專利名稱：粘膜吸收甘草甜素制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種易被粘膜吸收，尤其易被消化道粒膜吸收的甘草甜素制劑。
另外，甘草甜素口服給藥時，因在消化道粘膜表層存在的腸內細菌叢被水解而糖基脫離變成甘草亭酸后吸收，但是甘草亭酸的肝炎治療效果比甘草甜素低得多。
為改善甘草甜素的生物利用度研究了制成栓劑直腸內給藥的方法(特開平1-294619、特開平3-21122及特開平3-123731)。
又為了提高消化道的吸收，進行與脂肪酸甘油酯配合制成腸溶衣的口服制劑(特開平3-255037、脂肪乳劑或復合脂質混合體配合的口服制劑(特開平6-192107)等各種嘗試。然而，用這些以往的栓劑或口服制劑不能得到充分發揮甘草甜素藥效的血藥濃度。
注射給藥，不僅使患者疼痛，而且每次給醫生添麻煩。從而尤其對慢性病患者的注射給藥，對患者來說，在精神上和肉體上都相當痛苦。
因此，本發明的課題是取代針劑，開發提供可像口服制劑或栓劑那樣，不使人和動物疼痛，不麻煩醫生的給藥方式的甘草甜素制劑。
本發明者們，為了解決上述課題反復深入研究結果，完成了本發明。即，將甘草甜素溶解或分散于由C6-18脂肪酸甘油酯和C6-18脂肪酸聚乙二醇酯組成的混合物的自身乳化型基質，向消化道或陰道給藥，使以往的不能從口服制劑或栓劑得到充分的血藥濃度的甘草甜素容易被消化道或陰道的粘膜(特別是大腸粘膜)吸收，得到對慢性肝臟疾病患者的治療有效的血藥濃度。
本發明要點如下(1)粘膜吸收甘草甜素制劑，由含有甘草甜素及C6-18脂肪酸甘油酯與C6-18脂肪酸聚乙二醇酯混合物組成。
(2)前面(1)所述的粘膜吸收甘草甜素制劑，C6-18脂肪酸是飽和脂肪酸。
(3)前面(1)或(2)所述的粘膜吸收甘草甜素制劑，聚乙二醇平均分子量是100～800。
(4)前面(1)所述的粘膜吸收甘草甜素制劑，甘草甜素與酯混合物的重量配比為1∶0.05～10。
(5)前面(1)或(4)所述的粘膜吸收甘草甜素制劑，C6-18脂肪酸甘油酯與C6-18脂肪酸聚乙二醇酯的重量混合比為1∶0.1～10。
(6)前面(1)～(5)任一項所述的粘膜吸收甘草甜素制劑，還含有有機酸、螯合劑或表面活性劑。
(7)前面(1)～(6)任何一項所述的消化道粘膜吸收甘草甜素制劑，制劑的藥物是在大腸釋放的口服制劑。
(8)前面(1)～(6)任何一項所述的粘膜吸收甘草甜素制劑，制劑是直腸或陰道用栓劑或者直腸或陰道用軟膏。
本發明的主要成分甘草甜素是在豆科多年生草本植物甘草等根中所含的甙，因分子中有羧基也稱甘草酸。在甘草甜素中存在堿金屬鹽等鹽，當然這些鹽也包括在本發明甘草甜素的范疇內。
甘草甜素水解經單葡糖醛酸酯變成甘草亭酸和兩個分子的葡糖醛酸，甘草亭酸與甘草甜素比較，尤其其抗病毒作用低得多。因此，為了得到較好的治療效果，盡量甘草甜素原樣形態體內吸收為好。
C6-18脂肪酸甘油酯是指含C6-18脂肪酸甘油單、二及三酯中的至少一種，通常使用它們的混合物。
C6-18脂肪酸是飽和或不飽和的碳原子數6-18的脂肪酸均可，但是優選使用飽和脂肪酸，特別是用碳原子數6-12的飽和脂肪酸，即用己酸、辛酸、癸酸及月桂酸。
C6-18脂肪酸聚乙二醇酯中用的聚乙二醇的通常分子量為100～800，優選200～600的聚乙二醇，作為其酯，單、二或單二混合酯中任何一種都可以。構成聚乙二醇酯的C6-18脂肪酸是與上述甘油脂用的脂肪酸相同。
甘油酯與聚乙二醇酯的重量混合比通常為1∶0.1～10，優選為1∶0.2～5。
甘油酯與聚乙二醇酯的混合酯是眾所周知的自乳化基質(Self Emulsifying Agent)，以辛酰己酰聚乙二醇甘油酯之名載入歐洲藥典，Gattefosse s.a.公司以LABRASOL的商品名市場銷售，很方便地得到使用。
本發明甘草甜素與上述酯混合物的重量配比通常為1∶0.05～10，優選為1∶0.1～5.0。
此外，作為吸收促進劑，使用檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸及酒石酸等制劑學上容許使用的有機酸類；烷基硫酸鹽等陰離子表面活性劑、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚及聚氧乙烯烷基苯醚等非離子表面活性劑；去氧膽酸、熊去氧膽酸等甾體類表面活性劑等制劑學允許使用的表面活性劑，或者EDTA等螯合劑等。
吸收促進劑的使用量，無特別限定，但是通常對于甘草甜素100重量份使用1～200重量份，優選用5～50重量份。
本發明的甘草甜素制劑，可以再用賦形劑、粘合劑、潤滑劑、膨脹劑、崩解劑、穩定劑及著色劑等混合，以眾所周知的方法制成膠囊劑、片劑、顆粒劑及散劑等口服制劑或者直腸或陰道栓劑或直腸或陰道注入用軟膏等。
本發明甘草甜素制劑的優選給藥方式是將主要成分可以從下部消化道粘膜吸收考慮設計的，所謂的大腸靶向藥物釋放系統(大腸靶向DDS)。
將甘草甜素加工成大腸靶向藥物釋放系統的口服制劑，被給藥的甘草甜素在大腸內高濃度集中釋放出來，因此腸內細菌叢引起的水解得到飽和，大部分甘草甜素以原來活性體形式由大腸吸收。而且被吸收后，可避免由于肝臟首過效應向膽汁中的排泄，顯著地改善活性體甘草甜素的生物利用度。
下面說明關于本發明所使用的大腸靶向DDS(藥物投與系統)。
(1)將含有甘草甜素的類似直腸用栓劑成分填充于陰離子性聚合物膠囊里的方法膠囊劑、片劑等固體制劑通過小腸的時間比較一致，需約3～4小時。其在通過時間內徐徐溶解，最終崩解，在小腸下部把藥物釋放出來，這些所需必要膠囊膜厚度可根據體外試驗容易確定出來的。
為此目的，做為膠囊材料使用的例舉如下，例如，Eudragid S-100(商品名)(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)及Eudragid陰離子性聚合物-P4135F(甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)(商品名)等腸溶性丙烯酸聚合物。
如上所述，膠囊崩解后最好在消化道下部特別是在大腸內釋放高濃度甘草甜素是較理想的，因此膠囊內容物類似直腸用栓劑的制劑才能適合達到此目的。這些制劑的制備方法本領域技術人員都很熟悉，將選取適當的基質，如Witepsol H15(Dynamit Nobel公司制造，高級脂肪酸二、三甘油酯)熔融，其中添加甘草甜素及本發明所用的成分，作成懸浮物，填充至上述膠囊里，接口用同樣的聚合物封口。另外，在類似栓劑的制劑表面上用浸漬法形成所需膜厚度的涂層，作膠囊化亦可。
(2)以相當于胃排出至大腸時間(通過小腸)時釋放的時間控制型膠囊上包腸溶性糖衣的方法用此法制造的膠囊以CTDC(結腸靶向釋放膠囊ColonTargeted Delivery Capsule)之名上市(可參照高橋、醫藥雜志Vol.，34，S1，1998，238-242)。
CTDC制劑學特征，是在普通的明膠硬膠囊中填充藥物和作為pH調節劑的有機酸，然后把膠囊外側用胃溶性皮膜層、水溶性皮膜層和腸溶性皮膜層的依次順序多層包衣制成的。在特開平9-87169號中公開的消化道下部釋放型包衣膠囊也屬于此種膠囊。
(3)用Pulsincap方法此法在C.G.Wilson et al.，Drug Delivery，4201-206(1997)刊上記載。此大腸釋放系統是使用軀干為水不溶性材料如低密度聚乙烯，蓋為普通的明膠的膠囊。在普通的明膠制造的軀干上用乙基纖維素包衣的也可以用。
在此水不溶性膠囊軀干內留下可收容栓塞的空間后填充賦形劑等和本發明的藥物。然后用吸水后易膨脹的水凝膠如交聯聚乙二醇作的栓塞從開口處插入后密封頸部處，接著把明膠蓋嵌合，接口用適當的涂液封住后即成此膠囊。
此膠囊口服后因胃液作用把蓋溶解，露出栓塞的膠囊由胃排出至小腸。在通過小腸之間水凝膠制成的栓塞逐漸吸水膨脹，到一定的時候從頸口處推出后膠囊內容物釋放至消化道內。
栓塞由軀干蓋處推出來的時間是以調節栓塞的尺寸可以控制的。
(4)把片劑用大腸溶性聚合物包衣或在大腸溶性聚合物制成的膠囊內填充藥物的方法已知大腸內細菌叢分泌一種能還原分裂偶氮基的偶氮還原酶。為此，含有偶氮基的聚合物(偶氮聚合物)在大腸內特異性地被分解(解聚)。利用此現象，將片劑用偶氮聚合物包衣或偶氮聚合物制成的膠囊內填充藥物，以此可設計出大腸靶向藥物釋放系統(DDS)。
已知的偶氮聚合物有多種，苯乙烯-甲基丙烯酸羥乙基酯-二乙烯偶氮苯共聚物是其中一例。
除偶氮聚合物外，還有其他大腸溶解性聚合物，其中一例是本發明人在PHARM TECH JAPAN Vol.11(11)，37-46(1995)刊上發表的纖維二糖和聚1，4-丁二醇與對苯二酸酯化結合連結的一種聚酯(CTPT聚合物)或殼聚糖。
(5)用控制釋放時間型大腸釋放膠囊的方法此法在美國專利第5,637,319號中第一法有記載。其概要是使用乙基纖維素制成的膠囊，除藥物外，膠囊內填充水溶脹性物質，給藥后經過所定時間由溶脹壓使膠囊破裂，釋放出藥物的系統。
作為溶脹性物質，使用低取代度羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基纖維素鈉及羧甲基纖維素鈣等。將溶脹性物質如片劑那樣成型為塊狀，填充于適當的位置上，其余空間中把藥物甘草甜素與賦形劑或載體混合后填充。除在與溶脹性物質接觸的膠囊壁上為了便于水分浸透，在適當的地方設置細孔外，密封膠囊。
當此膠囊口服時，由細孔滲透的水分逐漸溶脹物質，經一定時間后其溶脹壓力使膠囊破裂，釋放出內容藥物。根據適當選擇細孔數及孔徑、膠囊膜厚度、溶脹性物質種類及尺寸，以控制膠囊破裂為止的時間，即大腸釋放所必要的時間。
(6)用大腸內壓崩解型釋放膠囊的方法此方法曾在美國專利第5,637,319號第二法中有記載，又在“制劑與機械”平成10年1月15日號中也有記載。
這種膠囊如下所述原理在大腸內崩解。攝取的食物在胃及小腸內由于有豐富的消化液等水分，流動性很好，但是在大腸內由于水分的再吸收及糞便的形成而內容物的粘度顯著上升。處于這種高密度環境中的膠囊，由于大腸蠕動運動派生的大腸管腔內壓而破裂，釋放出內容的藥物。
這些膠囊是例如乙基纖維素等在消化道內不分解或不溶解的高分子聚合物作成的，或者用該聚合物內襯于明膠膠囊的膠囊。
膠囊內容物最好當膠囊壓潰時是呈液體，為此，甘草甜素制劑與丙二醇、聚乙二醇、植物油等在體溫下液化的油脂類做基質溶解或分散后填充于膠囊較好。根據改變乙基纖維素膠囊的膜厚，以控制膠囊在大腸內崩解時間。
本發明的甘草甜素制劑可用作包括變態反應性疾病、慢性肝臟疾病引起的肝功能異常、各種濕疹、藥疹、口腔炎、小兒牙疹、水皰、斑禿等，以及艾滋病的病毒性疾病的預防和治療藥。
本發明的甘草甜素制劑的服用量是雖然根據患者的年齡、體重、疾病種類與情況、性別、給藥形式及給藥渠道等因素考慮決定的。但是對于肝臟疾病的治療，成年人(以體重60公斤計)日服用量甘草甜素10～1,000mg，優選用100～800mg左右，此劑量一次或分幾次口服或直腸或陰道給藥。
實施發明的最好形式下面舉出實施例及試驗例，進一步詳細說明本發明。
實施例1每一膠囊中將甘草甜素二鈉100mg及水和LABRASOL(商品名)1∶1的重量比混合液體1.0ml的均勻混合物填充在內襯乙基纖維素的明膠膠囊即大腸內壓崩解型大腸給藥膠囊里，做成口服用膠囊劑。
實施例2～4及比較例1每一膠囊中，含有如[表1]所示的配比的種成分，與實施例1同樣方法制造了口服用膠囊劑。


☆1Gattefosse s.a.公司制品，辛酰己酰聚乙二醇甘油酯☆2Nikko化學公司制品，聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯☆3Nikko化學公司制品，聚氧乙烯(40)乙二醇單硬脂酸酯試驗例1選取從前日夜間開始12小時禁食的雄性小獵犬四只(體重10～12kg)，每頭口服給藥在實施列1～4及比較例1法制得的甘草甜素膠囊，凈甘草甜素量為200mg。其后定時從頸靜脈采血，把血漿中甘草甜素濃度的時效變化用高效液相色譜法(HPLC)測定的。結果如[表2]所示(數值是四只的平均值)。
血漿中甘草甜素濃度(μg/ml)

試驗結果配合LABRASOL的實施例1制劑是給藥三小時后開始甘草甜素血漿濃度上升，5～6小時后達到峰值(10μg/ml)，達到了治療有效濃度。
另外，LABRASOL外再添加吸收促進劑的實施例2～4制劑與單獨使用LABRASOL比較，均都得到更高的血漿濃度。一方面沒有配合LABRASOL的比較例1制劑是甘草甜素的血漿濃度幾乎沒上升。
實施例5每栓劑中含甘草甜素200mg、LABRASOL 0.3ml、丙二醇0.8ml、TRANSCUTOL(Gattefosse s.a.公司制品，二甘醇單乙醚)0.1ml的均勻混合物，將其混合物填充至2ml容積的注入軟膏用一次性軟管內，制造了注入軟膏。
得到的注入軟膏注入至體重約60kg健康男子受試者直腸內，定時采血，用高效液相色譜儀測定血漿中甘草甜素的時效變化濃度。其結果如[表3]所示。


由上表明確顯示，直腸給藥亦能得到治療有效的血漿濃度1.0μg/ml。
實施例6在每膠囊中，將甘草甜素100mg、聚乙二醇0.4ml、LABRASOL 0.15ml及TRANSCUTOL 0.05ml均勻混合物填充至與實施例1使用同樣膠囊內，調劑成大腸內壓崩解型大腸給藥膠囊劑。
將所得膠囊劑，在與試驗例1用的同樣的實施動物身上，口服給藥甘草甜素200mg，定時采血，用高效液相色譜儀測定血漿中甘草甜素的時效濃度。其結果如[表4]所示(數值是四只平均值)。


工業上利用的可能性根據本發明，把以往消化道給藥很難得到治療有效的血漿濃度的甘草甜素，實現了口服、直腸或陰道給藥也照樣得到治療有效的血漿濃度，尤其是把本制劑制成大腸靶向藥物釋放系統后得到更高的生物利用度。
權利要求
1.一種粘膜吸收的甘草甜素制劑，其特征在于含有甘草甜素及C6-18脂肪酸甘油酯和C6-18脂肪酸聚乙二醇酯的酯混合物。
2.權利要求1所述的粘膜吸收甘草甜素制劑，C6-18脂肪酸是飽和脂肪酸。
3.權利要求1或2所述的粘膜吸收甘草甜素制劑，聚乙二醇的平均分子量為100～800。
4.權利要求1所述的粘膜吸收甘草甜素制劑，甘草甜素與酯混合物的重量配比為1∶0.05～10。
5.權利要求1或4所述的粘膜吸收甘草甜素制劑，C6-18脂肪酸甘油酯與C6-18脂肪酸聚乙二醇脂的重量混合比為1∶0.1～10。
6.權利要求1至5中任一項所述的粘膜吸收甘草甜素制劑，還含有有機酸，螯合劑或表面活性劑。
7.權利要求1至6中任何一項所述的消化道粘膜吸收甘草甜素制劑，制劑是將藥物釋放在大腸的口服制劑。
8.權利要求1至6中任何一項所述的粘膜吸收甘草甜素制劑，制劑是直腸或陰道用栓劑或者直腸或陰道注入軟膏。
全文摘要
本品是由甘草甜素及C
文檔編號A61K9/20GK1361694SQ00810446
公開日2002年7月31日 申請日期2000年7月13日 優先權日1999年7月16日
發明者高田寬治, 村上正裕 申請人:天藤制藥株式會社