專利名稱：一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法
技術領域：
本發明涉及一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術，本發明還涉及一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法。
背景技術：
中藥水煎液復方藥效化學反應因化學成分太多，暫時還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復雜的化學環境，可能在溶液中發生固有物質間的絡合、水解、氧化、還原等反應，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質，這些新物質對全方產生增效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩定性及其藥效的研 究，對提高中藥復方和新藥水平，逐步縮小中藥復方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時也為研究開發中藥新藥增加了新途徑和新來源。我國藥品管理相關法規規定，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發揮，而且導致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產業經濟效益，是造成我國醫藥工業產品數量位居世界前列而產值僅相當于一兩個跨國制藥公司的主要原因
之一 O新藥、新劑型開發水平能體現一個國家的醫藥工業的經濟與技術實力。我國口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當前急需要做的工作。金匱腎氣丸處方來源于《金匱要略》。又名崔氏八味丸、桂附地黃丸、八味腎氣丸、濟生腎氣丸。該方的藥物組成為干地黃八兩山茱萸薯蕷各四兩澤瀉茯苓牡丹皮各三兩桂枝附子(炮)各一兩。上八味，末之，煉蜜和丸，梧子大，酒下十五丸，日再服。現代參考用量及用法熟地黃24g，干山藥12g，山茱萸12g，澤瀉9g，獲苓9g，丹皮9g附子、桂枝各3g。共研細末，煉蜜為丸，每次9g，每日2 3次，溫開水或淡鹽湯送服。也可水煎服，用量按原方比例酌減。功用益腎氣，補命門。主治腎陽不足之腰膝酸軟、四肢逆冷、少腹拘急冷痛、小便不利或夜尿清長、喘促氣短、臍下腹痛等癥。現代常用于慢性腎炎、糖尿病、腰肌勞損及性神經衰弱等具有腎陽虛者。古方金匱腎氣丸為醫圣張仲景(東漢)創制，載于《金匱要略》，在該書中有兩個名，即該書“中風歷節病脈證并治第五”篇中的“崔氏八味丸”和“婦人雜病脈證并治第二十二”篇中的“腎氣丸”。處方由干地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、茯苓、牡丹皮、桂枝、附子(炮)八味藥組成，用于治療“腳氣上入，少腹不仁”及婦女“轉胞”。宋代陳師文等人奉敕所撰《太平惠民和劑局方》(成書于1110年)對該方進行了改進，將桂枝改為肉桂，干地黃改為熟地，且加大肉桂及制附子的用量，使該藥藥效有了質的提高，更主要用于腎氣虛乏，取名“八味丸”，收載于該書“卷之五·治諸虛(附骨蒸)”。由于該方最早出自《金匱要略》，且與六味地黃丸相比，多了肉桂、制附子兩味藥，所以后世又習稱其為金匱腎氣丸、桂附地黃丸、八味地黃丸。而南宋醫家嚴用和在“金匱腎氣丸”基礎上加入川牛膝(去蘆，酒浸)、車前子(酒蒸)，并將山藥炒用，加減化裁制成“加味腎氣丸”，并收載于其《嚴氏濟生方》(，簡稱《濟生方》，成書于1253年)中，后世習稱之為濟生腎氣丸，治腎虛腰重，腳腫，小便不利。濟生腎氣丸是對金匱腎氣丸的發展。這個方子用藥平穩實用，備受后事醫家推崇，如今的金匱腎氣丸便是其發展而成。今方桂附地黃丸質量標準收載于《中國藥典》2005年版一部，處方組成與宋代金匱腎氣丸方基本相同，由肉桂、制附子、熟地黃、山茱萸(制)、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉八味藥組成，惟肉桂、制附子用量減半(與仲景腎氣丸方相近)。溫補腎陽，用于腎陽不足。肉桂、制附子兩味藥在方中用量較小，意在補命門之火，即生腎氣。今方金匱腎氣丸質量標準收載于《中華人民共和國衛生部藥品標準·中藥成方制劑》第二十冊，主要由地黃、山藥、山茱萸(酒炙)、茯苓、牡丹皮、澤瀉、桂枝、附子(炙)、牛膝(去頭)、車前子(鹽炙)十味藥組成，溫補腎陽，化氣行水，用于腎虛水腫，腰膝酸軟，小便不利等。與八味藥組成的古方“金匱腎氣丸”處方組成已大不相同，與古方“濟生腎氣丸”較接近些。方論 本方以附子、桂枝為主藥，各取少量，取"少火生氣"之意，意在微微補火以鼓舞虧虛的腎中陽氣，補命門之火，引火歸源；再輔以地黃等六味藥物滋補腎陰，促生陰液；如此配伍組方是本著陰陽互根的原理，陰陽并補，使得“陽得陰助，而生化無窮”，補陽效果更穩固、更持久。為進一步治療腎陽虛水腫，本藥還配伍了牛膝、車前子以清熱利尿、滲濕通淋、引血下行，治療水腫漲滿、小便不利、腰膝酸軟等腎陽虛水腫癥狀。十種藥物精當配伍，使其具有溫補下元，壯腎益陽，化氣利水，消腫止渴，引火歸源的功效。金匱腎氣丸方中重用干地黃滋陰補腎。山茱萸，山藥補肝脾而益精血；附子、桂枝辛熱，助命門以溫陽化氣。澤瀉、茯苓利水滲濕泄濁，丹皮清泄肝火。本方的配伍特點有二 一為補陽與補陰配伍，陰陽并補，而以補陽為主；二為滋陰之中配入少量桂、附以溫陽，目的在于陰中求陽，少火生氣。本方治法體現了王冰“益火之源，以消陰翳”之理。在《金匱要略》一書中共有五處應用腎氣丸，虛勞腰痛、消渴、痰飲、腳氣、轉胞。凡腎氣不足所致的腰痛、肢冷、水腫、小便不利或頻、消渴、咳喘、心悸、眩暈等病，皆可隨癥選用。因此金匱腎氣丸主要是在腎陽虛的時候，服用效果最好。腎陽不足證，腰痛腳軟，身半以下常有冷感，少腹拘急，小便不利，或小便反多，入夜尤甚，陽痿早泄，舌淡而胖，脈虛弱，尺部沉細，以及痰飲，水腫，消渴，腳氣，轉胞等。腰為腎之府，腎為先天之本。腎陽不足，不能溫養下焦，故腰痛腳軟，身半以下常有冷感；不能化氣利水，水停于內，故小便不利，少腹拘急不舒。腎虛不能蒸化、約束水液，則小便反多，等。根據“虛則補之”、“少火生氣”的立法原則，當補腎助陽。堅持服用則一定能收到理想效果。金匱腎氣丸中的熟地能滋腎填精，山茱萸養陰澀精，山藥補脾固精。以上三藥配合能滋腎陰、養肝血、益脾陰而澀精止遺，澤瀉能清泄腎火，并能防止熟地之滋膩作用，牡丹皮能清瀉肝火，并能制止山茱萸的溫燥性，茯苓淡滲脾濕，能助山藥健脾之功效，主要起到以下幾方面作用I、金匱腎氣丸可提高S0D，有改善垂體一腎上腺皮質功能作用。可延緩衰老、恢復精力。2、改善脂代謝、增強神經一體液調解、抗白內障等功效。3、降低血糖，提高巨噬細胞吞噬功能，對動脈粥樣硬化改善產生良好功效。
臨床應用金匱腎氣丸臨床上常用于治療腎陽虛所致的病癥，如腰膝酸冷、咳嗽、陽痿、早泄、慢性腎炎、糖尿病醛固酮增多癥、腎性水腫，腎上腺皮質機能減退癥、甲狀腺功能低下、慢性支氣管哮喘、更年期綜合征等所表現的腰痛腿軟、身體怕冷，小腹拘急、小便清長、舌淡體胖、脈細無力等癥。經臨床實踐與研究證實，金匱腎氣丸作用還有抗衰老、增強免疫力、改善脂肪和糖代謝、營養不良性浮腫、糖尿病、慢性支氣管炎、口腔潰瘍、神經衰弱、腰椎間盤突出癥等的輔助治療。金匱腎氣丸除臨床主要應用外，還有如下作用可治療慢性腰腿痛有人用金匱腎氣丸治療慢性腰腿痛，施治61例，經用藥2 4個療程后，治愈52例，見效6例，無效3例，總有效率為95. I %。服用此藥的方法是每次口服9克，每日服2次，2周為一個療程。可治療前列腺增生中醫認為，前列腺增生屬于“癃閉”的范疇。由肺、脾、腎三臟氣化失司所致。有人用金匱腎氣丸治療前列腺增生，施治35例，治愈27例，見效3例，無效5例，總有效率為85. 7%。服用此藥的方法是每次服18克，早、中、晚各服一次，10天為一個療程，一般用藥I 3個療程即可使病情得到緩解或治愈。 可治療老年性陰道炎該病是由于女性絕經后，其卵巢功能減退，雌激素水平降低，陰道壁萎縮，使陰道局部的抵抗力下降，導致細菌入侵所引起的陰道炎癥。有人采用金匱腎氣丸治療此癥，施治45例，好轉3例，無效2例，總有效率為95. 6%。服用此藥的方法是每次服18克，每日服3次，7天為一個療程，一般用藥3個療程后即可使病情得到緩解或治愈。可治療老年性尿失禁有人用金匱腎氣丸治療老年性尿失禁，施治36例，經服藥3 5個療程后，治愈28例，見效7例，無效I例，總有效率為97. 2%。服用此藥的方法是每次服18克，早、中、晚各服一次，7天為一個療程，一般用藥一個療程即可使病情得到明顯好轉。可治療男性乳房發育癥有人用金匱腎氣丸治療男性乳房發育癥，施治42例，經服藥2 4個療程后，治愈35例，見效4例，無效3例，總有效率為92. 9%。服用此藥的方法是每次服9克，每日服3次，20天為一個療程，一般用藥一個療程即可見效。可治療不孕癥有人用金匱腎氣丸治療由高催乳素血癥引起的女性不孕癥，施治27例，經用藥3個月后，有12例妊娠，其余15例患者的血清催乳激素水平也降至正常。月艮用此藥的方法是每次口服9克，每日服兩次。可治療復發性口腔潰瘍有人用金匱腎氣丸治療病史在半年以上，且反復發作的腎陽虧虛型口腔潰瘍，施治60例，經用藥5日后，所有患者均得到痊愈。服用此藥的方法是每次于飯前半小時口服18克，每日服3次。日本醫學研究人員發現長期服用此藥，不僅可提高老年人的自身免疫能力，還可改善因衰老引起的視力減退癥狀。一般建議半年為一個療程。現代藥理研究神經系統程嘉藝等采用Y迷宮法、回避反射法分別觀察了金匱腎氣丸對于氫化考的松造成的陽虛小鼠及18月齡以上自然衰老大鼠學習記憶能力的影響，發現金匱腎氣丸能明顯增強陽虛小鼠與老齡大鼠的學習記憶功能。同時測定了實驗小鼠腦組織內線粒體脂質過氧化物的水平，結果顯示，金匱腎氣丸可顯著對抗氫化考的松造成的小鼠腦組織線粒體脂質過氧化物水平提高。王東方等通過檢測豚鼠的腦干聽覺誘發電位(ABR)，觀察動物的外觀行為、體溫變化、耗氧量以及應激能力的改變等，探討了金匱腎氣丸對于慶大霉素耳蝸毒性損害的拮抗作用。結果顯示，金匱腎氣丸在明顯降低耳毒豚鼠腦干聽覺誘發電位的同時，對于動物整體功能狀態的修復亦具有良好的作用。免疫系統劉敘儀等觀察了金匱腎氣丸水煎液對雌性Swiss小鼠免疫功能的影響，發現本方可明顯增強小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬功能。實驗結果顯示，治療組小鼠的腹腔巨噬細胞吞噬率、吞噬指數均明顯高于正常水對照組，組間療效差異顯著(P < 0.01)。內分泌系統周超凡等指出，腎陽虛的人或動物都可能表現出下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統的功能紊亂，而服用金匱腎氣丸治療后，上述病變常能得到不同程度的改善甚或完全恢復正常。說明溫補腎陽類藥物在具有可的松樣正作用的同時，避免了激素類藥物的副反應，且能拮抗外源性激素的反饋性抑制，防止腎上腺皮質的萎縮。生殖系統陳慶平等以8%金匱腎氣丸水溶液lml/20g灌胃給藥，每日I次，連續8周，觀察了本方對生育末期小鼠體內性激素水平的影響，發現該方可顯著提高小鼠體內睪丸激素、促卵泡激素水平。程嘉藝等觀察了金匱腎氣丸對于老齡大鼠體內性激素水平的影 響。結果表明，金匱腎氣丸能明顯提高老年雄性大鼠血清睪丸酮及老年雌性大鼠血清雌二醇的含量，并可顯著增加老年雄性大鼠雙側睪丸重量。狄俊英等[7]研究發現金匱腎氣丸可明顯提高大鼠受損睪丸組織中的cAMP水平，說明通過第二信使cAMP的含量調節而起到調整體內激素水平和恢復內分泌功能正常的作用，可能是金匱腎氣丸的作用機制之一。循環系統張建新等通過動物實驗觀察了金匱腎氣口服液對于心血管系統的藥理作用。實驗結果表明，金匱腎氣口服液能明顯延長小鼠常壓耐缺氧存活時間，可顯著改善垂體后葉素所致大鼠急性心肌缺血，能明顯降低氯仿所致小鼠心室顫動的發生率，可顯著延長烏頭堿誘發大鼠心律失常出現的時間，能明顯抑制大鼠血小板的聚集功能，為臨床應用該方防治心血管疾病提供了實驗依據。物質代謝糖類代謝島津孝探討了金匱腎氣丸提取物對于大鼠耐糖能力的影響在無麻醉的條件下給大鼠作葡萄糖口服負荷及靜脈負荷試驗，同時分析血中葡萄糖及胰島素的動態變化情況，借以觀察金匱腎氣丸對于大鼠耐糖能力的影響。實驗結果顯示，金匱腎氣丸通過作用于交感神經系統可能產生降血糖效果。脂類代謝余美娟等觀察了金匱腎氣丸對于鵪鶉食餌性高脂血癥的影響。實驗結果顯示，金匱腎氣丸組的血清總膽固醇(TCH)和甘油三脂(TG)含量均明顯地低于高脂組，而血清高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-ch)及α-脂蛋白含量同高脂組相比則顯著增加，表明金匱腎氣丸可提高高脂膳食動物血清HDL-ch及α -脂蛋白含量，對于動物高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥的形成具有一定的抑制作用。氨基酸代謝動物實驗證明，白內障眼病者其晶狀體中GSH(還原型谷胱甘肽)和GSSG(氧化型谷胱甘肽)含量顯著減少。小曾戶洋報道，以24月齡Wistar大鼠為實驗動物，按每日lg/kg劑量給予口服金匱腎氣丸提取物，連續12個月，研究給藥后大鼠36月齡時機體內谷胱甘肽的代謝情況。發現金匱腎氣丸組大鼠晶狀體及精巢中GSH、GSSG含量顯著上升，血漿中GSH含量亦明顯升高，為該方預防白內障眼病的發生提供了實驗依據。抗疲勞作用蔣珠芬等取昆明種小鼠30只，雌雄兼用，隨機分組，分別觀察了金匱腎氣丸及金匱腎氣口服液的抗疲勞作用。灌胃給藥30分鐘后，做游泳試驗(抗疲勞試驗)，結果表明金匱腎氣丸及金匱腎氣口服液均可使小鼠存活率提高50%以上。抗衰老作用劉宏陽等觀察了金匱腎氣丸水煎液對于不同年齡小白鼠的抗衰老作用。實驗結果表明，該方能減輕自由基對肝組織的損傷，從而使肝臟脂質過氧化物(LPO)含量下降；同時，該方還具有一定的抑制腦單胺氧化酶(MAO)活性的作用，從而說明金匱腎氣丸可能是一種良好的抗衰劑。抗突變作用王明艷等以ICR純種小鼠的骨髓細胞為實驗材料，以公認的誘變劑環磷酰胺(CPP)誘導所致姐妹染色單體互換(SCE)作為檢測指標，觀察了金匱腎氣丸對于ICR小鼠骨髓細胞SCE的影響。發現金匱腎氣丸對于SCE具有明顯的抑制作用，從而提示該方在預防腫瘤方面具有潛在的價值。抗輻射損傷鄭小偉等觀察了金匱腎氣丸對于SD大鼠慢性電離輻射損傷的防護作用，結果顯示金匱腎氣丸能明顯降低輻射誘發的大鼠骨髓細胞染色體畸變率，能很好地糾正輻射所引起的大鼠白細胞總數下降，表明該丸具有良好的減輕輻射損傷的作用。
從所獲文獻資料來看，有關金匱腎氣丸的藥理研究報道多從對某一系統或某一病變指標的影響入手，觀察該方的治療效果并探討作用機制。在實驗中，多根據現代醫學發病原理進行動物模型的復制或在西醫學原有動物模型基礎之上稍加改進而制作病理模型。這種研究方法固然可以在一定層面上揭示中藥復方的某種體內作用規律，但由于中醫學自身的特色及優勢是宏觀把握及整體調節，其臨床遣藥用方的基本思維是辨證論治和方證對應，以“病”為著眼點的中藥藥理學實驗研究方法顯然與中醫“辨證用藥”的治療準則相差甚遠。盡管建國以來，廣大學者在中醫證候動物模型的研究領域進行了積極的探索，然而迄今為止，成熟定論的動物模型并不多見。今后若能從改進動物模型入手，積極發掘現代醫學病癥和中醫辨證分型之間的內在聯系，盡快建立中醫證候的客觀綜合指標體系，進而復制出符合該指標體系的中醫證候動物模型，從方證對應的角度著手用藥，立足整體，把握全局，將全方位、多層次、多靶點的指標檢測納入藥物療效評價標準，從多學科、多系統、多病種的角度探討藥物治療機制，對于準確把握中藥復方的體內作用原理以及客觀評價中藥復方的治驗結果，將會更具權威性及說服力。本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出金匱腎氣丸現代中藥新劑型中西醫理論相結合的關鍵點，本發明將及時填補國內外在運用“納米載體聯用技術”和以中西醫結合理論研發“金匱腎氣丸整合型新劑型”領域的空白，產品具有靶向分布廣等優點，國內外無相同或類似的文獻報道。研發達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利檢索顯示本發明的實質性進步和新穎性。利用國內外數據庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻閱讀、分析對比得到以下結論“聯用技術研發納米藥物整合型新劑型”項目，其創新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用并制備成一種整合型新劑型或根據以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯用技術和中西醫結合理論研發“納米藥物整合型新劑型”，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創新性。科技查新編號200921c0704948。
進一步來看本整合型新劑型制備技術是整合了中醫、西醫的各自優點，以中醫理論的整體觀念和注重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰略戰術思想，結合現代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現代醫學的承認。注重運用納米載體聯用技術研制現代中藥。這些必將推動我國中藥產業的發展。

發明內容
本發明的目的就是為了解決現有技術中存在的上述問題，提供一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法。
本發明的目的通過以下技術方案來實現一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——熟地黃24份、干山藥12份、山茱萸12份、澤瀉9份、茯苓9份、丹皮9份、附子3份、桂枝3份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據需要將一種或多種進行混合。所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進一步地，上述的一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性齊U、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β-環糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進一步地，上述的一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所說的整合型新劑型根據中醫整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯合使用。并可根據制備需要將其一種或多種進行混
口 ο再進一步地，上述的一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。—種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其包括以下步驟
步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60 %的熟地黃、干山藥、山茱萸、澤瀉微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。步驟三取60 %的茯苓、丹皮、附子、桂枝微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHZ—120KHZ、粉碎提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采 用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規范制成其它類型的上述終端產品。步驟十將制成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的粉碎方法、提取方法和技術。進一步地，上述的一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的制備方法和技術。更進一步地，上述的一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中其關鍵點I是根據原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。再進一步地，上述的一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中其關鍵點2是可內外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。本發明技術方案的突出的實質性特點和顯著的進步主要體現在本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出金匱腎氣丸中西醫理論相結合的關鍵點，本發明將及時填補國內外在運用“納米載體聯用技術”和以中西醫結合理論研 發“金匱腎氣丸整合型新劑型”領域的空白，產品具有靶向分布廣等優點，國內外無相同或類似的文獻報道。通過國際一級查新報告和專利數據庫檢索顯示本發明的實質性進步和新穎性。利用國內外數據庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻進行閱讀、分析對比得到以下結論“聯用技術研發納米藥物整合型新劑型”項目，其創新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用并制備成一種整合型新劑型或根據以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯用技術和中西醫結合理論研發“納米藥物整合型新劑型”，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創新性。科技查新編號是200921c0704948。進一步來看，本整合型新劑型制備技術及其生產方法是整合了中醫、西醫的各自優點，以中醫理論的整體觀念和注重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰略戰術思想，結合現代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現代醫學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術聯合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米一一10微米之間。然后根據藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫君臣佐使理論，合理配伍進行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網狀內皮靶向系統、胃部粘膜吸收系統、小腸吸收系統、結腸吸收系統等靶向系統。相比傳統中藥和藥物單體，本中藥復方新劑型的整體協同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯合使用，突破了中醫傳統的君臣佐使配伍理論，為現代中藥研制提供了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的技術創新突破。本發明的目的、優點和特點，將通過下面優選實施例的非限制性說明進行解釋。這些實施例僅是應用本發明技術方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術方案，均落在本發明要求保護的范圍之內。
具體實施例方式一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——熟地黃24份、干山藥12份、山茱萸12份、澤瀉9份、茯苓9份、丹皮9份、附子3
份、桂枝3份。 進一步來看，本發明的金匱腎氣丸整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯合作用1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強金匱腎氣丸療效和大幅提高中藥飲片細胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當的藥物載體，制備出不同中藥化學單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強金匱腎氣丸的化學物質的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強金匱腎氣丸中藥復方獨特的絡合、水解、氧化、還原等反應帶來的暫時不可預知的藥效并保留和加強了中醫整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯合配伍使用，根據納米藥物粒徑和性質的不同，可達到多靶向、多協同、緩控釋等效果，并對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統制劑。本發明的生產方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的熟地黃、干山藥、山茱萸、澤瀉微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。取60 %的茯苓、丹皮、附子、桂枝微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28ΚΗζ--120ΚΗζ、提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。將上述所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時,得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉,備用。取40%的各中藥微米粉混合,用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關制劑標準規范制成其它類型的上述終端產品。將制成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——熟地黃24份、干山藥12份、山茱萸12份、澤瀉9份、茯苓9份、丹皮9份、附子3
份、桂枝3份。
其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——熟地黃24份、干山藥12份、山茱萸12份、澤瀉9份、茯苓9份、丹皮9份、附子3
份、桂枝3份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統一瞬間滅菌，并開具滅
菌報告單。K實施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——熟地黃24份、干山藥12份、山茱萸12份、澤瀉9份、茯苓9份、丹皮9份、附子3
份、桂枝3份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 3 3比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分膜劑標準，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再進行裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼12-72小時，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出金匱腎氣丸中藥復方中西醫理論相結合的關鍵點，現代中藥的復方配伍和制備技術能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動力學參數。這從藥代動力學層次證明了中藥復方配伍的科學內涵。“奇正相合，陰陽互通、水火既濟、精微圓融，有容乃大”是本藥物整合型新劑型的精微圓融整合理論基礎和指導思想。本發明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細小、是陰。中醫整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態。西醫研究可謂精微，中醫理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現出了中西醫結合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟才是本發明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質、中藥有效物質群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型。可內外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進一步看,本發明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術可制備成納米粒、納米球、固體酯質體、納米乳、藥質體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米——10微米之間。然后根據藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫君臣佐使理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網狀內皮靶向系統、胃部粘膜吸收系統、小腸吸收系統、結腸吸收系統等靶向系統。相比傳統中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。為金匱腎氣丸現代中藥制備和生產提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的創新和技術突破。 象金匱腎氣丸這樣的經典方是中醫辨證論治理論精髓的具體體現，而該方又在中醫臨床不同的領域有著廣泛的應用，歷兩千年而不衰。因此，對其全方進行進一步開發研究有著重要意義。這就需要我們解放思想、實事求是的從中醫藥理論出發，加大中醫古方的研究開發力度，使這些古方得到更充分合理的應用。
權利要求
1.一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比——熟地黃24份、干山藥12份、山茱萸12份、澤瀉9份、茯苓9份、丹皮9份、附子3份、桂枝3份。其中，所述各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。
2.根據權利要求I所述的一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、月旨質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據需要將一種或多種進行混合。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據權利要求1、2所述的一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據權利要求I或2或3任意一項所述的一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據中醫整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯合使用。并可根據制備需要將其一種或多種進行混合。
5.根據權利要求I或2或3或4任意一項所述的一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于包括以下步驟 步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。
步驟二 取60%的熟地黃、干山藥、山茱萸、澤瀉微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。
步驟三取60%的茯苓、丹皮、附子、桂枝微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。
步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。
步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。
步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。
步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規范要求，取步驟五所得中藥浸膏或 水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。
步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規范制成其它類型的上述終端廣品。
步驟十將制成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據權利要求6所述的一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的粉碎方法、提取方法和技術。
8.根據權利要求7所述的一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的制備方法和技術。
9.根據權利要求8所述的一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于其關鍵點I是根據原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據權利要求9所述的一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于其關鍵點2是可內外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發明涉及一種金匱腎氣丸整合型新劑型制備技術及其生產方法，其有效成分的原料組成按重量配比為熟地黃24份、干山藥12份、山茱萸12份、澤瀉9份、茯苓9份、丹皮9份、附子3份、桂枝3份。其生產過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發明注重運用納米載體聯用技術所體現出的多協同、多靶向等優點。規模化生產后，可大幅減少生產成本，大幅提高產品質量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強。可內外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61K9/00GK102895457SQ201110214619
公開日2013年1月30日 申請日期2011年7月29日 優先權日2011年7月29日
發明者楊洪舒 申請人:蘇州知微堂生物科技有限公司, 楊洪舒