專利名稱：硫酸慶大霉素凝膠制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種硫酸慶大霉素凝膠制劑及其制備方法，屬于藥物的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
慶大霉素是氨基糖甙類抗生素，主要用于大腸桿菌、痢疾桿菌、綠膿桿菌等革蘭氏陰性細(xì)菌引起的系統(tǒng)或局部感染，硫酸慶大霉素臨床用于治療食管炎、胃炎及急慢性腸炎，治療效果顯著，許多藥學(xué)工作者對(duì)其做了大量研究；如中國專利公報(bào)中公開的專利申請(qǐng)?zhí)枮椤?5100754”，名稱為“硫酸慶大霉素口服液”的專利申請(qǐng)，以及上市產(chǎn)品硫酸慶大霉素顆粒、硫酸慶大霉素片等等，它們都是用于治療慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性腸炎的有效藥物；但是，這些制劑不是針對(duì)兒童、老年人等吞咽功能不好的患者用藥特點(diǎn)的劑型品種，患兒使用現(xiàn)有產(chǎn)品有一定困難、不樂意接受，例如口服溶液為液體制劑，雖然服用方便，但存在包裝、運(yùn)輸、儲(chǔ)存不便、服用劑量不易準(zhǔn)確掌握等缺點(diǎn)；片劑存在不易吞服的缺點(diǎn)；而注射劑的毒副作用較為明顯；而且硫酸慶大霉素的生物活性受PH值、加熱時(shí)間的影響明顯，所以我們?cè)谶M(jìn)行試驗(yàn)的時(shí)候發(fā)現(xiàn)劑型是其療效的關(guān)鍵因素。鑒于實(shí)際生活中兒童、老年人患者數(shù)量龐大，對(duì)普通劑型的接受能力差，藥物的外觀、口感直接影響藥物的應(yīng)用和療效；而食管炎、胃炎及急慢性腸炎是一種常見病，選擇合適的處方控制疾病及適宜服用的劑型是研究開發(fā)的著手點(diǎn)，開發(fā)一種市場(chǎng)前景廣闊、老人兒童樂于接受的生物利用度高、藥效強(qiáng)、分劑量準(zhǔn)確、便于服用的理想新劑型是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種硫酸慶大霉素凝膠制劑及其制備方法；本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，將本方制成深受老少皆宜的果凍或軟糖型凝膠，老人小兒十分愿意服用，減少了服用的麻煩，不僅美味可口，而且治療作用良好，豐富了劑型品種，市場(chǎng)前景十分廣闊；并且針對(duì)硫酸慶大霉素的生物活性特點(diǎn)，研究合理可行的基質(zhì)和工藝，使得到的產(chǎn)品外觀、口感良好。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量計(jì)算，它由硫酸慶大霉素100～500mg及適量基質(zhì)制作成果凍或軟糖型凝膠狀口服制劑，其中基質(zhì)可以是動(dòng)物膠、植物膠、微生物膠、海藻膠、化學(xué)改性膠或復(fù)配膠。還可以將其制備成注射劑，包括注射液、粉針、凍干粉針、分散片、軟膠囊劑、滴丸劑、口崩片。本發(fā)明所述的硫酸慶大霉素凝膠制劑由硫酸慶大霉素400mg與槐豆膠、黃原膠復(fù)配基質(zhì)制備成的凝膠制劑，呈半流體或固體凝膠狀。本發(fā)明所述硫酸慶大霉素凝膠制劑的制備方法是將硫酸慶大霉素添加到制備好的基質(zhì)中混合均勻，消毒后即得。
本發(fā)明所述硫酸慶大霉素凝膠制劑這樣制備將0.2％的槐豆膠、0.3％黃原膠，混勻，在攪拌條件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱至60℃，過濾，調(diào)PH值8.0，在攪拌的情況下加入硫酸慶大霉素，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請(qǐng)人將本方制成深受老少皆宜的果凍或軟糖型凝膠，老人小兒十分愿意服用，減少了服用的麻煩，不僅美味可口，而且治療作用良好，用于治療慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性腸炎有比較確切的效果，產(chǎn)品豐富了劑型品種，提供的制備方法科學(xué)合理。
本申請(qǐng)人在研制過程中發(fā)現(xiàn)，硫酸慶大霉素在PH8、低溫的條件下生物活性最強(qiáng)，所以凝膠基質(zhì)的酸堿性、穩(wěn)定性、熔融溫度對(duì)產(chǎn)品的外觀、穩(wěn)定性、療效起到了至關(guān)重要的作用；而且作為一種新劑型，藥物的釋放、吸收是否理想、凝膠彈性是本發(fā)明的技術(shù)關(guān)鍵問題。申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)采用0.3％槐豆膠、0.2％黃原膠的復(fù)配基質(zhì)，控制PH值8，加熱溫度60℃，制得的產(chǎn)品穩(wěn)定性、凝膠強(qiáng)度理想，外觀良好，選擇本發(fā)明提供的藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及用量、比例等；保證其科學(xué)、合理、可行；得到的制劑具有有效的治療效果。
實(shí)驗(yàn)例1成型工藝研究采用《中國藥典》2000年版附錄中的“抗生素微生物檢定法”規(guī)定的二劑量法進(jìn)行測(cè)定，以效價(jià)百分?jǐn)?shù)為指標(biāo)，各次試驗(yàn)結(jié)果均通過藥典中規(guī)定的可靠性檢驗(yàn)。
(1)硫酸慶大霉素的穩(wěn)定性試驗(yàn)①pH值對(duì)硫酸慶大霉素穩(wěn)定性的影響用不同pH值的磷酸鹽緩沖液將慶大沖劑制成1000U/mL的溶液置37℃放置1小時(shí)，放至室溫后，測(cè)定效價(jià)。
效價(jià)百分?jǐn)?shù)(％)pH 1.00pH 1.06 pH 2.96 pH 5.22pH 6.80 pH 8.00 pH 11.0076.27 87.74 90.06 90.13 89.88 93.30 90.64②濕熱對(duì)硫酸慶大霉素穩(wěn)定性的影響精密稱定硫酸慶大霉素6組，每組3份，在40℃(相對(duì)濕度不同的條件下)避光放置49天后測(cè)定效價(jià)。
濕度10％44％50％68％84％ 90％各組效價(jià)均值(％)90.79 91.06 91.02 91.55 91.0490.45③熱加速試驗(yàn)精密稱取供試品若干組，每組3份，置加熱器內(nèi)，系用臺(tái)階式升溫法連續(xù)加熱。每5℃為1個(gè)臺(tái)階，每個(gè)恒溫段為24小時(shí)，變溫段為3分鐘(忽略不計(jì))。加熱起始溫度為50℃，終止溫度為100℃，每個(gè)恒溫段終止時(shí)，取出1組供試品測(cè)定效價(jià)。
溫度(℃)50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100效價(jià)百分?jǐn)?shù)(％) 90.46 89.99 89.96 85.27 85.18 84.91 84.28 84.15 84.06 84.04 83.89結(jié)果表明硫酸慶大霉素對(duì)濕熱穩(wěn)定，濕熱不會(huì)降低主藥的生物活性，但是受PH值、加熱時(shí)間的影響明顯，PH值8、溫度低于60℃時(shí)生物活性最強(qiáng)。
(2)基質(zhì)種類的選擇在PH值8、溫度低于60℃的條件下，用不同的基質(zhì)制備凝膠。
基質(zhì)種類 用量％ 制備過程卡拉膠 0.6不溶膠魔芋膠 0.6不溶膠槐豆膠 0.6不凝膠黃原膠 0.6不凝膠槐豆膠+黃原膠0.6易溶膠，易凝膠結(jié)果表明卡拉膠完全溶解需要70℃以上的溫度；魔芋膠在PH大于9的條件下才能水解去掉乙酰基形成凝膠；黃原膠、槐豆膠盡管在溶液中顯示出較強(qiáng)的分子間相互作用，但是單獨(dú)的凝膠性低；黃原膠能溶于冷水，與槐豆膠配合使用時(shí)，槐豆膠上不帶支鏈的片段可與常溫下黃原膠的螺旋形成穩(wěn)固的連接。
(3)基質(zhì)配比及用量的篩選槐豆膠∶黃原膠 用量％ 口感1∶3 0.4硬度差，韌性差，無咬勁1∶3 0.5硬度差，韌性差，無咬勁1∶3 0.6硬度較大，韌性較差，無咬勁2∶3 0.4硬度差，韌彈性好，有咬勁2∶3 0.5硬度適中，韌彈性好，有咬勁2∶3 0.6硬度大，韌彈性強(qiáng)1∶1 0.4硬度大，韌彈性強(qiáng)1∶1 0.5硬度大，韌彈性強(qiáng)1∶1 0.6硬度大，韌彈性強(qiáng)結(jié)果表明達(dá)到協(xié)同互相作用的最佳基質(zhì)復(fù)配條件是槐豆膠∶黃原膠＝2∶3的重量比例，用量為0.5％。
實(shí)驗(yàn)例2藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)體外抗菌作用的研究①最小抑菌歡度(MIC)測(cè)定采用試管二倍稀釋法，麥?zhǔn)媳葷釡y(cè)定細(xì)菌濃度，各管最終接種菌量約105-106CFU/mL，GM為陽性對(duì)照，國際標(biāo)準(zhǔn)菌株和空白對(duì)照用作質(zhì)量控制。檢測(cè)菌在MH肉場(chǎng)中增菌孵育，鏈球菌屬和流感嗜血桿菌在加5％羊血的MH肉湯中增菌孵育，37℃孵育24h孵化后閱讀結(jié)果抑制檢測(cè)菌(及標(biāo)準(zhǔn)菌)肉眼可見生長(zhǎng)的最低藥物濃度為該藥對(duì)檢測(cè)菌(及標(biāo)準(zhǔn)菌)的MIC。
MIC(mg/ml)菌株硫酸慶大霉素注射液 本發(fā)明凝膠大腸桿菌0.6 0.5金葡球菌0.5 0.5甲型溶血性鏈球菌2 2乙型溶血性鏈球菌2 2肺炎鏈球菌 1 1流感嗜血桿菌3 4②時(shí)間-殺菌率不同稀釋度不同時(shí)間對(duì)乙型溶血性鏈球菌的殺菌率。
殺菌率％稀釋倍數(shù) 10min 30min 1h 2h5倍 硫酸慶大霉素顆粒 98.99 99.98 100 100本發(fā)明凝膠 100100 100 10010倍 硫酸慶大霉素顆粒 98.87 99.96 100 100本發(fā)明凝膠 99.89 99.99 100 100100倍硫酸慶大霉素顆粒 78.93 99.94 100 100本發(fā)明凝膠 79.99 99.98 100 100結(jié)果表明本發(fā)明凝膠的體外抗菌作用，不低于硫酸慶大霉素顆粒和硫酸慶大霉素注射液。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1將0.2％的槐豆膠、0.3％黃原膠，混勻，在攪拌條件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質(zhì)充分吸水浴脹，然后攪拌、加熱至60℃，過濾，調(diào)PH值8.0，在攪拌的情況下加入100mg硫酸慶大霉素，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑，本產(chǎn)品口服、一日三次、每次2袋，每袋25g。
本發(fā)明的實(shí)施例2將0.8％的甲基纖維素，在攪拌條件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱至60℃，過濾，調(diào)PH值8.0，在攪拌的情況下加入500mg硫酸慶大霉素，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
本發(fā)明的實(shí)施例3取400mg硫酸慶大霉素，按藥物∶基質(zhì)＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.3∶0.7，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時(shí)，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機(jī)中壓制成軟膠囊，壓制成軟膠囊，置滾桶干燥機(jī)中定型，整丸，干燥，即得軟膠囊。
本發(fā)明的實(shí)施例4取400mg硫酸慶大霉素，滴入采用PEG6000與PEG4000之比為3∶2的混合基質(zhì)中，滴頭型號(hào)采用2號(hào)滴頭，冷卻劑溫度為18～22℃，即得滴丸。
本發(fā)明的實(shí)施例5將0.9％的卡拉膠，在攪拌條件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱至60℃，過濾，調(diào)PH值8.0，在攪拌的情況下加入400mg硫酸慶大霉素，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
本發(fā)明的實(shí)施例6將0.7％的明膠，在攪拌條件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱至60℃，過濾，調(diào)PH值8.0，在攪拌的情況下加入400mg硫酸慶大霉素，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
本發(fā)明的實(shí)施例7將1.4％的凝結(jié)多糖，在攪拌條件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱至60℃，過濾，調(diào)PH值8.0，在攪拌的情況下加入400mg硫酸慶大霉素，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
本發(fā)明的實(shí)施例8將1.0％的卡拉膠、0.3％魔芋膠，混勻，在攪拌條件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱至60℃，過濾，調(diào)PH值8.0，在攪拌的情況下加入400mg硫酸慶大霉素，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
權(quán)利要求
1.一種硫酸慶大霉素凝膠制劑，其特征在于按照重量計(jì)算，它由硫酸慶大霉素100～500mg及適量基質(zhì)制作成果凍或軟糖型凝膠狀口服制劑，其中基質(zhì)可以是動(dòng)物膠、植物膠、微生物膠、海藻膠、化學(xué)改性膠或復(fù)配膠。
2.按照權(quán)利要求1所述的硫酸慶大霉素凝膠制劑，其特征在于還可以將其制備成注射劑，包括注射液、粉針、凍干粉針或分散片、軟膠囊劑、滴丸劑及口崩片。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的硫酸慶大霉素凝膠制劑，其特征在于它由硫酸慶大霉素400mg與槐豆膠、黃原膠復(fù)配基質(zhì)制備成凝膠制劑，呈半流體或固體凝膠狀。
4.如權(quán)利要求1～3中任意一項(xiàng)所述硫酸慶大霉素凝膠制劑的制備方法，其特征在于將硫酸慶大霉素添加到制備好的基質(zhì)中混合均勻，消毒后即得。
5.按照權(quán)利要求4所述硫酸慶大霉素凝膠制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的凝膠劑這樣制備將0.2％的槐豆膠、0.3％黃原膠，混勻，在攪拌條件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱至60℃，過濾，調(diào)PH值8.0，在攪拌的情況下加入硫酸慶大霉素，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
全文摘要
本發(fā)明是一種硫酸慶大霉素凝膠制劑及其制備方法，它由硫酸慶大霉素及適量基質(zhì)制作成果凍或軟糖型凝膠狀口服制劑，所述的制備方法是將硫酸慶大霉素添加到制備好的基質(zhì)中混合均勻，消毒后即得。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請(qǐng)人將本方制成深受老少皆宜的果凍或軟糖型凝膠，老人小兒十分愿意服用，減少了服用的麻煩，不僅美味可口，而且治療作用良好，用于治療慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性腸炎有比較確切的效果，產(chǎn)品豐富了劑型品種，提供的制備方法科學(xué)合理。
文檔編號(hào)A61K31/7036GK1634092SQ20041004086
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月15日
發(fā)明者于文勇 申請(qǐng)人:貴陽云巖西創(chuàng)藥物科技開發(fā)有限公司