專利名稱：四氫小檗紅堿制備用于治療精神分裂癥用途的藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及天然藥物領域，具體涉及四氫小檗紅堿用于制備治療精神分裂癥藥物 的用途。
背景技術：
精神分裂癥是是指在生物、社會、心理因素的作用下，造成大腦功能失調，而出現 感知、思維、情感、行為、意志以及智力等精神運動方面的異常。以基本個性改變，思維、情 感、行為的分裂，精神活動與環境的不協調為主要特征的嚴重的精神疾病，其多發于青春期 晚期和成年早期。隨著社會的發展，精神障礙越來越受到人們的重視，在10種造成社會最 沉重負擔的疾病中，精神疾病占了 4種。精神醫學正在逐步受到醫學同行及社會的關注精神分裂癥的癥狀可分為陽性和陰性兩類癥狀。陽性癥狀主要反應思維和行為的 異常，包括妄想，幻覺，語言紊亂及人格解體或緊張性行為。而陰性癥狀主要反映正常反應 的缺乏，主要包括情感表達降低，語言貧乏及目標指向性行為的發起困難。目前抗精神分裂 癥的藥物主要包括經典抗精神病藥物以及非典型性抗精神病藥物。傳統或典型抗精神病藥多為單純的多巴胺受體阻斷劑。如經典的抗精神病藥物氟 哌啶醇、氯丙嗪等對陰性癥狀幾乎無作用，還由于過度鎮靜和抗膽堿能作用常可能使認知 癥狀加重，有些患者甚至連陽性癥狀也不能完全緩解。此外，該類藥物的不良反應也較突 出，其中包括錐體外系副作用、遲發性運動障礙、以及因催乳素水平的升高而導致的生殖系 統及內分泌系統的副作用等。由于這些不良反應的發生及嚴重程度常常會影響病人的依從 性，從而直接影響到治療效果，在一定程度上也限制了這類藥物的治療作用。非典型抗精神病藥物，是目前抗精神病藥物的研發焦點。非典型抗精神病藥物與 D2受體的親和力較低，而與其他受體的親和力相對較高。此外，非典型抗精神病藥物的作用 還具有一定程度的解剖學區域性，能改變邊緣系統和額葉皮質的神經化學活動，而對紋狀 體的作用非常小。非典型抗精神病藥物與典型抗精神病藥物相比，沒有傳統的抗精神病藥 物所具有的錐體外系的副作用，對陰性癥狀有并且可改善患者的認知功能缺陷。雖然它們 運動障礙的副作用減少了，但是也還存在一些不良副反應諸如過度鎮靜與失眠、可誘發糖 尿病、體位性低血壓、血糖、血脂、催乳素的升高、體重的增加等。近些年來，國內外相關研究發現精神分裂癥病人的大腦額葉皮層Di受體功能減 弱，這可能也是發病的重要原因之一，就此提出了額葉皮層的0工功能低下、皮層下結構的込 功能亢進這一新機制，并由此提出了以Di激動(額葉皮層)_D2阻滯(皮層下)雙重作用的 DA受體為靶標，作為第三類抗精神分裂癥藥物研究的新方向。然而由金國章院士多年研究發現，左旋千金藤啶堿(簡稱SPD)是第一個隊激 動_D2阻滯雙重作用的化合物，但SPD溶解性較差，其口服生物利用度不足10%，同時由于 含有該化合物的植物資源有限以及含量太低，通過全合成的方法操作繁煩，收率低，生產成 本較高，這在一定程度上限制了該化合物的進一步開發。

發明內容
本發明公開了四氫小檗紅堿在制藥中的新用途，具體涉及四氫小檗紅堿在制備治 療精神分裂癥的藥物中的用途。四氫小檗紅堿的結構式如下四氫小檗紅堿的制備方法可以參照文獻，也可以用如下方法制備氯化小檗堿 (Ig)和脲(2. 5g)加熱到205°C 30分鐘，所獲得的紅色熔融體溶于乙酸水溶液中，且該熱 溶液用Zn和HCl還原直至無色。過濾后，濾液用NaOH水溶液調節至強堿性，殘留的非 酚性堿通過用乙醚萃取除去。然后水層用乙酸酸化，用NH3水溶液調節至堿性，并用乙醚 進行萃取。萃取液蒸發干燥，殘留的固體由甲醇重結晶兩次以獲得0. 19g的四氫小檗紅 堿mp 180-181 °C。MS m/z :324[Μ_ΗΓ !1HNMR(O)Cl3, 500ΜΗζ) δ :2· 6_3· 2 (m，6Η，-CH2-)， 3. 49-3. 54(m，2H，13_CH2)，3· 86(s，3H，-OCH3), 4. 21-4. 24 (d, 1H, 14-CH)，5· 68 (s, IH, -OH)， 5.90(s，2H，-OCH2O-)，6. 58-6. 73 (m，4H，ArH). 13CNMR (CDCl3, 500MHz) δ :29· 67 (5_CH2)， 36. 57 (13-CH2) , 51. 34 (6_CH2)，53. 47 (8_CH2)，56. 20 (IO-OCH3)，59. 62 (14-CH)， 100.76 (-OCH2O-)，105. 59 (I-CH)，108. 44(4-CH)，109. 02(Il-CH)，119. 32(12-CH)， 121. 30 (8a-CH)，127. 93 (4a_CH)，128. 10 (12a_CH)，131. 02 (Ha-CH)，141. 57 (9-C)， 144. 07 (10-C)，145. 93 (3-C)，146. 15 (2-C).下面是部分藥理試驗及結果1實驗材料1. 1實驗動物ICR雄性小鼠，動物隨機分組，入組時體重18_20g。室溫 220C 士 1°C，光照時間8:00-20:00，食水不限。適應新飼養5天。1. 2藥物四氫小檗紅堿用蒸餾水完全溶解后稀釋至所需濃度。1.3實驗方法1. 3. 1四氫小檗紅堿對苯丙胺誘發高自發活動性的影響將64只雄性小鼠隨機分 為8組，每組8只，小鼠皮下注射苯丙胺6mg/kg，15分鐘后，置于紅外自發活動儀中，記錄小 鼠10分鐘的活動次數，陽性藥氟哌啶醇、四氫小檗紅堿(20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、)和 SPD40mg/kg，腹腔注射給藥后15分鐘，皮下注射苯丙胺6mg/kg，15分鐘后置于紅外自發活 動儀中，記錄小鼠10分鐘的活動次數。作為抗精神分裂癥藥物的評定指標。1. 3. 2四氫小檗紅堿對阿樸嗎啡攀爬行為的拮抗作用將56只雄性小鼠隨機分為 7組，每組8只，小鼠皮下注射多巴胺激動劑阿樸嗎啡2mg/kg后，置于金屬絲網籠中，5分 鐘時動物出現明顯的攀爬行為，以持續20秒以上者為模型動物，皮下注射阿樸嗎啡15-30 分鐘后模型動物達到作用高峰。陽性藥氟哌啶醇、四氫小檗紅堿(20mg/kg、30mg/kg、40mg/ kg、)和SPD40mg/kg，腹腔注射給藥30分鐘以后，皮下注射阿樸嗎啡，阿樸嗎啡注射后15分鐘和30分鐘觀察記錄模型動物的攀爬率，取二個時間段的最高值為觀測指標。作為抗精神 分裂癥藥物的評定指標。1. 3. 3四氫小檗紅堿致木僵和拮抗作用將15只雄性小鼠隨機分為3組進行四氫 小檗紅堿致木僵實驗，將48只雄性小鼠隨機分為6組進行拮抗實驗。木僵行為為提尾、前 肢觸及3厘米高的標本木盒頂邊，再將小鼠后肢輕放于桌面，以不動時間超過30秒者為陽 性動物。致木僵試驗為將小鼠腹腔注射大劑量四氫小檗紅堿(40mg/kg、60mg/kg)，觀察與空 白組相比是否出現木僵現象。拮抗實驗為小鼠腹腔注射0. 6mg/kg氟哌啶醇15分鐘后再腹 腔注射四氫小檗紅堿(20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、)、或陽性藥氯氮平5mg/kg、或SPD40mg/ kg后，45分鐘和60分鐘各測試一次，取二個時間段的木僵動物數最多1次為該組動物的木 僵發生率。以木僵率作為作為抗精神分裂癥藥物的評定指標。2.統計學分析實驗采用priSm5. 0統計軟件進行統計學處理，實驗數據均以i±s表示，統計方法 采用單因素方差分析，P < 0. 05為有統計學差異。實驗結果見

圖1和表1-3。表1四氫小檗紅堿對小鼠阿樸嗎啡攀爬行為的拮抗作用
權利要求
1.四氫小檗紅堿或其溶劑化物用于制備治療精神分裂癥的藥物的用途。
全文摘要
本發明涉及天然藥物領域，具體涉及四氫小檗紅堿用于制備治療精神分裂癥藥物的用途。本發明通過四氫小檗紅堿對苯丙胺誘發高自發活動性的影響、對阿樸嗎啡攀爬行為的拮抗作用、致木僵和拮抗作用等試驗證明，四氫小檗紅堿具有較強的治療精神分裂癥活性。
文檔編號A61K31/4375GK102000074SQ20101052032
公開日2011年4月6日 申請日期2010年10月26日 優先權日2010年10月26日
發明者余伯陽, 張劍, 房濤, 李諾敏, 楊征, 葛海霞, 靳鵬 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院基礎醫學研究所, 中國藥科大學