專利名稱：1,5-[(取代)-甲橋]-四氫-1H-吡咯[1,2-c]-咪唑-3(2H)-酮衍生物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本 發(fā)明涉及1，5-[(取代)-甲橋]-四氫-IH-吡咯[1，2-(]-咪唑-3(2 )-酮衍生物及制備方法。
背景技術(shù)：
橋環(huán)類化合物是一類結(jié)構(gòu)較特殊的分子，可將關(guān)鍵的藥效團(tuán)單元有效連接整合到其剛性結(jié)構(gòu)中，形成具有特殊空間構(gòu)型/構(gòu)象的分子，從而能匹配生物體內(nèi)不同生物大分子的空間結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生不同的生物活性或藥效，很多橋環(huán)化合物都具有不同生物活性，所以具有廣闊的應(yīng)用價值，特別是在藥物研究過程中作為模板化合物。含有7-氮雜雙環(huán)[2. 2. I]結(jié)構(gòu)的橋環(huán)化合物被很多的實(shí)驗(yàn)證明具有各種各樣的生物活性，以下為部分專利和文獻(xiàn)中已經(jīng)公開的并與本發(fā)明技術(shù)密切相關(guān)的一些示例。文獻(xiàn)應(yīng)用化學(xué)國際版(AngewandteChemie International Edition in English,2006，45，2138-2141)，報道了一類含有3-氨基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚烷結(jié)構(gòu)化合物1，此類化合物具有的雙環(huán)二胺結(jié)構(gòu)可以有效的區(qū)分不同門類的天門冬氨蛋白酶，具有抗瘧藥的生理活性。文獻(xiàn)生物有機(jī)與藥物化學(xué)(Bioorganicand Medicinal Chemistry, 2006, 14,8219-8248)，報道了一類含有3-氨基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚烷結(jié)構(gòu)化合物2，研究發(fā)現(xiàn)該系列化合物可以作為α -7煙堿乙酰膽堿受體的抑制劑使用。文獻(xiàn)生物有機(jī)與藥物化學(xué)快報(Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters,2008，18，5249-5251)，報道了含有3-氨基-7-氮雜雙環(huán)[2.2. I]庚烷結(jié)構(gòu)化合物3，研究發(fā)現(xiàn)該化合物可以有效的制約LFA-1 (Leukocyte function-associated antigen-1)和ICAMs兩者之間的相互作用，從而應(yīng)用于自體免疫疾病的治療。
權(quán)利要求
1.一種1，5-[(取代)-甲橋]-四氫-1H-吡咯[1，2-(3]-咪唑-3(2H)-酮衍生物，其特征是結(jié)構(gòu)通式見下式
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的1，5-[(取代)-甲橋]-四氫-IH-吡咯[l，2-c]_咪唑-3 (2H)-酮衍生物，其特征是，當(dāng)R1為芐基時，所述的1，5-[(取代)-甲橋]-2 一芐基一四氫-IH-吡咯[1，2-c]-咪唑-3 (2H)-酮衍生物為 I-a :1，5-[(乙氧羰基)_甲橋]-2-芐基-四氫-IH-吡咯[1，2_c]-咪唑-3 (2H)-酮； I-b :1，5-[(甲酸)-甲橋]-2-芐基-四氫-IH-吡咯[1，2-(3]-咪唑-3(2!1)-酮； I-c 1,5-[(甲胺羰基)_甲橋]-2-芐基-四氫-IH-吡咯[1，2-(3]-咪唑-3(2!1)-酮。
3.一種制備權(quán)利要求I所述的1，5-[(取代)-甲橋]-四氫-IH-吡咯[l，2-c]_咪唑-3 (2H)-酮衍生物的方法，其特征是采用吡咯I為原料，與二叔丁基二碳酸酯和4- 二甲基氨基吡啶在乙腈中室溫攪拌過夜，得到化合物N-叔丁氧羰基-吡咯2 ;化合物2和3-溴丙炔酸乙酯通過狄爾斯-阿爾德反應(yīng)關(guān)環(huán)得到化合物3 ;然后在選擇性還原的條件Ni2B作用下得到化合物4 ;化合物4再用鋅銀合金還原得到化合物5 ;化合物5和芐胺在甲苯中發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)，得到化合物6 ;化合物6在三氟乙酸存在下脫去叔丁氧羰基，得到化合物7 ;化合物7與三光氣作用關(guān)環(huán)，得到化合物I-a ;化合物I-a在氫氧化鋰條件下水解，得到化合物I-b ;化合物I-b在縮合劑I-羥基苯并三唑和1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽作用下與甲胺反應(yīng)得到化合物I-c ;反應(yīng)式如下
全文摘要
本發(fā)明涉及1，5-[(取代)-甲橋]-四氫-1H-吡咯[1,2-c]-咪唑-3(2H)-酮衍生物及制備方法，主要解決目前7-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚烷結(jié)構(gòu)的橋環(huán)化合物在空間結(jié)構(gòu)延伸受到限制以及化合物難以通過側(cè)鏈修飾的技術(shù)問題。化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下，其中R1為H、芐基、2，4-二甲氧基芐基中的一種；R2為取代官能團(tuán)，選自羥基、乙氧基、烷胺基中的一種。
文檔編號A61P35/00GK102875535SQ20111019355
公開日2013年1月16日 申請日期2011年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月12日
發(fā)明者劉玥輝, 彭宣嘉, 吳曉君, 李鵬, 蔡蘭蘭, 沈余紅, 董徑超, 吳顥, 馬汝建, 陳曙輝 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 無錫藥明康德新藥開發(fā)有限公司