專利名稱：一種可體內注射的藥物緩釋栓劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物技術領域，具體而言，本發明涉及含氰基丙烯酸酯和油酸的注射緩釋制劑輔料。另外，本發明還涉及包含上述注射緩釋制劑輔料和活性藥物(包括小分子藥物和蛋白質，如紫杉醇、人生長激素等)的注射緩釋制劑。
背景技術：
氰基丙烯酸酯(cyanoacrylate，CA)包括氰基丙烯酸甲酯(methyl 2_cyanoacrylate，MCA)，氰基丙烯酸乙酯(ethyl-2-cyanoacrylate，ECA)，氰基丙烯酸正丁酉旨(n_butyl cyanoacrylate, BCA),氛基丙；！；希酸異丁酉旨(isobutyl cyanoacrylate, IBCA), 氰基丙烯酸正辛酯0-octyl cyanoacrylate,OCA)等，都為無色透明流動性良好的液體，遇水即聚合固化。這是由于氰基丙烯酸酯分子上的-CN和-C00R基團的吸電子性，使得弱堿性的水或醇就能引發它發生陰離子聚合反應，從而起到粘接物質的作用，因此在膠粘劑中被廣泛應用，如為大眾所知的502膠水其主要成分就是氰基丙烯酸乙酯，另外部分504 (主膠為氰基丙烯酸正丁酯)、508(主膠為氰基丙烯酸正辛酯)等已經被用作為手術的粘合劑。除了作為醫用膠粘劑使用外，也有將其用于藥物緩釋輔料。其中研究最多的是用氰基丙烯酸正丁酯(BCA)制備納米微粒。但是結果表明，環孢素A、阿柔比星、阿奇霉素等藥物的BCA納米微粒一般在72小時內就釋藥完畢，其突釋效應甚至達到60%，還遠不能達到理想的藥物緩釋要求。而且，這些緩釋制劑多為口服制劑，但口服緩釋制劑一般存在藥物的釋藥曲線不穩定、緩釋時間短等問題。另外，由于氰基丙烯酸酯為液態，注射到體內與水反應后可迅速轉變為固態，有人用它作為血管的栓塞劑用于血管瘤和其它腫瘤的治療。臨床結果表明其對血管的栓塞具有良好的效果。但由于其遇水即固化的特點，使得臨床使用過程中有可能堵住針頭，對操作要求高，另外還有在血管中血流的沖擊下彌散出的大量微粒聚集在肺部造成致死病例。氰基丙烯酸酯在體內的生物降解時間也有不確定性。如作為醫用膠粘劑，30天內可完全降解，但也有半年后還未降解完全的報道；而作為栓塞可存在于體內2年以上。這令臨床醫生頗為頭疼。為此，本發明人通過艱苦的摸索，通過大量的研究，在各種CA單體和碘化油、油酸、亞油酸、亞麻酸、檸檬酸的及其各種酯(如，油酸乙酯、、亞油酸乙酯、亞麻酸乙酯、檸檬酸三丁酯等)和其他市售藥用級植物油(橄欖油、罌粟籽油、芝麻油)等大量試劑進行各種比例的藥劑學實驗，最終發現特定比例條件下，油酸和油酸乙酯的流動性好，而且與BCA互溶后，混合物穩定，粘性或顆粒小，注射時不易堵塞針頭，也無需借助容易給病人帶來較大創傷的大孔徑注射針頭；凝固性質穩定，不會彌散出大量微粒，對小分子藥物和蛋白質都具有很好的緩釋作用，并可以杜絕突釋現象的發生。因此，該混合配方可以作為局部注射用緩釋制劑的輔料，通過局部注射途徑給藥，可以直接向所希望產生緩釋釋給藥的部位進行注射，在特定的部位產生活性，不會對全身系統產生顯著影響(如，只需要局部麻藥或者局部止痛藥)，增加治療效果，并產生緩釋作用，減少給藥次數，提高病人的順應性。另外，醫藥級可注射的油酸乙酯價格相對不貴，使得藥物成本能得以降低。本發明人尤其具體建立了該輔料配方與紫杉醇和hGH的藥物組合，制備成可注射液態膠制劑，通過常規口徑(如，32G、 26G)注射針頭即可實施注射，注射到人體內后迅速固化，無顯著彌散微粒產生，并逐步釋放出紫杉醇，在用藥安全性和療效上都取得了顯著的進步。

發明內容
本發明要解決的技術問題是對藥物制劑(尤其是注射用藥物制劑)中的輔料加以優化，使得其在流動性、凝固時間、彌散性微粒和/或緩釋效果等方面取得優異的效果。具體而言，在第一方面，本發明提供了注射用緩釋藥物制劑的輔料，所述輔料包括體積比為18 85 15 72的氰基丙烯酸酯和溶劑，所述溶劑選自油酸或油酸乙酯，而且所述輔料不含水。優選本發明第一方面的輔料，其由氰基丙烯酸酯和油酸組成，其中氰基丙烯酸酯和溶劑的體積比為18 85 15 72，優選為20 80 10 80。在本發明的具體實施方式
中，氰基丙烯酸酯和溶劑的體積比優選如20 80,40 60,60 40、或80 20，又如 50 50。在本文中，如無相反指示，體積比指的是在室溫(20 )下的體積的比例。優選本發明第一方面的輔料，其中氰基丙烯酸酯是氰基丙烯酸正丁酯。經過本發明人的實驗發現，氰基丙烯酸正丁酯較之氰基丙烯酸甲酯或氰基丙烯酸乙酯凝結更緩和， 不易堵塞針頭，產生的彌散性微粒量也較少，因此最優選采用氰基丙烯酸正丁酯。在第二方面，本發明提供了注射用緩釋藥物制劑，其包含藥物活性成分和本發明第一方面的輔料，優選其由藥物活性成分和本發明第一方面的輔料組成。本發明人研究發現，由于本發明第一方面的輔料在生理環境下具有與氰基丙烯酸酯濃度正相關的緩釋效果，無明顯的藥物擴散效應，因此藥物活性成分可以按照緩釋所持續的時間內給藥總量添加，如，藥物活性成分和本發明第一方面的輔料的重量體積比(mg/ml)可以是0.01 50 0. 2，優選為0. 1 10 0. 2，在本發明的具體實施方式
中，為0. 5 2 0.2。優選本發明第二方面的制劑，其中藥物活性成分是小分子藥物化合物或蛋白質。 在本發明的具體實施方式
中，藥物活性成分是紫杉醇或人生長激素。在第三方面，本發明提供了本發明第一方面的輔料在制備注射用緩釋藥物制劑中的應用。優選本發明第三方面的應用，其中緩釋藥物制劑是給藥頻率不大于4次/月(優選不大于1次/月)的緩釋藥物制劑。經過本發明人的實驗發現，在一定濃度下，緩釋所持續的時間能夠長達一個月以上，而且緩釋期間藥物濃度穩定，因此本發明第一方面的輔料可以制備緩釋時間長的緩釋藥物制劑。優選本發明第三方面的應用，其中緩釋藥物制劑是本發明第二方面的制劑。在第四方面，本發明提供了本發明第二方面的制劑的制備方法，其包括，(1)均勻混合氰基丙烯酸酯和溶劑，所述溶劑選自油酸或油酸乙酯，從而獲得本發明第一方面的輔料；和(2)將藥物活性成分加入本發明第一方面的輔料中，混合均勻。上述方法適合于小分子藥物，如紫杉醇。由于蛋白質具有折疊結構，為了防止變性而不溶解，本發明提供了可替代的制劑的制備方法。在又一個方面，本發明提供了本發明第二方面的制劑的制備方法，其包括，(1)均勻混合溶劑和藥物活性成分，所述溶劑選自油酸或油酸乙酯，所述藥物活性成分是蛋白質，從而獲得混合物；和(2)將氰基丙烯酸酯加入上述混合物中，混合均勻。在第五方面，本發明提供了控制注射用緩釋藥物制劑體內降解速度的方法，該方法包括改變本發明第一方面的輔料中氰基丙烯酸酯相對于溶劑的體積比，而且該方法不包括體內實施的步驟。該方法本質上是體外實施的藥物制備的方法，盡管其最終產物可以改變體內降解速度。本發明人研究發現，本發明第一方面的輔料在生理環境下，氰基丙烯酸酯濃度越大，緩釋效果越好，藥物制劑體內降解速度越慢。因此，本發明提供了增加注射用緩釋藥物制劑體內降解速度的方法，該方法包括降低本發明第一方面的輔料中氰基丙烯酸酯相對于溶劑的體積比，而且該方法不包括體內實施的步驟。另外，本發明還提供了減少注射用緩釋藥物制劑體內降解速度的方法，該方法包括增加本發明第一方面的輔料中氰基丙烯酸酯相對于溶劑的體積比，而且該方法不包括體內實施的步驟。本發明相對于現有技術，在流動性、凝固時間、彌散性微粒和/或緩釋效果等方面取得了有益效果。為了便于理解，以下將通過具體的附圖和實施例對本發明進行詳細地描述。需要特別指出的是，具體實例和附圖僅是為了說明，并不構成對本發明范圍的限制。顯然本領域的普通技術人員可以根據本文說明，在本發明的范圍內對本發明做出各種各樣的修正和改變，這些修正和改變也納入本發明的范圍內。


圖1顯示了油酸中氰基丙烯酸正丁酯濃度對緩釋劑凝固性能的影響，其中，各編號的照片所對應的濃度關系如下1、100%油酸；2、5%氰基丙烯酸正丁酯；3、10%氰基丙烯酸正丁酯；4、20%氰基丙烯酸正丁酯；5、40%氰基丙烯酸正丁酯。圖2顯示了氰基丙烯酸正丁酯對甲基綠釋放的影響，其中左圖不含氰基丙烯酸正丁酯的油酸；右圖含20% (體積)氰基丙烯酸正丁酯的油酸。圖3顯示了油酸乙酯中氰基丙烯酸正丁酯濃度對緩釋劑凝固性能的影響，其中， 從左至右的照片所對應的濃度關系如下100%油酸；5%氰基丙烯酸正丁酯；10%氰基丙烯酸正丁酯；20%氰基丙烯酸正丁酯；40%氰基丙烯酸正丁酯。圖4顯示了氰基丙烯酸正丁酯對甲基綠釋放的影響，其中左圖不含氰基丙烯酸正丁酯的油酸乙酯；右圖含20% (體積)氰基丙烯酸正丁酯的油酸乙酯。
具體實施例方式以下本文將通過具體的實施例來描述發明。如未特別指明之處，可根據本領域技術人員所熟悉的《制劑技術百科全書(第2版》(科學出版社，2009)、《藥物制劑技術與設備 (第二版)》(化學工業出版社，2010)等手冊所列的方法來實施。另外，實施例中所使用的材料除有特別說明外，均可通過商業途徑從市場上購買的醫藥級產品。
實施例1油酸和氰基丙烯酸正丁酯比例關系的摸索實驗在油酸中，分別加入α-氰基丙烯酸正丁酯，使氰基丙烯酸正丁酯的終濃度(V/V) 分別為0 (即，未加入氰基丙烯酸正丁酯),5%,10%,20%,40%,60%,80%,混勻后24°C靜置48小時，各比例混合物均未發現分層，流動性相對于同期實驗的亞油酸乙酯、亞麻酸乙酯、碘化油、檸檬酸三丁酯、橄欖油、罌粟籽油、芝麻油更佳。取上述各比例混合物300ul，然后加入50ul的20mmol/L pH 7. 4的PBS緩沖液，混勻后靜置10分鐘。結果如圖1所示，純油酸管性狀不變，下層為PBS溶液，氰基丙烯酸正丁酯濃度為5%和10%管濁度明顯增加， 呈凝膠狀，流動性變差。而10%濃度的流動性比5%濃度管流動性要差，但是未完全凝結。 20%及以上濃度管中的緩釋劑全部凝結成固體，即使反應管倒置也不流動，無明顯的彌散顆粒產生，相對于同期實驗的亞油酸乙酯、亞麻酸乙酯、碘化油、檸檬酸三丁酯、橄欖油、罌粟籽油、芝麻油、亞油酸、亞麻酸的穩定性更好。另外，用氰基丙烯酸甲酯或氰基丙烯酸乙酯替代α-氰基丙烯酸正丁酯進行上述實驗，遇水凝結速度過快，在實踐中容易阻塞針頭，并且容易產生彌散顆粒；另外在動物實驗中，似乎對小鼠有一定刺激性(小鼠反抗明顯加劇)，故棄用。實施例2油酸和氰基丙烯酸正丁酯混合物的藥物擴散效應在200ul的不含氰基丙烯酸正丁酯的油酸中和200ul的含20% (體積)氰基丙烯酸正丁酯的油酸中，各加入直徑50微米的甲基綠粉末ang，混勻后將兩者分別放入透析袋中，在PBS中透析。結果如圖2所示，純油酸中的甲基綠很快釋放出來，使得PBS變綠，但含20%氰基丙烯酸正丁酯的油酸很快凝固，30分鐘后也基本沒有甲基綠擴散到PBS中(即 PBS溶液仍舊清澈)。兩者持續透析，3天后油酸中的甲基綠被基本透析完全，而含20%氰基丙烯酸正丁酯的油酸中甲基綠在30天后還是保持原來的量(即PBS溶液仍舊清澈)。這表明，含氰基丙烯酸正丁酯的油酸遇水凝固后，使得甲基綠分子被固定，在沒有降解的情況下，該凝固物可以消除藥物擴散效應，即該凝固物釋放小分子的速度依賴于生物體能被降解的速度，因此可以避免突釋效應的產生；而同期采用亞麻酸乙酯、碘化油、檸檬酸三丁酯、 橄欖油、罌粟籽油、芝麻油的對照，則仍舊有一定的藥物擴散效應。結果表明，在同樣濃度下，油酸和氰基丙烯酸正丁酯的組合對藥物的固定作用最明顯。實施例3油酸和氰基丙烯酸正丁酯的小分子藥物的動物實驗在油酸中，分別加入α-氰基丙烯酸正丁酯，使氰基丙烯酸正丁酯的終濃度(V/V) 分別為0 ( S卩，未加入氰基丙烯酸正丁酯)，5 %，10 %，20 %，40 %，60 %，80 %，混勻后各取 200ul，并各自加入2毫克的直徑為IOOnm的紫杉醇納米粉末(購自杭州美亞生物技術公司)，混勻后用32G注射針頭注射器分別注射到小鼠皮下。30天斷頸后處死小鼠，切下注射部位組織，分離出凝固的藥栓(即凝固物，前兩個濃度的已經完全降解)，60°C干燥后研磨成粉末，用氯仿抽提其中剩余的紫杉醇藥物，用紫杉醇標準品作對照，以HPLC檢測濃度并計算剩余藥物的總量。結果發現，注射到小鼠體內30天后，剩余紫杉醇藥物的量分別為初始量的0，0，15%，34%，52%，76%。這說明，本發明的藥物能夠在生理條件下降解并釋放出其中的小分子藥物，殘留其中小分子藥物得到了有效保護(即使歷經30天，性質與標準品也無異)，而且隨著其中氰基丙烯酸正丁酯濃度的增加，對藥物的緩釋作用呈現明顯的正相關的增加，在同樣的時間內擴散到組織細胞中的藥物量更少。在上述實驗中，沒有出現堵住針孔的現象，不影響其注射過程；而在同期采用亞油酸乙酯、亞麻酸乙酯、碘化油和檸檬酸三丁酯的實驗中，在超過50%濃度的情況下會出現堵塞針頭的情況，而且與實施例2的結果一致，它們對藥物的緩釋作用也沒有油酸和氰基丙烯酸正丁酯的組合優越。實施例4油酸和氰基丙烯酸正丁酯的大分子藥物的動物實驗將冷凍干燥的重組人生長激素(rhGH)(購自長春金賽藥業股份有限公司)用行星式球磨儀研磨后，得到直徑約1微米的粉末。先在IOOul油酸中加入0. 5mg的上述rhGH粉末，再加入α-氰基丙烯酸正丁酯lOOul，使氰基丙烯酸正丁酯的終濃度(V/V)為50%，混勻后用26G注射針頭注射器注射到小鼠皮下。另設不加rhGH粉末的含50%氰基丙烯酸正丁酯的油酸作為對照組1，直接注射rhGH的作為對照組2。每周眼眶靜脈取血一次，用rhGH ELISA試劑盒(購自R&D公司)進行檢測，持續檢測1個月。結果發現，用藥組的血液中hGH 的濃度始終比兩個對照組高9. 5倍(表明蛋白藥物在動物體內一周內就降解到本底)，并且隨著時間的推移，濃度并沒有減少。這說明緩釋劑對rhGH具有緩釋作用。在上述實驗中， 沒有出現堵住針孔的現象，不影響其注射過程；而在同期采用亞油酸乙酯、亞麻酸乙酯、碘化油和檸檬酸三丁酯的實驗中，在超過50%濃度的情況下會出現堵塞針頭的情況，而且它們對藥物的緩釋作用也沒有油酸和氰基丙烯酸正丁酯的組合優越。實施例5油酸乙酯和氰基丙烯酸正丁酯比例關系的摸索實驗在油酸乙酯中，分別加入α-氰基丙烯酸正丁酯，使氰基丙烯酸正丁酯的終濃度 (V/V)分別為0( S卩，未加入氰基丙烯酸正丁酯)，5%，10%，20%，40%，60%，80%，混勻后
靜置48小時，各比例混合物均未發現分層，流動性相對于同期實驗的亞油酸乙酯、亞麻酸乙酯、碘化油、檸檬酸三丁酯、橄欖油、罌粟籽油、芝麻油更佳，而且其流動性甚至比油酸更好，這更有利于順利的將藥物注射到體內。取上述各比例混合物300ul，然后加入50ul 的20mmol/L pH 7. 4的PBS緩沖液，混勻后靜置10分鐘。結果如圖3所示，純油酸乙酯管性狀不變，下層為PBS溶液，氰基丙烯酸正丁酯濃度為5%和10%管濁度明顯增加，呈凝膠狀， 流動性變差。而10%濃度的流動性比5%濃度管流動性要差，但是未完全凝結。20%及以上濃度管中的緩釋劑全部凝結成固體，即使反應管倒置也不流動，無明顯的彌散顆粒產生， 相對于同期實驗的亞油酸和亞麻酸穩定性更好。實施例6油酸乙酯和氰基丙烯酸正丁酯混合物的藥物擴散效應在200ul的不含氰基丙烯酸正丁酯的油酸乙酯中和200ul的含20% (體積)氰基丙烯酸正丁酯的油酸乙酯中，各加入直徑50微米的甲基綠粉末ang，混勻后將兩者分別放入透析袋中，在PBS中透析。結果如圖2所示，純油酸乙酯中的甲基綠很快釋放出來，使得 PBS變綠，但含20%氰基丙烯酸正丁酯的油酸乙酯很快凝固，30分鐘后也基本沒有甲基綠擴散到PBS中(即PBS溶液仍舊清澈)。兩者持續透析，3天后油酸中的甲基綠被基本透析完全，而含20%氰基丙烯酸正丁酯的油酸乙酯中甲基綠在30天后約保持原來的量的95%。 這表明，含氰基丙烯酸正丁酯的油酸乙酯遇水凝固后，使得甲基綠分子被固定，在沒有降解的情況下，該凝固物可以基本消除藥物擴散效應，即該凝固物釋放小分子的速度依賴于生物體能被降解的速度，因此可以避免突釋效應的產生；而同期采用亞麻酸乙酯、碘化油、檸檬酸三丁酯、橄欖油、罌粟籽油、芝麻油的對照，則仍舊有一定的藥物擴散效應，在同樣的氰基丙烯酸正丁酯濃度下，對藥物的保留作用要比油酸乙酯差。實施例7油酸乙酯和氰基丙烯酸正丁酯的小分子藥物的動物實驗在油酸乙酯中，分別加入α-氰基丙烯酸正丁酯，使氰基丙烯酸正丁酯的終濃度(V/V)分別為0( S卩，未加入氰基丙烯酸正丁酯)，5%，10%，20%，40%，60%，80%，混勻后各取200ul，并各自加入2毫克的直徑為IOOnm的紫杉醇納米粉末，混勻后用32G注射針頭注射器分別注射到小鼠皮下。30天斷頸后處死小鼠，切下注射部位組織，分離出凝固的藥栓 (即凝固物，前兩個濃度的已經完全降解)，60°C干燥后研磨成粉末，用氯仿抽提其中剩余的紫杉醇藥物，用紫杉醇標準品作對照，以HPLC檢測濃度并計算剩余藥物的總量。結果發現，注射到小鼠體內30天后，剩余紫杉醇藥物的量分別為初始量的0,0,10^,^^,48%, 70%。這說明，本發明的藥物能夠在生理條件下降解并釋放出其中的小分子藥物，殘留其中小分子藥物得到了有效保護(即使歷經30天，性質與標準品也無異)，而且隨著其中氰基丙烯酸正丁酯濃度的增加，對藥物的緩釋作用呈現明顯的正相關的增加，在同樣的時間內擴散到組織細胞中的藥物量更少。在上述實驗中，沒有出現堵住針孔的現象，不影響其注射過程；而在同期采用亞油酸乙酯、亞麻酸乙酯、碘化油和檸檬酸三丁酯的實驗中，在超過50% 濃度的情況下會出現堵塞針頭的情況。在同樣濃度下，除了油酸和氰基丙烯酸正丁酯組合， 此組合對對藥物的固定作用在所試驗的其它組合中最明顯。實施例8油酸乙酯和氰基丙烯酸正丁酯的大分子藥物的將冷凍干燥的重組人生長激素(rhGH)(購自長春金賽藥業股份有限公司)用行星式球磨儀研磨后，得到直徑約1微米的粉末。先在IOOul油酸乙酯中加入0. 5mg的上述 rhGH粉末，再加入α-氰基丙烯酸正丁酯lOOul，使氰基丙烯酸正丁酯的終濃度(V/V)為 50%，混勻后用26G注射針頭注射器注射到小鼠皮下。另設不加rhGH粉末的含50%氰基丙烯酸正丁酯的油酸作為對照組1，直接注射rhGH的作為對照組2。每周眼眶靜脈取血一次，用rhGH ELISA試劑盒(購自R&D公司)進行檢測，持續檢測1個月。結果發現，用藥組的血液中hGH的濃度始終比兩個對照組高11. 5倍(表明蛋白藥物在動物體內一周內就降解到本底)，并且隨著時間的推移，濃度并沒有減少。這說明緩釋劑對rhGH具有緩釋作用。 這一組的動物血液中藥物濃度比用油酸的組合物要高，說明其緩釋效果比油酸略差。但用油酸乙酯的該組合物的流動性在所有試驗類型緩釋劑中最好，這有利于用更細的針頭進行注射和增加載藥量。在上述實驗中，沒有出現堵住針孔的現象，不影響其注射過程；而在同期采用亞油酸乙酯、亞麻酸乙酯、碘化油和檸檬酸三丁酯的實驗中，在超過50%濃度的情況下會出現堵塞針頭的情況，而且它們對藥物的緩釋作用也沒有油酸乙酯和氰基丙烯酸正丁酯的組合優越。
權利要求
1.注射用緩釋藥物制劑的輔料，所述輔料包括體積比為18 85 15 72的氰基丙烯酸酯和溶劑，所述溶劑選自油酸或油酸乙酯，而且所述輔料不含水。
2.權利要求1所述的輔料，其由氰基丙烯酸酯和油酸組成，其中氰基丙烯酸酯和溶劑的體積比為18 85 15 72，優選為20 80 10 80，如20 80,40 60,60 40、 或 80 20，又如 50 50。
3.權利要求1或2所述的輔料，其中氰基丙烯酸酯是氰基丙烯酸正丁酯。
4.注射用緩釋藥物制劑，其包含藥物活性成分和權利要求1 3之任一的輔料，或由藥物活性成分和權利要求1 3之任一的輔料組成。
5.權利要求4所述的制劑，其中藥物活性成分是小分子藥物化合物或蛋白質，優選是紫杉醇或人生長激素。
6.權利要求1 3之任一的輔料在制備注射用緩釋藥物制劑中的應用。
7.權利要求6所述的應用，其中緩釋藥物制劑是給藥頻率不大于4次/月(優選不大于1次/月)的緩釋藥物制劑。
8.權利要求6或7所述的應用，其中緩釋藥物制劑是權利要求4或5所述的制劑。
9.權利要求4所述的制劑的制備方法，其包括，(1)均勻混合氰基丙烯酸酯和油酸，從而獲得權利要求1 3之任一的輔料；和(2)將藥物活性成分加入權利要求1 3之任一的輔料中，混合均勻；或者，(1)均勻混合溶劑和藥物活性成分，所述溶劑選自油酸或油酸乙酯，所述藥物活性成分是蛋白質，從而獲得混合物；和(2)將氰基丙烯酸酯加入上述混合物中，混合均勻。
10.控制、增加或減少注射用緩釋藥物制劑體內降解速度的方法，該方法包括改變、降低或增加權利要求1 3之任一的輔料中氰基丙烯酸酯相對于溶劑的體積比，所述溶劑選自油酸或油酸乙酯，而且該方法不包括體內實施的步驟。
全文摘要
本發明提供了含氰基丙烯酸酯和油酸的注射緩釋制劑輔料。另外，本發明還提供了包含上述注射緩釋制劑輔料和活性藥物(包括小分子藥物和蛋白質，如紫杉醇、人生長激素等)的注射緩釋制劑。
文檔編號A61K38/27GK102389571SQ201110372530
公開日2012年3月28日 申請日期2011年11月22日 優先權日2011年11月22日
發明者朱成鋼 申請人:朱成鋼