專利名稱：含有粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物組合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物及其在制備治療癌癥的藥物中的應用，具體涉及含有粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物組合物及其在制備治療 結腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或神經膠質 瘤的藥物中的應用。
背景技術：
世界衛生組織調查報告表明，全球癌癥狀況日益嚴重，今后20年新患者的人數將 由目前的每年1000萬增加到1500萬，因癌癥而死亡的人數也將由每年的600萬增加至 1000萬。其中肺癌為常見的惡性腫瘤之一，源于各級支氣管上皮，分為細胞肺癌和非小細胞 肺癌；原發性肝癌為發生在肝細胞與肝內膽管上皮細胞的癌變，是人類最常見的惡性腫瘤 之一；結腸癌的發病與環境、生活習慣，尤其是飲食方式有關。一般認為高脂肪飲食和纖維 素不足是主要發病原因。隨著生活水平的提高，飲食結構的改變，結腸癌的發病率呈逐年上 升趨勢；神經膠質瘤是發生于神經外胚層的腫瘤，其起源于神經間質細胞，為顱內常見惡性 腫瘤，約占顱內腫瘤的35-60%。目前已上市的抗腫瘤藥物較多，如烷化劑藥物、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、免疫調 節劑等，但是大多藥物由于毒性較大，病人不耐受。隨著對腫瘤的發生發展的分子機制研究越 來越清楚，分子靶向治療多種惡性腫瘤受到了廣泛的關注和高度重視。分子靶向藥物選擇性 高、廣譜有效，其安全性優于細胞毒性化療藥物，是目前腫瘤治療領域發展的新方向。粉防己堿，又稱漢防己甲素(Tetrandrine)，是從中草藥粉防己的根塊中提取的雙 芐基異喹啉類生物堿，是粉防己的主要有效成分。早期研究表明粉防己堿具有消炎、鎮痛、 降壓、抗纖維化等廣泛的藥理作用。臨床用于治療高血壓、矽肺、肝纖維化等疾病，已取得了 較好療效。近年來的研究證實，粉防己堿不僅能直接抑制腫瘤生長，并且具有放療增敏、逆 轉耐藥、減輕放化療毒副反應的作用，在抗腫瘤治療中顯示出良好的臨床應用前景。組蛋白去乙?；敢种苿┚哂幸种颇[瘤細胞增殖、細胞周期阻滯、誘導細胞分化 及促進細胞凋亡的作用。其中SAHA已上市，此外MS-275、LBH589、Trichostatin(TSA)、 Π(228及西達苯胺等多種組蛋白去乙酰化酶抑制劑進入臨床研究。隨著腫瘤分子生物學的研究進展，腫瘤分子靶向治療已成為腫瘤研究的熱點，在 多種腫瘤的治療中發揮了重要的作用。然而，大部分腫瘤的生物學行為并非由單一信號傳 導通路所支配，而是多個信號傳導通路共同起作用的，因此合理的聯合用藥，有單用藥物不 可比擬的優越性，聯合用藥針對多靶點進行靶向治療將不僅旨在減少或延緩耐藥性的出 現、降低毒性，而且通過多種藥物對癌細胞殺傷的協同作用取得更好的療效。

發明內容
針對以上技術缺陷，本發明提供一種藥物組合物及其在制備治療結腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或神經膠質瘤的藥物中的應 用，具體為含有粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物組合物及 其在制備治療結腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺 癌或神經膠質瘤的藥物中的應用。本發明含有粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙?；敢种苿┑乃幬锝M 合物中，所述粉防己堿及粉防己堿類衍生物可以為粉防己堿、其衍生物及其結構類似物。本發明藥物組合物中的粉防己堿及粉防己堿類衍生物優選為粉防己堿，其相應 的結構式如式I所示。 本發明藥物組合物中，所述組分包括但不限于粉防己堿藥物本身，還可以是其可 藥用的鹽、水合物或衍生物等。本發明中，所述組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以為任何結構類型的組蛋白去乙酰 化酶抑制劑的藥物，如羥肟酸類、環肽類、苯甲酰胺類、脂肪酸類等，具體可以為但不限于 如，suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)、Trichostatin (TSA)、LBH589、MS—275、 depsipeptide (FK228)、apicidin、西達苯胺、丁酸鈉、苯基丁酸鈉。本發明藥物組合物中組蛋白去乙?；敢种苿﹥炦x為SAHAJrichostatin(TSA)、 LBH589 和 MS-275。其中SAHA 為 JMC，38，8，1995，1411-1413 和 JMC, 48,15，2005，5047-5051 中所記載
的式II的化合物 其中LBH-589由Novartis公司研發，商品名為panobinstat，正處于II期臨床，其
結構式為式III所示 本發明藥物組合物中，所述組分不限于上述藥物本身，還可以是它們的水合物、類似物、衍生物及其它有機或無機的鹽。本發明含有粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙?；敢种苿┑乃?物組合物中，粉防己堿及粉防己堿類衍生物與組蛋白去乙酰化酶抑制劑的摩爾比為 1.0-20.0 0.001-5.0;進一步優選粉防己堿及粉防己堿類衍生物與組蛋白去乙酰化酶抑 制劑的摩爾比為2. 5-10. 0 0.005-2.0。本發明含有粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙?；敢种苿┑乃幬锝M 合物可以用于制備治療各種腫瘤的藥物，所述腫瘤包括但不限于結腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、 胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或神經膠質瘤。本發明優選粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙?；敢种苿┑乃幬锝M 合物優選用于制備治療肝癌、結腸癌、肺癌及神經膠質瘤的藥物中的應用。本發明藥物組合物在制備治療肝癌的藥物中的應用中，粉防己堿與組蛋白去乙酰 化酶抑制劑的摩爾比為2. 5-10.0 0.01-2.0。本發明藥物組合物在制備治療肝癌的藥物中的應用中，所述粉防己堿和 SAHA的摩爾比為2. 5-10.0 1. 0-2. 0 ；進一步優選所述粉防己堿和SAHA的摩爾比為 5. 0-10.0 1.5-2. 0 ；最佳為所述粉防己堿和SAHA的摩爾比為10. 0 2.0。本發明藥物組合物在制備治療肝癌的藥物中的應用中，所述粉防己堿和LBH589 的摩爾比為2. 5-10.0 0.01-0.025 ；進一步優選所述粉防己堿和LBH589的摩爾比為 5.0-10.0 0. 015-0. 025 最佳為所述粉防己堿和LBH589的摩爾比為7. 5 0.025、或 10. 0 0.025。本發明藥物組合物在制備治療結腸癌的藥物中的應用中，所述粉防己堿和LBH589 的摩爾比為2. 5-10.0 0.01-0. 03;進一步優選所述粉防己堿和LBH589的摩爾比為 5. 0-10. 0 0. 02-0. 03 ；最佳優選所述粉防己堿和LBH589的摩爾比為10. 0 0. 03。本發明藥物組合物在制備治療肺癌的藥物中的應用中，所述粉防己堿和LBH589 的摩爾比為2. 5-10.0 0.01-0.03 ；進一步優選所述粉防己堿和LBH589的摩爾比為 5. 0-10. 0 0. 02-0. 03 ；最佳優選所述粉防己堿和LBH589的摩爾比為10. 0 0. 03。本發明藥物組合物在制備治療神經膠質瘤的藥物中的應用中，所述粉防己堿與組 蛋白去乙酰化酶抑制劑的摩爾比為2. 5-7. 5 0.005-1.0。本發明藥物組合物在制備治療神經膠質瘤的藥物中的應用中，所述粉防己堿 和SAHA的摩爾比為2. 5-7. 5 0. 25-1. 0 ；進一步優選所述粉防己堿和SAHA的摩爾比為 5.0-7.5 0.5-1.0:最佳為所述粉防己堿和SAHA的摩爾比為7. 5 1.0。本發明藥物組合物在制備治療神經膠質瘤的藥物中的應用中，所述粉防己堿和 LBH589的摩爾比為2. 5-7. 5 0. 005-0. 015 ；進一步優選所述粉防己堿和LBH589的摩爾比 % 5. 0-7. 5 0. 01-0. 015 最佳為所述粉防己堿和LBH589的摩爾比為7. 5 0.015。含有粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙酰化酶抑制劑組合物在制備治 療結腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或神經膠 質瘤的藥物的應用中，在將本發明組合物制成同時給藥的藥劑的方案中，粉防己堿及粉防 己堿類衍生物和組蛋白去乙?；敢种苿┛梢院谕环N藥物制劑如片劑或膠囊中，也可 以將粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙酰化酶抑制劑分別做成制劑，如分別做成 片劑或膠囊，并采用本領域常規的方式將它們包裝或結合在一起，患者然后按照藥品說明書的指示同時服用；在將本發明組合物制成先后給藥的藥劑的方案中，可以將粉防己堿及 粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙?；敢种苿┓謩e做成不同的制劑，并采用本領域常規的 方式將它們包裝或結合在一起，患者然后按照藥品說明書指示的先后順序進行服用，或將 上述組合物中的兩種成分制成一種控釋的制劑，先釋放組合物中的一種成分、然后再釋放 組合物中的另一種成分，患者只需要服用該控釋組合物制劑；在將本發明組合物制備成交 叉給藥的藥劑的方案中，可以將粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙?；敢种苿?分別做成不同的制劑，并采用本領域常規的方式將它們包裝或結合在一起，患者然后按照 藥品說明書指示的交叉順序服用，或者將該藥物組合物制備成粉防己堿及粉防己堿類衍生 物和組蛋白去乙?；敢种苿┙徊驷尫诺目蒯屩苿?。粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙?；敢种苿┙M合物在制備治療結 腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或神經膠質瘤 的藥物中的應用中，所述組合物中的粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙?；敢?制劑可以同時使用或以任何先后的順序使用，如可以將粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組 蛋白去乙?；敢种苿┩瑫r給患者服用；也可以先將粉防己堿及粉防己堿類衍生物藥物給 患者服用、然后服用組蛋白去乙?；敢种苿蛳确媒M蛋白去乙?；敢种苿?、然后服 用粉防己堿及粉防己堿類衍生物藥物，對于兩者服用的時間間隔沒有特別要求，但優選服 用兩種藥物的時間間隔不超過一天；或者兩種藥物交替給藥。本發明中，可將本發明粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙?；敢种苿?采用本領域常規的方法制備成適于胃腸道給藥或非胃腸道給藥的藥物制劑，本發明優選將 粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙?；敢种苿┲瞥晌改c道給藥的藥物制劑，其 制劑形式可以為常規片劑或膠囊、或控釋、緩釋制劑。在本發明粉防己堿及粉防己堿類衍 生物和組蛋白去乙?；敢种苿┙M合物的藥物制劑中，根據不同的制劑形式和制劑規格， 所述組合物在制劑中的含量可以為質量計為1_99%，優選為10% -90% ；制劑使用的輔料 可采用本領域常規的輔料，以不和本發明組合物發生反應或不影響本發明藥物的療效為前 提；所述制劑的制備方法可采用本領域常規的制備方法進行制備。本發明中，組合物的制備方法沒有什么限制，粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組 蛋白去乙酰化酶抑制劑兩者可以進行直接混合然后做成制劑，或分別和/或相應的輔料混 合分別做成制劑，然后再按照本領域常規的方式包裝在一起，或分別和相應的輔料混合然 后再混合做成制劑。本發明中的藥物組合物的給藥劑量根據給藥對象、給藥途徑或藥物的制劑形式不 同可以進行適當的變化，但以保證該藥物組合物在哺乳動物體內能夠達到有效的血藥濃度 為前提。本發明分別進行了粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙酰化酶抑制劑組 合殺死H印G2、PLC/PRF/5(肝癌細胞株)、A549(肺癌細胞株)、DLD1 (結腸癌細胞株)、 D37(神經膠質瘤細胞株)的試驗，結果提示，本發明粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋 白去乙?；敢种苿┙M合治療肝癌、結腸癌、肺癌及神經膠質瘤具有顯著的協同效應，提高 了藥物的療效，降低了用藥劑量，減少了副作用的發生。
具體實施例方式結合以下實施例對本發明作進一步的闡述，但本發明并不受限于此。實施例試劑和方法細胞IfepG2、PLC/PRF/5 (肝癌細胞株)、A549 (肺癌細胞株)、DLD1 (結腸癌細 胞株)、D 37 (神經膠質瘤細胞株)，均購自 American Type Culture Collection (ATCC)， Rockville, MD, USA。藥品以下實施例中所用藥物組合物均按下列方法1或方法2所述來制備；粉防 己堿購自Sigma ；組蛋白去乙?；敢种苿┚次墨I合成而得，SAHA的合成參考文獻為 J.Med. Chem.，1995，38，1411-1413 ；LBH-589 的合成參考文獻為W02002022577。方法1 準確稱量相應的藥物組合物的各組分，以二甲基亞砜分別溶解，各自配成 10mM的貯存液，在-20°C下保存，使用時用新鮮的培養基稀釋到合適的濃度，然后各自取1 微升的各組分的溶液，混合在一起備用。所有的試驗中，二甲基亞砜的最終濃度應< 5g/L， 以便不影響細胞的活性。將所有的細胞于含10%小牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L鏈霉素的RPMI 1640 培養基中，37°C、5% C02的濕度條件下培養，在加藥的前一天，在六孔板上進行細胞接種 2X105/孔，然后向細胞中加入按上述方法制備的藥物組合物溶液，使各組分達到其工作濃 度，具體見表1中第1-27。藥物處理后，通過臺盼藍(Trypan Blue)測定細胞死亡，細胞通過在37°C用胰蛋 白酶鈉/EDTA進行胰酶化作用10分鐘。因為死亡的細胞從培養器上脫落進入培養基中，通 過在1200轉/分鐘下離心收集所有的細胞，然后再用培養基重新懸浮沉淀物，與臺盼藍染 料混合。染色之后，用光學顯微鏡和血細胞計數器進行計數。被染料染成藍色的計為死亡 細胞。隨機選取500個細胞進行計數，死亡的細胞以占總計數細胞的百分比來表達。方法2 準確稱量相應的藥物組合物的各組分，以二甲基亞砜分別溶解，各自配成 10mM的貯存液，在-20°C下保存。使用時用新鮮的培養基稀釋到合適的濃度，然后各自取1 微升的各組分的溶液備用。所有的試驗中，二甲基亞砜的最終濃度應< 5g/L，以便不影響細 胞的活性。將所有的細胞于含10%小牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L鏈霉素的RPMI 1640 培養基中，37°C、5% C02的濕度條件下培養，在加藥的前一天，在六孔板上進行細胞接種 2X105/孔，然后以任意次序向細胞中加入按上述方法制備的藥物組合物的各組分溶液，使 各組分達到其工作濃度，具體見表1中第28-51。藥物處理后，通過臺盼藍(Trypan Blue)測定細胞死亡，細胞通過在37°C用胰蛋 白酶鈉/EDTA進行胰酶化作用10分鐘。因為死亡的細胞從培養器上脫落進入培養基中，通 過在1200轉/分鐘下離心收集所有的細胞，然后再用培養基重新懸浮沉淀物，與臺盼藍染 料混合。染色之后，用光學顯微鏡和血細胞計數器進行計數。被染料染成藍色的計為死亡 細胞。隨機選取500個細胞進行計數，死亡的細胞以占總計數細胞的百分比來表達。下列表1所示的藥物組合中，第1-12的組合按方法1，第13-21的組合按方法2制備。表 1
8 實施例1不同比例的粉防己堿(Tetrandrine)與SAHA的組合協同增效促進H印G2 細胞死亡試驗，見表2。表2 在考察相關化合物導致肝癌細胞株H印G2細胞死亡的試驗中，發現當單獨使用 5. Oil M粉防己堿或更低濃度、1.5 iiM SAHA或更低濃度時只有很少量的細胞死亡；即使增 加單藥的濃度至10. Oil M粉防己堿、2. Oil MSAHA時，也只有約10-20%細胞死亡；而當兩 者在較低濃度下合用時(5.0^11粉防己堿+1.511|1 SAHA)則產生明顯的協同作用，導致約 32%的癌細胞死亡；當兩者以10. Oil M粉防己堿+2. Oil M SAHA的比例合用時，則產生更加 顯著的協同作用，導致約85%的癌細胞死亡。實施例2不同比例的粉防己堿與LBH589的組合協同增效促進H印G2細胞死亡試 驗，見表3。表3 在考察相關化合物導致肝癌細胞株H印G2細胞死亡的試驗中，發現當單獨使用 5.0UM粉防己堿、0. 015 u M LBH589或更低濃度時只有很少量的細胞死亡；即使增加單藥 的濃度至10. 0 u M粉防己堿、0. 025 u MLBH589時，也只有約20%細胞死亡；而當兩者在較低 濃度下合用時(5.011|1粉防己堿+0.01511|0^11589)則產生較明顯的協同作用，導致約20% 的癌細胞死亡；當兩者以10. 0 u M粉防己堿+0. 025 u MLBH589的比例合用時，則產生更加顯 著的協同作用，導致91%的癌細胞死亡。實施例3不同比例的粉防己堿與LBH589的組合協同增效促進PLC/PRF/5細胞死 亡試驗，見表4。表 4 在考察相關化合物導致肝癌細胞株PLC/PRF/5細胞死亡的試驗中，發現當單獨使 用5. Oil M粉防己堿、0.015 iiM LBH589或更低濃度時只有約15%的細胞死亡；即使增加單 藥的濃度至7. 5 u M粉防己堿、0. 025 u MLBH589時，也只有約20-25%細胞死亡；而當兩者在 較低濃度下合用時(5.011|1粉防己堿+0.01511|0^11589)則產生較明顯的協同作用，導致約 34%的癌細胞死亡；當兩者以7. 5 ii M粉防己堿+0. 025 u M LBH589的比例合用時，則產生更 加顯著的協同作用，導致95%的癌細胞死亡。實施例4不同比例的粉防己堿與LBH589的組合協同增效促進DLD1細胞死亡試 驗，見表5。表 5 在考察相關化合物導致結腸癌細胞株DLDl細胞死亡的試驗中，發現當單獨使用 5. O μ M粉防己堿、0.02 μ M LBH589或更低濃度時只有約10%的細胞死亡；即使增加單藥的 濃度至10. O μ M粉防己堿、0. 03 μ M LBH589時，也只有約20%細胞死亡；而當兩者在較低濃 度下合用時(5.0 μ M粉防己堿+0.02 μ M LBH589)則產生較明顯的協同作用，導致約23%的 癌細胞死亡；當兩者以10. 0 μ M粉防己堿+0. 03 μ MLBH589的比例合用時，則產生更加顯著 的協同作用，導致82%的癌細胞死亡。實施例5不同比例的粉防己堿與LBH589的組合協同增效促進Α549細胞死亡試 驗，見表6。表6 在考察相關化合物導致肺癌細胞株Α549細胞死亡的試驗中，發現當單獨使用 5. O μ M粉防己堿、0.02 μ M LBH589或更低濃度時只有約15%的細胞死亡；即使增加單藥的 濃度至10. O μ M粉防己堿、0. 03 μ M LBH589時，也只有約20%細胞死亡；而當兩者在較低濃 度下合用時(5.0 μ M粉防己堿+0.02 μ M LBH589)則產生較明顯的協同作用，導致約30%的 癌細胞死亡；當兩者以10. 0 μ M粉防己堿+0. 03 μ M LBH589的比例合用時，則產生更加顯著 的協同作用，導致76%的癌細胞死亡。實施例6不同比例的粉防己堿與SAHA的組合協同增效促進D37細胞死亡試驗，見 表7。表 7 在考察相關化合物導致神經膠質瘤細胞株D37細胞死亡的試驗中，發現當單獨使 用5. 0 μ M粉防己堿、0. 5 μ M SAHA或更低濃度時只有很少量的細胞死亡；即使增加單藥的 濃度至7. 5 μ M粉防己堿、1. 0 μ M SAHA時，也只有約20%細胞死亡；而當兩者在較低濃度下 合用時(5.0 μ M粉防己堿+OjyMSAHA)則產生較明顯的協同作用，導致約21%的癌細胞死 亡；當兩者以7. 5 μ M粉防己堿+1. 0 μ M SAHA的比例合用時，則產生更加顯著的協同作用， 導致99%的癌細胞死亡。實施例7不同比例的粉防己堿與LBH589的組合協同增效促進D 37細胞死亡試 驗，見表8。表8 在考察相關化合物導致神經膠質瘤細胞株D37細胞死亡的試驗中，發現當單獨使 用5. ομ M粉防己堿、0.01 μ M LBH589或更低濃度時只有很少量的細胞死亡；即使增加單 藥的濃度至7. 5 μ M粉防己堿、0. 015 μ MLBH589時，也只有約20%癌細胞死亡；而當兩者在 較低濃度下合用時(5.(^11粉防己堿+0.0111|0^!1589)則產生較明顯的協同作用，導致約26 %的癌細胞死亡；當兩者以7. 5 μ M粉防己堿+0. 015 μ MLBH589的比例合用時，則產生更加顯著的協同作用，導致99%的癌細胞死亡。
權利要求
一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有粉防己堿及粉防己堿類衍生物與組蛋白去乙酰化酶抑制劑。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述粉防己堿及粉防己堿類衍生 物與組蛋白去乙酰化酶抑制劑的摩爾比為1.0-20.0 0.001-5.0。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述粉防己堿及粉防己堿類衍生 物與組蛋白去乙?；敢种苿┑哪柋葹?. 5-10. 0 0. 005-2. 0。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述粉防己堿及粉防己堿類衍生 物為粉防己堿；組蛋白去乙?；敢种苿镾AHA、MS275、LBH589、TSA或西達苯胺。
5.權利要求1-4任一所述的藥物組合物在制備治療結胃癌、腦瘤、卵巢癌、乳腺癌、結 腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、肉瘤、胰腺癌、前列腺癌或神經膠質瘤的藥物中的應用。
6.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，在制備治療肝癌的藥物中的應用中，粉防 己堿與組蛋白去乙?；敢种苿┑哪柋葹?. 5-10. 0 0. 01-2. 0。
7.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，在制備治療肝癌的藥物中的應用中，所述 粉防己堿和SAHA的摩爾比為2. 5-10. 0 1. 0-2. 0 ；或所述粉防己堿和LBH589的摩爾比為 2. 5-10. 0 0. 01-0. 025。
8.根據權利要求7所述的應用，其特征在于，在制備治療肝癌的藥物中的應用中，所述 粉防己堿和SAHA的摩爾比為5. 0-10. 0 1. 5-2. 0 ；或所述粉防己堿和LBH589的摩爾比為 5.0-10.0 0.015-0.025。
9.根據權利要求8所述的應用，其特征在于，在制備治療肝癌的藥物中的應用中， 所述粉防己堿和SAHA的摩爾比為10.0 2.0 ；或所述粉防己堿和LBH589的摩爾比為 7. 5 0. 025 或 10. 0 0. 025。
10.根據權利要求9所述的應用，其特征在于，在制備治療結腸癌、肺癌的藥物中的應 用中，所述粉防己堿和LBH589的摩爾比為2. 5-10. 0 0.01-0.03。
11.根據權利要求10所述的應用，其特征在于，在制備治療結腸癌、肺癌的藥物中的應 用中，所述粉防己堿和LBH589的摩爾比為5. 0-10. 0 0.02-0.03。
12.根據權利要求11所述的應用，其特征在于，在制備治療結腸癌、肺癌的藥物中的應 用中，所述粉防己堿和LBH589的摩爾比為10 0.03。
13.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，在制備治療神經膠質瘤的藥物的應用 中，所述粉防己堿與組蛋白去乙酰化酶抑制劑的摩爾比為2. 5-7. 5 0. 005-1. 0。
14.根據權利要求13所述的應用，其特征在于，在制備治療神經膠質瘤的藥物的應用 中，所述粉防己堿與SAHA的摩爾比為2. 5-7. 5 0. 25-1. 0 ；或所述粉防己堿與LBH589的 摩爾比為 2.5-7.5 0.005-0.015。
15.根據權利要求14所述的應用，其特征在于，在制備治療神經膠質瘤的藥物的應用 中，所述粉防己堿與SAHA的摩爾比為5. 0-7. 5 0. 5-1. 0 ；或所述粉防己堿與LBH589的摩 爾比為 5. 0-7. 5 0. 01-0. 015。
16.根據權利要求15所述的應用，其特征在于，在制備治療神經膠質瘤的藥物的應用 中，所述粉防己堿與SAHA的摩爾比為7. 5 1.0 ；或所述粉防己堿與LBH589的摩爾比為 7. 5 0. 015。
17.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，所述藥物組合物中的粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙酰化酶抑制劑同時使用或以任何先后的順序使用.
全文摘要
本發明涉及一種含有粉防己堿及粉防己堿類衍生物與組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑的藥物組合物及其在制備治療結腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或神經膠質瘤的藥物中的應用，本發明藥物組合物具有顯著的協同效應，提高了藥物的療效，降低了給藥劑量，減少了副作用的發生。
文檔編號A61K31/167GK101836989SQ200910129319
公開日2010年9月22日 申請日期2009年3月19日 優先權日2009年3月19日
發明者趙鐳 申請人:鼎泓國際投資(香港)有限公司