專利名稱：一種具有協同抗腫瘤作用的金納米藥物載體的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種金納米材料藥物載體，尤其涉及一種雙化學官能團修飾的金納米材料藥物載體，以及該體系在X光照射下的協同抗癌作用。
背景技術：
除了手術切除，化療和放療是主要的癌癥治療手段。但是無論化療還是放療都不是特異性地針對腫瘤細胞進行治療，不能避免對正常細胞和組織的損傷，都會由于系列毒副作用而受到應用限制。因此，人們急需一種能專門針對癌細胞的細胞毒性藥物和一種能把有害輻射限制在腫瘤細胞的方法，然而小分子化合物在上述領域難以實現突破。與之對比的是，納米技術為人們提供了完成上述目標的可能，如可以將多種功能分子附著在同一納米材料表面來形成多功能納米材料，這些功能分子包含但并不局限在靶向性分子來使納米材料更多地聚集于腫瘤部位，熒光分子來示蹤納米材料及對治療效果進行跟蹤，高分子聚合物來增加納米材料的水溶性及增加生物相似性。同時可以將抗腫瘤藥物附靶向性納米材料表面，通過結合納米材料的靶向性及藥物的抗腫瘤活性來達到更好的抗癌效果。其中金納米材料已經有多年的研究歷史。相對于其它種類的納米材料，金納米材料的優勢在于易于合成；其粒徑和水溶性均可以通過控制反應物比例及反應條件來進行控制；金納米材料的表面修飾可以通過利用巰基與金形成金硫鍵來進行調控。更為重要的是金納米材料由于其細胞毒性低、生物相容性高的特點而被廣泛應用于生物體系中。金納米材料的另外一個突出特點是可以增強電離輻射，如X-射線對細胞的傷害，破壞細胞的遺傳物質，從而達到阻止細胞生長的作用。如果使用靶向于腫瘤細胞的金納米材料進行實驗，X-射線將特異性殺死腫瘤細胞從而達到抗癌效果。另一方面，很多抗腫瘤藥物，如順鉬和多柔比星，本身即是放射增敏劑。多柔比星和阿霉素是一種拓撲異構酶II抑制劑結合，能夠引起DNA雙鏈斷裂來達殺死腫瘤細胞。但檢索表明利用雙靶向性金納米材料做為多柔比星的載體，結合X-射線來增強抗腫瘤的效果的文 獻及專利還未見報道。

發明內容
針對現有技術的不足，本發明要解決的問題是提供一種具有協同抗腫瘤作用的新型金納米藥物載體；即一種雙化學官能團修飾的金納米材料藥物載體，以及該體系在X光照射下的協同抗癌作用。本發明所述具有協同抗腫瘤作用的金納米藥物載體由雙官能團靶向性配體和一個用來附載疏水性藥物的官能團構成；其特征在于:所述雙官能團靶向性配體分別為硫辛酸修飾的葉酸分子和硫辛酸修飾的酪氨酸的取代物，所述用來附載疏水性藥物的官能團為硫辛酸修飾的β -環糊精；金納米藥物載體的形貌為球形，粒徑分布在3-6nm之間，動態粒徑用動態光散射(DLS)法確定其在PBS緩沖液中為16-17nm，金納米藥物載體在水溶液中的表面電勢Zeta電位值分布為從-35到_46mV，當其懸浮于含1%血清水溶液中時，Zeta電位值移至_15mV，表明該載體對蛋白的非特異性吸附。其中:上述硫辛酸修飾的酪氨酸的取代物優選甲基2- (3- (4- (5- (I, 2_ 二硫戊環-3-基)戊酰胺基)4-氯苯基)-2-苯酰胺基-丙?；?-2- (4-羥基苯基)乙酸甲酯。上述具有協同抗腫瘤作用的金納米藥物載體由如下方法制得:I)將配位體-1硫辛酸-β -環糊精、配位體-2硫辛酸-葉酸(TA-FA)分別溶解在高純水中，將配位體-3硫辛酸-酪氨酸取代物溶解在甲醇中，并使配位體-1:配位體-2:配位體-3的摩爾比為1:1:1 ;將氯金酸(III)三水合物(即四氯金酸三水合物)溶解于高純水中，其中氯金酸(III)三水合物的用量為配位體-1、配位體-2和配位體-3摩爾量之和；將硼氫化鈉溶解于水中，其中硼氫化鈉用量為氯金酸(III)三水合物用量的2倍；上述配位體-1、配位體-2和配位體-3結構式如下:
權利要求
1.一種具有協同抗腫瘤作用的金納米藥物載體，所述金納米藥物載體由雙官能團靶向性配體和一個用來附載疏水性藥物的官能團構成；其特征在于:所述雙官能團靶向性配體分別為硫辛酸修飾的葉酸分子和硫辛酸修飾的酪氨酸的取代物，所述用來附載疏水性藥物的官能團為硫辛酸修飾的β-環糊精；金納米藥物載體的形貌為球形，粒徑分布在3-6nm之間，動態粒徑用動態光散射(DLS)法確定其在PBS緩沖液中為16-17nm，金納米藥物載體在水溶液中的表面電勢Zeta電位值分布為從-35到_46mV，當其懸浮于含1%血清水溶液中時，Zeta電位值移至-15mV。
2.如權利要求1所述具有協同抗腫瘤作用的金納米藥物載體，其特征在于:所述硫辛酸修飾的酪氨酸的取代物是甲基2- (3- (4- (5- (1，2-二硫戊環-3-基)戊酰胺基)4_氯苯基)-2-苯酰胺基-丙?；?-2- (4-羥基苯基)乙酸甲酯。
3.如權利要求1所述具有協同抗腫瘤作用的金納米藥物載體，其特征在于:所述金納米藥物載體由如下方法制得: .1)將配位體-1硫辛酸-β-環糊精、配位體-2硫辛酸-葉酸分別溶解在高純水中，將配位體-3硫辛酸-酪氨酸 取代物溶解在甲醇中，并使配位體-1:配位體-2:配位體-3的摩爾比為1:1:1 ;將氯金酸(III)三水合物(即四氯金酸三水合物)溶解于高純水中，其中氯金酸(III)三水合物的用量為配位體-1、配位體-2和配位體-3摩爾量之和；將硼氫化鈉溶解于水中，其中硼氫化鈉用量為氯金酸(III)三水合物用量的2倍； 上述配位體-1、配位體-2和配位體-3結構式如下:
4.如權利要求3所述具有協同抗腫瘤作用的金納米藥物載體，其特征在于:步驟3)所述攪拌時間為4-6小時。
5.權利要求1所述具有協同抗腫瘤作用的金納米藥物載體吸附多柔比星并結合X-射線選擇性增強腫瘤細胞毒性的應用。
全文摘要
本發明公開了一種具有協同抗腫瘤作用的金納米藥物載體，是由雙官能團靶向性配體和一個用來附載疏水性藥物的官能團構成，其中所述雙官能團靶向性配體分別為硫辛酸修飾的葉酸分子和硫辛酸修飾的酪氨酸的取代物，所述用來附載疏水性藥物的官能團為硫辛酸修飾的β-環糊精。實驗證實本發明提供的金納米載體吸附多柔比星并結合X-射線能選擇性增強腫瘤細胞毒性，在靶向細胞中引起更多的DNA損傷，而對非靶點細胞更加安全，是一種潛在的治療癌癥的新方法。
文檔編號A61K31/704GK103230596SQ20131012824
公開日2013年8月7日 申請日期2013年4月12日 優先權日2013年4月12日
發明者閆兵, 周宏鈺, 張斌 申請人:山東大學