏頭痛的發病機制中(Edvinsson L. CNSDrugs 2001; 15 (10) :745-53 ；Willi am son, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178. ；Grant, A. D. Brit.J. Pharmacol. 2002，135，356-362.)。在偏頭痛期間，CGRP 的血清含量升高(Goadsby PJ 等人，Ann Neurol 1990; 28:183-7)且用抗偏頭痛藥物進行治療使CGRP含量恢復正常，同時減輕頭痛(Gallai V.等人，Cephalalgia 1995; 15:384-90)。相較于對照，偏頭痛患者呈現基礎CGRP含量升高(Ashina M等人，Pain 2000，86 (1-2) : 133-8. 2000)。靜脈內 CGRP輸注引起偏頭痛患者持續頭痛(Lassen LH等人，Cephalalgia 2002年2月；22 (I) : 54-61)。在狗及大鼠中進行的臨床前研究報導，用肽拮抗劑CGRP(8-37)全身性阻斷CGRP不會改變靜止全身性血流動力學及區域血流量(Shen, Y-T.等人,JPharmacol Exp Ther 2001,298,551-8)。因此，CGRP受體拮抗劑可提供避免與非選擇性5-HT1B/1D激動劑‘triptans’ (例如舒馬普坦(sumatriptan))相關的心血管主動血管收縮傾向的偏頭痛新穎治療。CGRP拮抗劑在人類臨床試驗中已經顯示出效力。參見Davis CD，Xu C. CurrTopMed Chem. 20088(16) :1468-79;Benemei S，Nicoletti P,Capone JG,Geppetti P. CurrOpin Pharmacol. 20099(I):9-14.Epub 2009Jan 20;Ho Tff, Ferrari MD, Dodick DW, GaletV, Kost J, Fan X, Leibensperger H, Froman S, Assaid C, Lines C, Koppen H, WinnerPK. Lancet. 2008372:2115.Epub 2008Nov 25;Ho Tff, Mannix LK, Fan X, Assaid C, FurtekC, Jones CJ, Lines CR, Rapoport AM;Neurology 200870:1304.Epub 20070ct 3。本發明提供技術優勢，例如，所述化合物是新化合物并且抑制CGRP。另外，所述化合物提供醫藥用途的優勢，例如，關于它們的作用機制、結合、抑制效力、靶標選擇性、溶解度、安全特征或生物利用度中的ー個或多個。CGRP受體拮抗劑已經在PCT公開中披露，包括W02003/104236。

發明內容
本發明包括(R)-N-(3-(7-甲基-IH-吲唑-5-基)-ト(4-(ト甲基哌啶-4-基)哌嗪-I-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1，2-ニ氫喹啉-3-基)哌啶-I-甲酰胺(化合物I或式I化合物)和藥物組合物以及用于調節CGRP和治療具有與異常水平的CGRP或CGRP受體信號相關的醫學病癥的患者的方法。
權利要求
1.化合物(R)-N- (3- (7-甲基-IH-吲唑-5-基)-I- (4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-I-基)-I-氧代丙-2-基)-4- (2-氧代-1，2- ニ氫喹啉-3-基)哌啶-I-甲酰胺，或其可藥用鹽
2.藥物組合物，其包含治療有效量的(R)-N-(3-(7-甲基-IH-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-I-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1，2- ニ氫喹啉-3-基)哌啶-I-甲酰胺，以及可藥用輔料、載體或稀釋劑。
3.治療與異常水平的CGRP或CGRP受體信號相關的病癥的方法，其包括將治療有效量的權利要求I的化合物或其可藥用鹽給藥于患者。
4.權利要求3的方法，其中所述病癥為偏頭痛。
5.權利要求3的方法，其中所述病癥為神經性疼痛。
6.治療增生性疾病的方法，其包括將治療有效量的權利要求I的化合物或其可藥用鹽給藥于患者。
7.權利要求6的方法，其中所述增生性疾病為乳癌或神經膠質瘤。
全文摘要
本發明一般地涉及式I化合物，(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺，包括可藥用鹽，其為CGRP-受體拮抗劑。本發明還涉及藥物組合物和在治療CGRP相關障礙中使用所述化合物的方法，所述障礙包括偏頭痛、神經性血管舒張、神經性炎癥、熱損傷、循環性休克、與絕經相關的潮紅、氣道炎性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和癌癥。
文檔編號A61K31/496GK102834388SQ201180016888
公開日2012年12月19日 申請日期2011年3月11日 優先權日2010年3月30日
發明者P.V.查特維度拉, G.M.杜博奇克, J.E.馬科 申請人:百時美施貴寶公司