專利名稱：抗結核氣霧劑組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于抗結核藥物及其制備工藝。
抗結核化學療法是20世紀結核病領域中極為重要的發展和成就。經歷半個世紀的不斷研究和實踐，化學療法堪稱人類同結核病斗爭取得顯著成果的一大里程碑。但隨著時間的流逝，結核菌對常規化療耐藥性的發生率越來越高，世界上2／3的結核病患者處于發生耐藥病例的危險中，有專家稱“耐多種藥物的結核比多數癌癥更可怕”。從醫學上講藥物產生耐藥性的理論和假說數不勝數，但從臨床現實來看醫藥工作者應注意以下幾點(1)產生耐藥性不是結核菌獨有的特性，許多細菌同樣也會產生耐藥性。
(2)耐藥不是對藥品品種的耐受，而是對常規給藥劑量的耐受。
(3)當劑量大幅度提高時，可以打破耐藥性。
我國結核病專家嚴碧涯女士在‘抗結核藥物化學療法-現在和未來’一文中稱“已有若干報告結果提示，常規藥量的合理方案未能奏效的原因是血藥濃度低于有效水平，通過血藥濃度監測來調整劑量可獲良好療效。”英國醫學雜志中文版1999年第2卷第2期‘抗生素耐藥性的起源和分子基礎’一文中給出“我們常說細菌對抗生素耐藥，但是我們很少考慮這意味著什麼，即使最耐藥的細菌也能被濃度足夠高的抗生素所抑制或殺死，但是一些患者不能耐受所需要的高濃度。”(4)結核菌所具有的較厚的富含脂類的蠟樣物質的細胞壁及結核菌所引起的機體免疫反應在病理組織上的表現(即伴有成纖維細胞、網狀纖維、膠原蛋白等包裹的肉芽腫及干酪壞死物)是結核病難治療并產生耐藥性的關鍵。
本發明的目的在于提出一種抗結核氣霧劑組合物及其制備方法。以便打破(4)中所述結核菌的天然屏障，解決(3)中所述的結核菌的耐藥性，縮短療程，提高臨床治愈率。
本發明的抗結核氣霧劑組合物，主要是以抗結核藥物、酶、藥物滲透促進劑為原料與混懸型三相氣霧劑載體配合制備而成的，其特征在于抗結核藥物為治療結核病用的一線藥物、二線藥物及具有抗結核作用的非抗癆藥物或這些藥物生理上可耐受的鹽中的至少一種，其用量為氣霧劑內容物總重量的0-10％；酶可選用對結核性肉芽包裹中任意構成有水解作用并且生理可耐受的酶，其用量為氣霧劑內容物總重量的0-5％；藥物滲透促進劑選用生理可耐受的藥物透皮促進劑，其用量為氣霧劑內容物總重量的0-5％；分散劑可選用油酸、油醇、司盤-85等，其用量為氣霧劑內容物總重量0-5％。潛溶媒可選用三氯一氟甲烷和二氯四氟乙烷，其用量為氣霧劑內容總重量的10-50％；拋射劑選用二氯二氟甲烷、四氟乙烷和七氟丙烷，其用量為氣霧劑內容物總重量的40-80％。其中作為抗結核氣霧劑組合物核心組分的抗結核藥物、酶、藥物滲透促進劑在一個組方中三種組分可同時出現，也可在一個組方中只出現其中的一種或兩種組分，例如①當三種組分同時選用時適用于一般肺結核患者；②對于有喀血傾向的患者組合物中不能選用酶；③由于某些藥物及其鹽類具有一定的親脂性為了減少制劑的難度，組方中不得不舍棄藥物滲透促進劑；④當②與③情況同時出現時三種組分只能選用抗結核藥物一種進行組合；⑤出于某種需要為了增加全身給藥對肺結核的療效時，可選用酶、藥物滲透促進劑進行組合；⑥當②與⑤情況同時出現時三種組分只能選用藥物滲透促進劑一種進行組合。
其制備方法是通過微粉化、配料、調劑、分裝、壓蓋充入拋射劑等幾道工序完成的。或將固體藥物微粉在耐壓容器中混懸于含有藥物滲透促進劑、分散劑的潛溶媒及拋射劑中，直接注入蓋有定量閥門的空鉛廳瓶中即可。其中微粉化工序可選用噴霧干燥法、控制結晶法、氣流式粉碎法，或振蕩式超微粉碎法，使固體物料的粒度粉碎至5μm以下，否則藥物達不到肺泡，壓蓋前的生產全過程均應控制溫度、濕度和水份，溫度在20℃以下，濕度在相對濕度40％以下，潛溶媒、拋射劑在使用前應做除水處理，成品水份應控制在300PPM以下，溫度高產品的均一性差，濕度、水份高產品的穩定性將會受到影響。
本發明的優點在于(1)在劑型方面本發明所選用的氣霧劑，病灶直接給藥，肺局部病灶藥物濃度高，為打破結核菌的耐藥性奠定了基礎；(2)在處方方面，本發明以酶和藥物滲透促進劑為抗結核藥物增效，其中酶有利于水解和清除肺泡中大量的漿液及纖維蛋白，有利于促進包裹在肉芽腫及干酪壞死物外面的纖維細胞、網狀纖維、膠原蛋白的水解；藥物滲透促進劑有利于藥物對結核菌細胞壁的接近與滲透，從而有利于破除結核菌的“天然”保護屏障，可使痰菌迅速轉陰，切斷肺結核病的傳播途徑，使社會總體發病率降低，同時本品可打破結核菌的常規耐藥性，縮短肺結核病療程，提高臨床治愈率。
具體實施例方式本發明主要以抗結核藥物、酶、藥物滲透促進劑為原料，再加入制備三相混懸型氣霧劑必不可少的載體制備而成。實施例1異煙肼增效復合氣霧劑
------相當于上述①的組方原料配方異煙肼900g薄荷冰100g脫氧核糖核酸酶150g無水硫酸鈉50g司盤-85，50g 三氯一氟甲烷6800g二氯二氟甲烷10000g制備將經由氣流粉碎機或振蕩式粉碎機粉碎至5μm以下的異煙肼900g、脫氧核糖核酸酶150g、無水硫酸鈉50g，在9℃下置于含有50g司盤-85的2000g三氯一氟甲烷中攪拌均勻后，移至調劑罐中，將100g薄荷腦加入剩余的4800g三氯一氟甲烷中使之溶解后，移入上述調劑罐中，攪拌均勻，檢驗合格后，分裝于1000個鋁廳瓶中，壓蓋上具有定量閥門的蓋體，并通過蓋體上的閥門每瓶注入10g二氯二氟甲烷即得。實施例2異煙肼增效復合氣霧劑------相當于上述②的組方原料配方異煙肼900g 桉葉油100無水硫酸鈉50g 司盤-85，50g三氯一氟甲烷5500g 二氯二氟甲烷7500g制備桉葉油溶于三氯一氟甲烷，其它制法同上。實施例3加酶復方利福平氣霧劑------相當于上述③的組方原料配方異煙肼300g 甲派利福霉素鈉600g胰蛋白酶200g 二氯四氯乙烷7000g二氯二氟甲烷10000g制備將粉碎至5μm以下的異煙肼、甲派利福霉素(鈉)、胰蛋白酶微粉在耐壓容器中混懸于含有二氯四氟乙烷、二氯二氟甲烷的溶液中，通過蓋體上的閥門注入蓋有閥門的鉛廳瓶中即可。實施例4復方利福平氣霧劑------相當于上述④的組方原料配方異煙肼300g 甲哌利福霉素鈉600g二氯四氯乙烷7000g 二氯二氟甲烷10000g制備方法同實施例3。實施例5加酶增效氣霧劑------相當于上述⑤的組方原料配方桉葉油100g薄荷冰150g脫氧核糖核酸酶150g三氯一氟甲烷6000g二氯二氟甲烷7600g制備桉葉油、薄荷冰溶于三氯一氟甲烷，其它制法同上實施例3。
在上述六類氣霧劑中常用的藥物有異煙肼磺鈉、異煙肼、吡嗪酰胺、利福平、利福定、利福噴丁、利福霉素、乙硫異煙胺、硫酸鏈霉素、硫酸卡那霉素、對氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇、紅霉素、甲紅霉素、氧氟殺星、諾氟殺星、環丙殺星或這些藥物生理上可耐受的鹽；常用的酶有胰蛋白酶、糜蛋白酶、中性蛋白酶、菠蘿酶、脫氧核糖核酸酶、膠原酶、玻璃酸酶、鏈激酶、尿激酶；常用的藥物滲透促進劑有薄荷油、薄荷腦、桉葉油、冰片、卵磷脂、棕櫚酸卵磷脂、油酸、樟腦、尿素。
權利要求
1.一種抗結核氣霧劑組合物，它是以抗結核藥物、酶、藥物滲透促進劑為原料與混懸型三相氣霧劑載體配合制備而成的，其特征在于抗結核藥物為治療結核病常用的一線藥物、二線藥物及具有抗結核作用的非抗癆藥物或這些藥物生理上可耐受的鹽中的至少一種，其用量為氣霧劑內容物總重量的0-10％；酶可選用對結核性肉芽包裹中任意構成有水解作用的生理可耐受的酶，其用量為氣霧劑內容物總重量的0-5％；藥物滲透促進劑可選用生理上可耐受的藥物透皮促進劑，其用量為氣霧劑內容物總重量的0-5％；分散劑可選用油酸、油醇、司盤-85等，其用量為氣霧劑內容物總重量0-5％。潛溶媒可選用三氯一氟甲烷和二氯四氟乙烷，其用量為氣霧劑內容總重量的10-50％；拋射劑選用二氯二氟甲烷、四氟乙烷和七氟丙烷，其用量為氣霧劑內容物總重量的40-80％；其中作為抗結核氣霧劑組合物核心組分的抗結核藥物、酶、藥物滲透促進劑在一個組方中可同時出現三種組分，也可在一個組方中只出現其中的一種或兩種組分。
2.按權利要求書1所述的抗結核氣霧劑組合物，其中，當抗結核藥物、酶、藥物滲透促進劑三種組分同時被選用時，該氣霧劑適用于一般肺結核患者。
3.按權利要求書1所述的抗結核氣霧劑組合物，其中，當抗結核藥物、酶、藥物滲透促進劑三種組分只選用抗結核藥物和藥物滲透促進劑時，該氣霧劑適用于有喀血傾向的肺結核患者。
4.按權利要求書1所述的抗結核氣霧劑組合物，其中，當抗結核藥物及其鹽類具有一定的親脂性時，為了減少制劑的難度，三種核心組分中只能選用抗結核藥物和酶兩種組分。
5.按權利要求書1所述的抗結核氣霧劑組合物，其中，當權利有求3和權利要求4的情況同時出現時，抗結核藥物、酶、藥物滲透促進劑三種組分只能選用抗結核藥物與混懸型三相氣霧劑載體配合。
6.按權利要求書1所述的抗結核氣霧劑組合物，其中，當抗結核藥物、酶、藥物滲透促進劑三種組分只選用酶和藥物滲透促進劑兩種組分時，該氣霧劑適用于一般肺結核患者，其目的在于增加全身給藥對肺結核的療效。
7.按權利要求書1所述的抗結核氣霧劑組合物，其中，當權利有求3和權利要求6的情況同時出現時，抗結核藥物、酶、藥物滲透促進劑三種組分只能選用藥物滲透促進劑與氣霧劑載體配合。
8.按權利要求書1所述的抗結核氣霧劑組合物，其中，常用的藥物有異煙肼磺鈉、異煙肼、吡嗪酰胺、利福平、利福定、利福噴丁、利福霉素、乙硫異煙胺、硫酸鏈霉素、硫酸卡那霉素、對氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇、紅霉素、甲紅霉素、氧氟殺星、諾氟殺星、環丙殺星或這些藥物生理上可耐受的鹽。
9.按權利要求書1所述的抗結核氣霧劑組合物，其中，常用的酶有胰蛋白酶、糜蛋白酶、中性蛋白酶、菠蘿酶、脫氧核糖核酸酶、膠原酶、玻璃酸酶、鏈激酶、尿激酶。
10.按權利要求書1所述的抗結核氣霧劑組合物，其中，常用的藥物滲透促進劑有薄荷油、薄荷腦、桉葉油、冰片、卵磷脂、棕櫚酸卵磷脂、油酸、樟腦、尿素。
11.一種抗結核氣霧劑組合物的制備方法這是由權利要求1所述的抗結核藥物、酶、藥物滲透促進劑、氣霧劑載體及其配比，通過微粉化、配料、調劑、分裝、壓蓋、充入拋射劑等幾道工序完成的，其特征在于固體藥物的微粉化無論是經由噴霧干燥、控制結晶或粉碎其粒徑均應控制在5μm以下，配料、調劑、分裝、壓蓋等幾道工序的溫度應控制在20℃以下，相對濕度應控制在40％以下；或將微粉化后的固體藥物微粉在耐壓容器中直接混懸于含有藥物滲透促進劑、分散劑的潛溶媒及拋射劑中，并通過蓋體上的閥門直接注入蓋有定量閥門的空鉛廳瓶中即可。
全文摘要
一種抗結核氣霧劑組合物及其制備方法,屬于抗結核藥物及其制備工藝,其特征在于本申請選用氣霧劑的全身給藥劑量小,肺局部病灶藥物濃度高的特點作為打破結核菌耐藥性的基礎,同時針對結核菌所具有的較厚的富含脂類的蠟樣物質的細胞壁的特點及結核菌引起的機體免疫反應在病理組織上的表現——結核性肉芽包裹,加入纖維,蛋白水解酶、藥物滲透促進劑,破除結核菌的“天然”保護屏障,解決結核菌的耐藥性,縮短療程,提高臨床治愈率。
文檔編號A61P31/00GK1282612SQ0010526
公開日2001年2月7日 申請日期2000年4月25日 優先權日1999年12月24日
發明者叢繁滋 申請人:叢繁滋