專利名稱：聚乙二醇長鏈脂肪烷類馬來酰亞胺衍生物及其藥物結(jié)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的、對水解穩(wěn)定的，通過醚鍵連接的聚乙二醇和長鏈脂肪烷類馬來酰亞胺衍生物，它們的制備辦法，以及這類衍生物與藥物分子的結(jié)合產(chǎn)物，及其醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
天然藥物活性成分中的蛋白質(zhì)、多肽、萜類、甾體、生物堿、黃酮、蒽醌、苯丙素酚類等在生理活性上都表現(xiàn)出各種有效的性能，在醫(yī)藥中得到了廣泛的應(yīng)用。它們的甙類、核苷類、多肽類衍生物也有相當(dāng)?shù)膽?yīng)用。作為天然活性成分，它們具有生物降解快，基本無殘留，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。但同時也有相應(yīng)的問題存在，例如生物利用率低、生理半衰期短、水溶性差、引發(fā)機(jī)體免疫等不利之處。
為解決此問題，已廣泛地使用聚乙二醇衍生物，使其與蛋白質(zhì)、肽或其他治療藥物的結(jié)合，以延長藥物的生理半衰期、降低其免疫原性和毒性。在臨床使用中，PEG及其衍生物作為制作藥物制劑的載體已經(jīng)在很多商業(yè)藥品中得到了廣泛的應(yīng)用，而將PEG鍵合到藥物分子的嘗試在最近十年里也得到了長足的發(fā)展，在許多批準(zhǔn)藥品中廣泛被使用，如PEG-intron_，一種α-干擾素與聚乙二醇的鍵合物就表現(xiàn)出了更長的循環(huán)半衰期和更好的治療效果。紫杉醇與聚乙二醇的鍵合物也相應(yīng)的降低了毒性和延長了生物活性。它們在人體內(nèi)的代謝過程已相當(dāng)清楚，是一種安全的，無副作用的藥物改性劑。
聚乙二醇可以用于和很多藥物連接。在與藥物結(jié)合時，常用到一種被稱為聚乙二醇化(PEGylation)的工藝，即聚乙二醇兩端的一個或二個端基被化學(xué)活化后具有一適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)，此官能團(tuán)對要結(jié)合的藥物中的至少一個官能團(tuán)具有活性，能與之形成化學(xué)鍵。形成的鍵合物可在體內(nèi)適當(dāng)?shù)那闆r下釋放出活性成分。
馬來酰亞胺作為聚乙二醇(PEG)衍生物的常用基團(tuán)已經(jīng)廣泛的應(yīng)用在對蛋白質(zhì)或者多肽的改性修飾上。其通常是對藥物中一個巰基(-SH)連接形成鍵合物。目前為止，在聚乙二醇和馬來酰亞胺基團(tuán)之間的連接基團(tuán)相對來講比較短，一般不會超過三個碳原子。而且馬來酰亞胺基在水相中相當(dāng)不穩(wěn)定，尤其是在堿性溶液中。如果提供了一個較長的非親水性基團(tuán)做為它們之間的連接，將會大大提高馬來酰亞胺基的穩(wěn)定性，有助于保持其在水相中和蛋白質(zhì)多肽等的反應(yīng)活性，而不至于過早的水解掉。
采用醚鍵連接的此類聚乙二醇(PEG)長鏈脂肪烷類馬來酰亞胺衍生物將會具有更高的水解穩(wěn)定性，它在聚乙二醇(PEG)骨架和馬來酰亞胺基之間提供了一個穩(wěn)定的連接方式，有利于保證馬來酰亞胺基在以后的藥物連接過程中保持足夠的活性。這種聚乙二醇(PEG)長鏈脂肪烷類馬來酰亞胺衍生物和藥物連接形成的鍵合物，將在水溶液中形成一種微球結(jié)構(gòu)。藥物分子及疏水性的長鏈脂肪骨架會被聚乙二醇(PEG)包裹在其中而得到保護(hù)。能夠有效的降低酶降解作用，提高在生物體內(nèi)的半衰期和改變體內(nèi)分布。如果它連接的對象本身也是一個疏水性的藥物前體，將會獲得更好的效果。本發(fā)明所提供的一系列聚乙二醇(PEG)長鏈脂肪類馬來酰亞胺衍生物將具有較長的疏水性基團(tuán)，因此能夠提供更好的半衰期保護(hù)和提高治療效果。針對不同藥物的特性可以選用不同長度的疏水性基團(tuán)，可以有效的提高相應(yīng)藥物的穩(wěn)定性和生物降解特性。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供一種如下通式的聚乙二醇(PEG)長鏈脂肪烷類馬來酰亞胺衍生物
或 其中PEG是聚乙二醇聚合物；l是4-18的整數(shù)；A為C1-12的烷氧基、環(huán)烷氧基或芳烷基，或者為酯基。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的聚乙二醇(PEG)長鏈脂肪烷類馬來酰亞胺衍生物為如下式的化合物 其中PEG是聚乙二醇聚合物，包括支鏈、直鏈、星形和樹形；l是4-18的整數(shù)，其中，當(dāng)l＝5的時候?yàn)槲旎R來酰亞胺。
本發(fā)明也包括下式的聚乙二醇(PEG)長鏈脂肪烷類馬來酰亞胺的多官能團(tuán)取代衍生物 其中PEG是聚乙二醇聚合物；l是4-18的整數(shù)；F為一個活性官能團(tuán)，它和酸性基團(tuán)共同組成了一個活性的官能團(tuán)，包括酯基(比如NHS酯，即N-羥基琥珀酰胺酯，或者HOBT酯，即1-羥基苯并三唑酯)、酰氯、酰阱、馬來酰亞胺、吡啶并二硫化物。能夠和藥物分子中的氨基、羥基，巰基等反應(yīng)。
本發(fā)明還提供制備如上所述的通式(Ia)的聚乙二醇長鏈脂肪烷類馬來酰亞胺衍生物的方法，該方法采用PEG和溴代氰化物反應(yīng)，然后降解氰基得到相應(yīng)的氨基基團(tuán)以及將氨基通過N-羥基馬來酰亞胺或者N-(甲氧基羰基)馬來酰亞胺轉(zhuǎn)化為馬來酰亞胺基。
本發(fā)明還提供如下式的聚乙二醇長鏈脂肪烷類馬來酰亞胺和藥物的結(jié)合物 或
其中PEG是聚乙二醇聚合物；l是4-18的整數(shù)；Drug為藥物分子。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，該聚乙二醇長鏈脂肪烷類馬來酰亞胺和藥物連接的結(jié)合物為 其中PEG是聚乙二醇聚合物，包括支鏈、直鏈、星形和樹形；l是4-18的整數(shù)；Drug為藥物分子。
本發(fā)明還提供包含上述聚乙二醇(PEG)-藥物結(jié)合物作為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明還提供所述結(jié)合物在制備藥物組合物中的用途。
本發(fā)明的結(jié)合物可改善藥物吸收，延長作用時間，增強(qiáng)療效，降低給藥劑量及避免某些毒副作用。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明的聚乙二醇(PEG)長鏈脂肪烷類馬來酰亞胺衍生物中所用的聚乙二醇是一種親水性聚合物，這種親水性聚合物還可以包括聚乙二醇與聚丙二醇、聚乙烯醇、或者聚丙烯嗎啉的共聚物，其中特別優(yōu)選是聚乙二醇。此等親水性聚合物通過對游離端羥基的修飾，將長鏈脂肪烷類馬來酰亞胺基團(tuán)結(jié)合到該聚合物的母體上，使該聚合物能夠提供與藥物分子的連接點(diǎn)，由此與蛋白質(zhì)、多肽或者其他天然藥物活性成分中的游離巰基(-SH)、氨基等連接在一起。
在本發(fā)明的聚乙二醇長鏈脂肪烷類馬來酰亞胺衍生物中，馬來酰亞胺基團(tuán)通過一個較長的脂肪鏈將PEG和馬來酰亞胺基連接起來，該脂肪鏈和PEG的連接采用的是醚鍵形式。與普通的改性劑不同之處在于，采用的是醚鍵將脂肪鏈和PEG連接起來，這種結(jié)構(gòu)的水解穩(wěn)定性明顯高于普通的酯鍵和酰胺鍵。因此，這種結(jié)構(gòu)對提高藥物結(jié)合物在體液中的水解穩(wěn)定性將會具有顯著的改善。由于諸如馬來酰亞胺本身在水相中的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致了在很多實(shí)施例中對蛋白質(zhì)和多肽以及其他一些活性分子的反應(yīng)活性大大降低。采用長鏈的非親水性脂肪鏈，將更有利于保證馬來酰亞胺在水相的反應(yīng)活性和提高藥物結(jié)合物的產(chǎn)率。在和一些非親水性的藥物分子，如蛋白質(zhì)、多肽和一些天然藥物活性成分發(fā)生反應(yīng)后，可以使該結(jié)合物在水溶液中將形成以若干分子聚集組成分子團(tuán)的微球結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)保留了親水性聚合物良好的親水性、柔性、抗巨噬細(xì)胞吞噬性等優(yōu)良特性，同時提供了對藥物分子的緩釋控釋，可以極大的延長藥物，尤其是天然藥物分子，在體內(nèi)的停留周期。
本發(fā)明的一個優(yōu)點(diǎn)是除了保留有親水性聚合物如聚乙二醇或其衍生物通常的溶解性、非免疫原性和無毒等特征外，醚鍵結(jié)構(gòu)將有助于保持藥物分子的穩(wěn)定性，減低在到達(dá)靶器官的非正常損耗。同時長鏈的脂肪鏈對于保證馬來酰亞胺基的活性和反應(yīng)特性也提供了特有的幫助。它們和藥物分子形成的微球結(jié)構(gòu)也有助于改善在體內(nèi)的分布，保證了藥物分子的有效血藥濃度和分步釋放。
現(xiàn)在以聚乙二醇衍生物為例，說明本發(fā)明中親水性聚合物與馬來酰亞胺基的連接。
聚乙二醇衍生物的結(jié)構(gòu)中包括了聚合物支鏈部分和端基功能團(tuán)部分，分別描述如下。
聚乙二醇(PEG)，其結(jié)構(gòu)通式如I所示 其中R為H或C1-12烷基，n為任何整數(shù)，表征其聚合度。
當(dāng)R為低級烷基時，R可以是含有1-6個碳原子的任何低級烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基或正己基。當(dāng)R為環(huán)烷基時，R優(yōu)選為含3-7個碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)己基。優(yōu)選的環(huán)烷基為環(huán)己基。其典型的化合物是甲氧基聚乙二醇(mPEG)。其他聚乙二醇類似物或聚乙二醇共聚物也可用于此發(fā)明應(yīng)用，如聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯嗎啉等。
對聚乙二醇而言，一般采用分子量予以表示，只要使形成結(jié)合物的聚乙二醇的分子量為300～60000道爾頓，這相當(dāng)于n為大約6～1300。更優(yōu)選的是，n為28、112和450，這分別相應(yīng)于分子量為1325、5000和20000。由于通常由其平均分子量而非自重復(fù)單元限定的起始聚乙二醇化合物的潛在不均一性，優(yōu)選用分子量表征聚乙二醇聚合物，而不是用整數(shù)n表示PEG聚合物中的自重復(fù)單元。各種分子量的起始PEG化合物可以通過本領(lǐng)域中的已知方法制備或者可以從商業(yè)來源得到。
本發(fā)明聚乙二醇長鏈脂肪烷類馬來酰亞胺制備部分是采用聚乙二醇和溴代氰化物反應(yīng)，然后降解氰基得到相應(yīng)的氨基。再通過N-(甲氧基羰基)馬來酰亞胺或者N-羥基馬來酰亞胺將馬來酰亞胺基連接上去。在實(shí)際應(yīng)用中，需要對聚乙二醇的端基部分予以活化，以保證其能夠和溴代氰化物發(fā)生反應(yīng)而將二者結(jié)合。
常用的方法是用氫化物將PEG端基的羥基活化為醇鈉或醇鉀，以提高其和溴代物的反應(yīng)性質(zhì)。一個典型的反應(yīng)如下
親水性聚合物上如果有游離羥基，則該游離羥基可用C1-12烷氧基、環(huán)烷氧基或芳烷氧基封端，優(yōu)選是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)己氧基以及芐氧基。
另外，在該親水性聚合物上還可連接靶向分子，如抗體等，以便定向轉(zhuǎn)運(yùn)本發(fā)明的結(jié)合物。
在目前使用許多藥物、尤其是天然藥物成分中都含有游離巰基(-SH)、氨基、羧基、羥基等官能團(tuán)。本發(fā)明的結(jié)合物中可使用合適的藥物分子構(gòu)成其中的藥物部分，其包括氨基酸、蛋白質(zhì)、酶、核苷、糖類、有機(jī)酸、甙類、黃酮類、醌類、萜類、苯丙素酚類、甾體及其甙類、生物堿等。其中的蛋白質(zhì)包括促白細(xì)胞生成素(GCSF)，促紅細(xì)胞生成素(EPO)、白介素(IL)、干擾素、水蛭素、抗體等。
本發(fā)明的藥物結(jié)合物可以純化合物形式或適宜的藥物組合物進(jìn)行給藥，可采用任何可接受的給藥方式或用于類似的用途的試劑進(jìn)行。組合物可包含常規(guī)藥用載體或賦形劑和作為活性成分(一種或多種)的本發(fā)明的結(jié)合物，此外，還可包含其它藥劑、載體、輔劑等。
通常，根據(jù)所需給藥方式，藥學(xué)上可接受的組合物將包含約1至約99重量％的本發(fā)明結(jié)合物、以及99至1重量％的適宜的藥用賦形劑。優(yōu)選組合物包含約5至75重量％的本發(fā)明結(jié)合物，其余為適宜的藥用賦形劑。
優(yōu)選的給藥途徑是注射給藥，采用常規(guī)日劑量方案，該方案可根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行調(diào)整。本發(fā)明的結(jié)合物或其藥學(xué)上可接受的鹽也可配制成注射用劑，例如使用約0.5至約50％的活性成分分散于可采用液體形式給藥的藥用輔劑中，實(shí)例為水、鹽水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，從而形成溶液劑或混懸劑。
如果需要的話，本發(fā)明的藥物組合物還可包含少量的輔助物質(zhì)，如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑、抗氧化劑等，例如檸檬酸、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羥基甲苯等。
該類劑型的實(shí)際制備方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的或者顯而易見的，例如可參見Remington的“制藥學(xué)”(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，(MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。無論如何，按照本發(fā)明的技術(shù)，所使用的組合物將含有治療有效量的本發(fā)明結(jié)合物，以用于治療相應(yīng)的疾病。
實(shí)施例下面結(jié)合實(shí)例描述本發(fā)明的結(jié)合物及其制備方法，這些實(shí)施例不用來限制本發(fā)明。本發(fā)明的范圍由后附的權(quán)利要求來限定。
實(shí)施例1甲氧基聚乙二醇己胺的制備
10克甲氧基聚乙二醇(分子量為10000)溶解在100毫升甲苯中，加熱蒸出70毫升溶劑，溶液冷卻到35℃加入30毫升無水四氫呋喃，加入0.1克氫化鈉，攪拌30分鐘。在溶液中添加1克6-溴己腈，35℃過夜攪拌。減壓濃縮溶液，加入100毫升異丙醇。過濾收集沉淀真空干燥，產(chǎn)率9.5克(95％)。
9克甲氧基聚乙二醇-己腈(mPEG-O-CH2CH2O-CH2CH2CH2CH2CH2CN，分子量為10000，由上步制得)溶解在50毫升無水四氫呋喃中，添加300毫克LiAlH4，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌過夜，過濾除去反應(yīng)產(chǎn)生的固體，溶液用冰鹽浴(-10℃)冷卻，過濾收集沉淀，乙醚洗滌。未反應(yīng)的LiAlH4通過滴加乙酸乙酯(100毫升)分解除去。真空干燥過夜，粗產(chǎn)物可以通過離子交換色譜提純。產(chǎn)率7.2克(80％)。
實(shí)施例2甲氧基聚乙二醇己基馬來酰亞胺的制備7克甲氧基聚乙二醇己胺(分子量為10000，由實(shí)施例1制備)溶解在60毫升0.2M的磷酸鹽緩沖溶液中(pH＝8.0)，冰水浴攪拌1小時，添加350毫克N-(甲氧基羰基)馬來酰亞胺的乙腈溶液5毫升，室溫下攪拌2小時。用濃鹽酸調(diào)pH＝3.5，用二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥。真空濃縮，加入100毫升異丙醇沉淀。過濾收集沉淀真空干燥，產(chǎn)率5克(70％)。
實(shí)施例3甲氧基聚乙二醇戊基馬來酰亞胺的制備10克甲氧基聚乙二醇(分子量為10000)溶解在100毫升甲苯中，加熱蒸出70毫升，溶液冷卻到35℃加入30毫升無水四氫呋喃，加入0.1克氫化鈉，攪拌30分鐘。在溶液中添加2克5-溴戊腈，35℃過夜攪拌。減壓濃縮溶液，加入100毫升異丙醇。過濾收集沉淀真空干燥，產(chǎn)率9克(90％)。
8.5克甲氧基聚乙二醇-戊腈(分子量為10000，mPEG-O-CH2CH20-CH2CH2CH2CH2CN，由上步制得)溶解在50毫升無水四氫呋喃中，添加300毫克LiAlH4，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌過夜，過濾除去反應(yīng)產(chǎn)生的固體，溶液用冰鹽浴(-10℃)冷卻，過濾收集沉淀，乙醚洗滌。未反應(yīng)的LiAlH4通過滴加乙酸乙酯(100毫升)分解除去。真空干燥過夜，粗產(chǎn)物可以通過離子交換色譜提純。產(chǎn)率6.8克(80％)。
6克甲氧基聚乙二醇戊胺(分子量為10000，由上步制得)溶解在60毫升0.2M的磷酸鹽緩沖溶液中(pH＝8.0)，冰水浴攪拌1小時，添加350毫克N-(甲氧基羰基)馬來酰亞胺的乙腈溶液5毫升，室溫下攪拌2小時。用濃鹽酸調(diào)pH＝3.5，用二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥。真空濃縮，加入100毫升異丙醇沉淀。過濾收集沉淀真空干燥，產(chǎn)率5克(83％)。
實(shí)施例4聚乙二醇二己胺的制備
10克聚乙二醇(分子量為10000)溶解在100毫升甲苯中，加熱蒸出70毫升溶劑，溶液冷卻到35℃加入30毫升無水四氫呋喃，加入0.3克氫化鈉，攪拌30分鐘。在溶液中添加2克6-溴己腈，35℃過夜攪拌。減壓濃縮溶液，加入100毫升異丙醇。過濾收集沉淀，真空干燥，產(chǎn)率9.5克(95％)。
9克聚乙二醇-二己腈(分子量為10000，由上步制得)溶解在50毫升無水四氫呋喃中，添加600毫克LiAlH4，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌過夜，過濾除去反應(yīng)產(chǎn)生的固體，溶液用冰鹽浴(-10℃)冷卻，過濾收集沉淀，乙醚洗滌。未反應(yīng)的LiAlH4通過滴加乙酸乙酯(100毫升)分解除去。真空干燥過夜，粗產(chǎn)物可以通過離子交換色譜提純。產(chǎn)率7.2克(80％)。
實(shí)施例5聚乙二醇二己基馬來酰亞胺的制備7克聚乙二醇二己胺(分子量為10000，由實(shí)施例4制備)溶解在60毫升0.2M的磷酸鹽緩沖溶液中(pH＝8.0)，冰水浴攪拌1小時，添加800毫克N-(甲氧基羰基)馬來酰亞胺的乙腈溶液10毫升，室溫下攪拌2小時。用濃鹽酸調(diào)pH＝3.5，用二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥。真空濃縮，加入100毫升異丙醇沉淀。過濾收集沉淀，真空干燥，產(chǎn)率5克(70％)。
實(shí)施例6甲氧基聚乙二醇己基馬來酰亞胺和β-干擾素的制備20毫克甲氧基聚乙二醇己基馬來酰亞胺(分子量為10000，由實(shí)施例2制備)，溶解在5毫升(pH＝8.0)的PBS緩沖鹽溶液中，其中含有1毫克/毫升β-干擾素。在室溫震搖7小時后在4℃過夜反應(yīng)。再稀釋到β-干擾素的濃度為0.5毫克/毫升，通過瓊脂糖凝膠離子交換樹脂純化，分別收集單取代、雙取代的成分，超濾濃縮。最終產(chǎn)物用SDS-PAGE顯示其中沒有游離的α-干擾素，GPC顯示沒有游離的PEG分子。
實(shí)施例7含有甲氧基聚乙二醇己基馬來酰亞胺和藥物之結(jié)合物的藥物組合物的制備本實(shí)施例說明代表性非胃腸道給藥的藥物組合物的制備過程，所述組合物包含本發(fā)明實(shí)施例6的藥物結(jié)合物。
成分實(shí)施例6的藥物結(jié)合物 2克0.9％鹽水溶液至100毫升將實(shí)施例6的藥物結(jié)合物溶解于0.9％鹽水溶液，得到100毫升的靜脈注射用溶液，將其通過0.2μm的膜過濾材料過濾，在無菌條件下包裝。
權(quán)利要求
1.如下通式的化合物 或 其中PEG是聚乙二醇聚合物；l是4-18的整數(shù)A為C1-12的烷氧基、環(huán)烷氧基或芳烷基，或者為酯基、酰氯、酰阱、馬來酰亞胺或吡啶并二硫化物的活性官能團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述的A選自甲氧基、乙氧基、或者芐氧基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述的A為一個選自酯基、酰氯、酰阱、馬來酰亞胺或吡啶并二硫化物的活性官能團(tuán)。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，所述的酯基是N-羥基琥珀酰胺酯或1-羥基苯并三唑酯。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述的聚乙二醇的分子量為150～60,000，并且，所述的聚乙二醇是直鏈、支鏈、星形或者樹形結(jié)構(gòu)。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，l等于5或6。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述的聚乙二醇包括其他基本非抗原性聚合物，這些聚合物選自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯嗎啉或它們的共聚物。
8.一種制備權(quán)利要求2所述的化合物的方法，該方法包括采用PEG和溴代氰化物反應(yīng)，然后降解氰基得到相應(yīng)的氨基基團(tuán)以及將氨基通過N-羥基馬來酰亞胺或者N-(甲氧基羰基)馬來酰亞胺轉(zhuǎn)化為馬來酰亞胺基的步驟。
9.權(quán)利要求1-7之一的化合物與藥物按如下通式的藥物結(jié)合物 或 其中Drug為藥物分子。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物結(jié)合物，其中，所述的藥物分子選自于以下類別中的一種蛋白質(zhì)、酶、多肽、核苷、糖類、有機(jī)酸、甙類、黃酮類、醌類、萜類、苯丙素酚類、甾體及其甙類、生物堿。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物結(jié)合物，其中，所述的蛋白質(zhì)選自由促白細(xì)胞生成素，促紅細(xì)胞生成素、白介素、干擾素、水蛭素和抗體。
全文摘要
本發(fā)明涉及如右通式(I)或(II)的、一種新型的、對水解穩(wěn)定的，通過醚鍵連接的聚乙二醇和長鏈脂肪烷類馬來酰亞胺衍生物，其中，PEG是聚乙二醇聚合物；l是4－18的整數(shù)；A為C
文檔編號A61K47/34GK1511860SQ0215876
公開日2004年7月14日 申請日期2002年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月26日
發(fā)明者嵇世山, 朱德權(quán) 申請人:北京鍵凱科技有限公司