專利名稱：：一種舒胸滴丸及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于中藥制藥
技術領域：
，涉及一種具有活血、祛瘀、止痛作用，用于治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞等疾病的藥物組合，特別涉及以中藥成方為基礎，經配伍優化和劑型改制而成的一種藥物組合口服舒胸滴丸。
背景技術：
：冠心病是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的簡稱，其發病率高，死亡率高，嚴重危害人類身體健康，對于治療和預防冠心病的研究成為今年來藥物研發的熱點。舒胸片為中藥復方制劑，由三七、紅花和川芎三種藥材組成，《中國藥典》2005年版第一部所收錄，其主要功能為活血化淤、通絡止痛，用于治療淤血阻滯所致胸痹或冠心病、心絞痛。方中三七，據《玉楸藥解》、《本草綱目》等記載有散瘀、止血、消腫定痛等功效。其藥效有增加冠脈血流量，強心降壓降脂作用。方中川芎，辛溫、升散，具有活血、行氣止痛之功效，《本草正義》"性最疏通，味薄氣雄功用在氣分，上升氣頂，旁達肌膚，一往直前，走而不守。"其藥理作用是擴張血管。加之紅花有活血通脈，祛瘀止痛之功用，對心臟有輕度興奮作用，使心跳有力振幅增大。三藥合用，使瘀血得化，氣機通暢，血循歸經，心痛亦除，心功能復常。舒胸片作為一種組方嚴謹、療效確切的經典中成藥仍存在以下缺陷。其制備工藝中采用川芎先單煎后加紅花混合水煎提取的方法，三七藥材則粉成細粉使用，制備工藝雖然簡單，但三七以生粉藥用不利用藥效成分的溶出與吸收，紅花水煎工藝未經合理篩選，川芎有效組分的提取未考慮川芎嗪和川芎揮發油的收集和保留，川芎嗪和川芎揮發油具有升散、行氣的功效，這兩類有效成分的缺失違背了原方以藥材性味歸經為基礎的中醫理論組方原則，而以此處方為基礎制成的其它口服制劑如舒胸顆粒、舒胸膠囊、舒胸滴丸等，其共同的缺點是川芎嗪和川芎揮發油的缺失，違背了原方的中醫理論組方原則，而藥效學試驗也證明這兩類成分是明確的有效部位。由于中藥材所含成分的復雜性及制備技術等原因，中藥傳統口服制劑，服用均后存在溶散時限長、溶出度低、吸收較差和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮。中藥滴丸劑是一種固體分散體，與傳統中藥制劑相比具有生物利用度高、服用方便、起效快的特點，保留了傳統中藥安全性好、不良反應小的優點，尤其適用于心腦血管等疾病的治療。本發明公開了一種中藥滴丸，不僅改進了提取純化工藝，保留和加入了因傳統提取工藝不當而丟失的有效成分川芎嗪和川芎揮發油，較好地尊重并完善了原處方的完整性，而且選擇了適合心血管疾病臨床用藥特點和本方有效成分特點的滴丸劑，并在滴丸的制作上通過對滴丸成型性的研究，制備出了療效好，質量穩定的舒胸滴丸。本發明在三七、紅花和川芎組方的基礎上，采用其有效部位進行配伍，采用三七總皂苷、紅花有效部位(羥基紅花黃色素A的含量大于30%)和川芎有效部位(阿魏酸的含量大于30%)配伍，這有利于現代化的制劑制備，另外再加入川芎嗪和川芎揮發油，其療效得到進一步提高。本發明將五個有效部位組合，以達到較好的藥效。下面是部分藥效學對比試驗1.藥物對兔血小板聚集的抑制作用家兔耳緣靜脈注射戊巴比妥鈉30mg^g麻醉，作頸總動脈插管，收集血液以3.8%檸檬酸鈉按9:1體積比抗凝。抗凝血以100g離心15分鐘，收集富含血小板血漿(PRP)。采用SPA-4多功能血小板聚集儀，分別以ADP、凝血酶為誘導劑，測定加入誘導劑后3分鐘內最大聚集率。簡述如下，向聚集中加入200plPRP，以1000轉/分鐘轉速持續磁力攪拌，再加入5pl誘導劑，測定最大聚集率。檢測藥物的影響時，則在加誘導劑前先加入5pl受試藥，同上述方法測定。試驗1組藥物由三七總皂苷、紅花黃色素和阿魏酸組成；試驗2組藥物由三七總皂苷、紅花黃色素、阿魏酸、川芎嗪和川粵揮發油組成。結果見表l。不同組方藥物抑制ADP及凝血酶誘導的血小板聚集效果不同，含川彎嗪、川芎揮發油作用更明顯。表l.不同配伍組方對血小板聚集的影響(x土SD，n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>2.藥物對大鼠離體心臟缺血-再灌后冠脈流量的影響大鼠乙醚麻醉后，開胸，快速取出心臟置于Langendoff灌流裝置上，以改良K-H液恒溫、恒壓灌流。正常灌流20min后，夾閉灌流液模擬全心缺血25min，再灌30min，記錄再灌后1min內冠脈流量。表2.不同配伍組方對大鼠離體心臟缺血-再灌后冠脈流量的影響(x±SD,n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>*/<0.05，pO.Olra模型對照上述藥效學研究表明，含川芎嗪、川芎揮發油組方體外能明顯抗血小板聚集、增加缺血-再灌后冠脈流量，綜合作用強于無川芎嗪、川芎揮發油組方藥物。本發明中三七總皂苷、紅花有效部位(羥基紅花黃色素A的含量大于30%)、川芎有效部位(阿魏酸的含量大于30%)、川芎揮發油和川芎嗪五個組分優選的重量比為8~80:110:110:320:320。由于川芎揮發油和川芎嗪易揮發，制備成顆粒劑和片劑時，由于濕顆粒烘干等工藝操作會使川芎揮發油和川芎嗪升華而流失，影響藥效。研究發現，比較適宜的劑型有軟膠囊和滴丸，軟膠囊的制備工藝復雜、成本高，而滴丸工藝簡單、成本低且可以避免此缺陷。在制備滴丸制劑的研究中發現，由于本發明藥物由五個有效部位組成，因此不同基質對滴丸的質量影響很大，初步的研究顯示用PEG4000和PEG6000混合基質較用單一的基質好。采用綜合評分法對本發明滴丸的基質配比進行考察，結果如下評分標準以圓整度、流動性、硬度、丸重差異為評分指標，圓整度由不圓整到圓整得分為15分，流動性由差到好得分為15分，硬度由軟到硬得分為15分，以四項指標的綜合評分為標準優選基質的配比。圓整度流動性硬度丸重差異綜合評分1:05.05.02.84.417.23:15.05.03.14.417.52:15.05.03.14.317.41:14.05.03.23.615.81:23.04.03.32.512.81:33.04.03.42.012.40:32.03.04.02.111.1綜合考慮上述各影響因素，PEG4000與PEG6000在1:13:1之間滴丸成型效果較好。另外，在確立了優選基質的基礎上，研究發現有效部位組合物與基質的配比也影響滴丸的質量。評分標準以圓整度、流動性、硬度、丸重差異為評分指標，圓整度由不圓整到圓整得分為15分，流動性由差到好得分為15分，硬度由軟到硬得分為15分，以四項指標的綜合評分為標準優選藥物與基質的配比。藥物:基質圓整度流動性硬度丸重差異綜合評分1:14.03.03.13.613.71:25.05.03.14.918.01:35.05.03.23.917.11:45.05.03.24.617.81:55.05.03.04.517.51:65.05.03.24.517.7由試驗結果可知，當基質大于6時，滴丸的各參數都較好，考慮到載藥量問題，載藥量越大，服用劑量越小，因此藥物與基質的比例在1:21:6之間滴丸成型效果較好。本發明中中藥有效部位可以用文獻方法制備，也可以從市場購得，還可以自己制備。三七總皂苷可用下列方法制備三七藥材粉成粗粉，加10倍量70%乙醇熱回流提取兩次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮至0.20.8g生藥材/ml，加于已處理好的大孔吸附樹脂D101上，先用水洗除糖類等雜質至molish反應呈陰性，然后用34倍柱體積70%乙醇洗脫，收集7(m乙醇洗脫液并加于己處理好的大孔弱堿性陰離子交換樹脂D-941，收集過柱液，然后用70%乙醇洗脫至醋酐-濃硫酸反應呈陰性，合并過柱液和70%乙醇洗脫液，減壓濃縮，真空干燥至恒重，即得三七總皂苷含量大于90%的三七有效部位。紅花有效部位的制備取紅花藥材加14倍量，煎煮2次，每次0.5小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮至0.40.6g生藥材/ml，然后加99%乙醇至醇濃度為60%，冷藏靜置12小時，醇沉后濾過，濾液濃縮至0.751.0g生藥材/ml，上已處理好的大孔吸附樹脂DA201,先用PH4.0水洗脫至molish反應呈陰性，再用1.5倍柱體積4%乙醇洗脫，，然后用3倍柱體積10%乙醇洗脫，收集10%乙醇洗脫液，減壓濃縮，真空干燥至恒重，即得羥基紅花黃色素A含量大于等于30%的紅花有效部位。川芎有效部位的制備川芎藥材切片加12倍量水，用帶揮發油收集器的提取罐熱回流提取三次，第一次4小時，第二次、第三次均為0.5小時，從發油收集器中分離得到川芎揮發油，合并三次提取液，濾過，濾液濃縮至1.0g生藥材/mL，加99%乙醇至醇濃度為80%，冷藏靜置12小時，醇沉后濾過，濾液濃縮至0.751.0g生藥材/ml，加于己處理好的大孔吸附樹脂D101上，先用水洗脫至molish反應呈陰性，再用3倍柱體積30%乙醇洗脫，最后用4倍柱體積40%乙醇洗脫，收集40%乙醇洗脫液，減壓濃縮，真空干燥至恒重，即得阿魏酸含量大于等于30%的川芎有效部位和川芎揮發油。目前上市的舒胸片及相關制劑的制備工藝中，均沒有考慮川芎嗪和川芎揮發油的提取收集。川芎中川芎嗪的含量約占生藥的O.1%0.2%，易升華，在制備過程中難以收集，故本發明購買市售的川芎嗪添加入組方中以保證含量。川芎(根莖)含揮發油約1%，含量較高，在提取川芎藥材(阿魏酸FA)的過程中附帶收集揮發油。本發明釆用擴血管、抗血小板聚集及抗氧化損傷三項主要藥理學指標，優化制劑中三七總皂苷、紅花有效部位、川芎有效部位、川芎嗪和川芎揮發油的配伍比例關系，制備的舒胸滴丸是一種以有效部位配伍的質量可控的精制高效的中藥復方制劑。滴丸的制備取三七總皂苷、紅花有效部位、川芎有效部位、川芎揮發油和川芎嗪，加入到80土5。C熔融的基質中混合均勻，80土5。C保溫條件下滴制，滴入盛有液體石蠟的玻璃冷凝柱內(采用梯度冷凝，冷凝柱上部30cra控溫為2530°C，下部30cm控溫為510°C)，冷卻，固化成丸后，取出，清除液體石蠟，即得。具體實施方式各實施例中三七總皂苷含量為90%、紅花有效部位中羥基紅花黃色素A含量為30M、川芎有效部位中阿魏酸含量為30%、川號嗪含量為98%、川萼揮發油100%。實施例17成分三七總皂苷紅花有效部位川芎有效部位川芎嗪川芎揮發油PEG4000PEG6000重量(g)45.1417.505.251.6110.5080.0080.00制備方法按照上述處方量分別稱取三七總皂苷、紅花有效部位、川芎有效部位、川芎嗪并混勻得，依次把混合體和川芎揮發油加入到80±5°C熔融的基質中(PEG4000:PEG6000=1:1)混合均勻，80土5。C保溫條件下滴制，滴入盛有液體石蠟的玻璃冷凝柱內(釆用梯度冷凝，冷凝柱上部30cm控溫為253(TC，下部30cm控溫為510°C)，冷卻，固化成丸后，取出，吸去粘附的液體石蠟，即得舒胸滴丸6000丸(每丸重40mg)。實施例2成分三七總皂苷紅花有效部位川芎有效部位川芎嗪川芎揮發油PEG4000PEG6000制備方法同實施例1'成分三七總皂苷紅花有效部位川芎有效部位川芎嗪川芎揮發油PEG4000重量(g)45.1417.505.251.6110.50106.6753.33實施例3重量(g)45.1417.505.251.6110.50120.00PEG6000120.00制備方法同實施例1。實施例4成分重量(g)三七總皂苷45.14紅花有效部位17.50川芎有效部位5.25川芎嗪1.61川芎揮發油10.50PEG4000160.00PEG600080.00制備方法同實施例1。實施例5成分重量(g)三七總皂苷42.07紅花有效部位16.31川芎有效部位4.89川芎嗪1.50川芎揮發油9.78PEG400074.55PEG600074.55制備方法同實施例1。實施例6成分重量(g)三七總皂苷42.07紅花有效部位16.31川芎有效部位4.89川芎嗪1.50川彎揮發油9.78PEG4000145.12PEG600072.56制備方法同實施例1。實施例7成分重量(g)三七總皂苷42.07紅花有效部位16.31川芎有效部位4.89川芎嗪1.50川芎揮發油9.78PEG400082.73PEG600082.73制備方法同實施例1。實施例8成分重量(g)三七總皂苷43.61紅花有效部位16.91川芎有效部位5.07川芎嗪1.55川芎揮發油10.14PEG4000154.56PEG600077.28制備方法同實施例1。實施例9成分重量(g)三七總皂苷87.21紅花有效部位33.81川芎有效部位10.14川芎嗪3.10川芎揮發油20.28PEG4000309.12PEG6000154.56制備方法同實施例1。權利要求1、一種舒胸滴丸，由藥物和基質組成，其特征是藥物由三七總皂苷、紅花有效部位、川芎有效部位、川芎揮發油和川芎嗪組成，其中紅花有效部位中羥基紅花黃色素A的含量≥30％，川芎有效部位中阿魏酸的含量≥30％，為重量百分比。2、權利要求1的舒胸滴丸，按重量份計，其中三七總皂苷、紅花有效部位、川芎有效部位、川芎揮發油和川芎嗪的比例為880:110:110:320:320。3、權利要求1的舒胸滴丸，其中基質為PEG4000和PEG6000的混合物。4、權利要求3的舒胸滴丸，其中PEG4000和PEG6000的重量比為1:13:1。5、權利要求3的舒胸滴丸，其中藥物與基質的重量比為1:21:6。全文摘要本發明屬于中藥制藥
技術領域：
，特別涉及以中藥成方為基礎，經配伍優化和劑型改制而成的一種舒胸滴丸，其特征是該滴丸藥物活性成分由三七總皂苷、紅花有效部位、川芎有效部位、川芎揮發油和川芎嗪組成。本發明的舒胸滴丸具有活血、祛瘀、止痛作用，用于治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞等疾病。文檔編號A61P9/00GK101254230SQ20081002349公開日2008年9月3日申請日期2008年4月15日優先權日2008年4月15日發明者平其能,東李,娜王,薇蔡,郭健新,金雪鋒,黃羅生申請人:中國藥科大學