專利名稱：一種治療慢性腎功能衰竭的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用配制品，具體涉及一種以植物為原料的藥物組合物。
背景技術(shù)：
慢性腎功能衰竭(Chronic Renal Failure，CRF)是各種原發(fā)性和繼發(fā)性腎臟疾病的晚期，腎實(shí)質(zhì)嚴(yán)重毀損，致使氮質(zhì)代謝產(chǎn)物潴留，水、電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)和內(nèi)分泌紊亂等表現(xiàn)的一種臨床綜合征。終末期腎病(End stage of Renal Disease, ESRD)患者面臨著高住院率、高死亡率及高額治療費(fèi)用的風(fēng)險。美國腎臟數(shù)據(jù)庫2005年年度報告表明美國CRF的發(fā)病率和患病率已分別由1980年的84例/IO6和283例/IO6增至2003年的337. 6例/IO6和1496例/106。在歐洲，慢性腎功能衰竭的發(fā)病率為700/106，在澳大利亞其發(fā)病率為1893/106。中國目前尚缺乏具有權(quán)威的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，上海地區(qū)的CRF患病率與透析率已接近發(fā)達(dá)國家水平，而偏遠(yuǎn)地區(qū)仍有大量病例限于技術(shù)和經(jīng)濟(jì)原因尚不能得以及時診治。根據(jù)200萬城鎮(zhèn)人口的統(tǒng)計調(diào)查結(jié)果推測，我國CRF的發(fā)病率約為568/106，是臨床常見的危重病。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、生活水平的提高及人口老齡化，慢性功能衰竭的發(fā)病率有逐年增高的趨勢。目前，CRF進(jìn)展到腎衰終末期，有效的治療方案是腎替代療法，包括血液透析、腹膜透析和腎移植。雖然血液透析、腹膜透析及腎移植的開展為CRF的治療開辟了新的途徑，延長了患者的生命，但存在費(fèi)用高、腎源不足以及各種并發(fā)癥的問題，在發(fā)展中國家尚無法普及，許多患者無法得到治療，所以尋求價格低廉的治療藥物是醫(yī)藥工作者研究的主要方向。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要針對疾病的器質(zhì)性病變，不能從整體對功能性病變進(jìn)行調(diào)節(jié)，而中醫(yī)以其獨(dú)有的辨證思維，對機(jī)體進(jìn)行整體調(diào)節(jié)，改善腎功能，促進(jìn)機(jī)體自身對堆積毒素的排泄，達(dá)到延緩和治療慢性腎功能衰竭的目的。但目前發(fā)表的關(guān)于治療慢性腎功能衰竭的經(jīng)驗方和申請專利的藥物大多偏重于活血化瘀、改善微循環(huán)，如燈盞細(xì)辛注射液、丹參注射液、腎康注射液等，適用于瘀血內(nèi)阻較重的慢性腎功能衰竭患者；或者重于泄利二便，清熱祛濁，如含有大黃、茯苓、黃連、苦參等藥，適用于脾胃濕熱，水濕內(nèi)停的慢性腎功能衰竭患者；亦有一部分用藥偏重于補(bǔ)虛，如腎可舒膠囊(含蟲草菌粉)、腎康散、蟬花等，適用于氣血虧虛較重的慢性腎功能衰竭患者。但慢性腎功能衰竭是一個以氣血虧虛為本，以濁毒內(nèi)蘊(yùn)為標(biāo)虛實(shí)并現(xiàn)的疾病,應(yīng)補(bǔ)益氣血、泄?jié)崂?而不是單純重于補(bǔ)虛或活血化瘀。 陜西中醫(yī)學(xué)院路凌2011年5月發(fā)表的碩士論文《“健脾補(bǔ)腎方”對慢性腎衰血透患者營養(yǎng)不良的影響》中提到為脾腎氣虛證的合并營養(yǎng)不良的血液透析患者用“健脾補(bǔ)腎方”(處方黃芪20g,當(dāng)歸10g，丹參10g，熟地12g，山藥12g，山萸肉10g，黨參15g，茯苓12g，白術(shù)10g，牛膝10g，枸杞子10g，澤瀉10g，淫羊藿12g)進(jìn)行干預(yù)，與對照組相比各項營養(yǎng)指標(biāo)均有明顯改善。但本方重在補(bǔ)脾腎之氣虛，滋陰養(yǎng)血、泄?jié)嶂幧跎?，適合于脾腎氣虛、食欲不振的慢性腎衰竭患者，對于脾腎氣陰兩虛，濁邪留滯之標(biāo)本虛實(shí)兼雜之癥治療效果欠佳
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供種治療慢性腎功能衰竭的藥物組合物，該藥物組合物治療脾腎氣陰兩虛和濁邪留滯所致慢性腎功能衰竭的效果顯著。本發(fā)明解決上述問題的的技術(shù)方案是一種治療慢性腎功能衰竭的藥物組合物，該藥物組合物由有效成分和藥學(xué)上可接受的輔料組成，其特征在于所述的有效成分為以下重量百分比原料藥制成的水提物黃芪10 26%，熟地黃5 18%，牡蠣5 23%，丹參5 14%，海藻15 18%，首烏11 23%，陳皮2 8%，荊芥穗I 4%，當(dāng)歸2 8%，牛膝2 7%。本發(fā)明上述方案，其中所述原料藥的最佳配比是黃芪17%，熟地黃9%，牡蠣17%，丹參9%，海藻17%,首烏17%,陳皮5%，荊芥穗3%，當(dāng)歸3%，牛膝3%。上述方案中，所述有效成分可按常規(guī)的方法以水為溶媒提取得到，本發(fā)明人所推薦的制備方法如下 按配比取原料藥用水提取2 4次，每次加8 12倍水煎煮I 3h，然后合并煎煮液，過濾，最后將濾液濃縮至相對密度為1. 10 1. 50的浸膏即可。上述有效成分加入藥學(xué)上可接受的輔料按常規(guī)的方法可造成各種固體口服制劑，如顆粒劑、片劑或膠囊劑。本發(fā)明藥物組合物的有效成分由熟地、黃芪、牡蠣、丹參、首烏、荊芥穗、海藻、當(dāng)歸、陳皮和牛膝十味中藥制成，其中，黃芪、熟地黃為君藥，具有益氣養(yǎng)血，填精益髓養(yǎng)陰的作用；養(yǎng)陰安神的牡蠣和活血化瘀的丹參為臣藥；海藻利水軟堅，澤瀉泄熱利水，兩者與臣藥合用，加強(qiáng)利水排濁之功，牛膝性善下行，引濁毒通過小便排出，同時用首烏可潤腸通便而解毒，使?jié)岫就ㄟ^大便排出；荊芥穗疏風(fēng)開竅，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，共為佐藥；陳皮理氣為使藥。方中諸藥合用，共湊益氣滋陰，健脾溫腎，化淤降濁之功，適用于脾腎氣陰兩虛，濁邪留滯的慢性腎功能不全的病人。本藥物組合物的有效成分是根據(jù)慢性腎功能衰竭的中醫(yī)病機(jī)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)病機(jī)理，按照中醫(yī)的辨證及理法組方，用現(xiàn)代制藥工藝制成有效延緩和治療慢性腎功能衰竭的藥物，經(jīng)動物實(shí)驗及臨床病例對照證明能有效改善慢性腎功能衰竭出現(xiàn)的神疲乏力、頭暈惡心、全身浮腫、納差腹脹、皮膚瘙癢、小便癃閉、大便干結(jié)等癥狀。此夕卜，制備本發(fā)明藥物組合物所用藥材均為常見藥材，價格適中，材料易得，且制備工藝簡單，適于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。下面將通過動物實(shí)驗和臨床試驗來證明本發(fā)明具有的技術(shù)效果。1、藥效學(xué)實(shí)驗為驗證本發(fā)明藥物在延緩和治療慢性腎功能衰竭方面的藥理作用，為其臨床使用提供科學(xué)依據(jù)，特進(jìn)行如下藥效學(xué)實(shí)驗。本實(shí)驗采用慢性腎功能衰竭老鼠模型，根據(jù)慢性腎功能衰竭主要的疲勞、水腫尿少及相關(guān)血液指標(biāo)檢測。1.1實(shí)驗材料1.1.1實(shí)驗對象雄性SPF級Sprague Dawley大鼠(南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗動物中心提供,合格證號粵檢證字第2006 0015) 78只，體重300±10g。1.1. 2實(shí)驗條件實(shí)驗前全部大鼠大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)3d，室溫18 24°C，相對濕度65%，黑夜明暗交替12h，所有大鼠分籠飼養(yǎng)，5只/籠，自由飲水，標(biāo)準(zhǔn)飼料自由采食。
1.1.3主要實(shí)驗儀器設(shè)備Roche Modular-1SE900_P800 型全自動生化分析儀；電子天平 BP121S 型；LDZ5-2臺式低速自動平衡離心機(jī)；Spectrumlab22PC型分光光度計；日本光電MEK-6318K全自動血球分析儀；Thermo可調(diào)式移液器；LEICARM2135切片機(jī)；BMJ-1II型生物組織包埋機(jī)；TSJ-Q型全自動封閉式組織脫水機(jī)；PHY-1II型病理組織漂烘儀；OLYMPUS 一 BX40光學(xué)
顯微鏡。1.1. 4受試藥品實(shí)驗組1:取下述實(shí)施例5的顆粒劑，加入用蒸餾水，搖均，配成相當(dāng)于Iml含原料藥所制得的浸膏60mg。實(shí)驗組2 :取下述實(shí)施例1的顆粒劑，加入用蒸餾水，搖均，配成相當(dāng)于Iml含原料 藥所制得的浸膏60mg。實(shí)驗組3 :取下述實(shí)施例6的顆粒劑，加入用蒸餾水，搖均，配成相當(dāng)于Iml含原料藥所制得的浸膏60mg。1. 2實(shí)驗方法1. 2.1實(shí)驗分組購回后適應(yīng)性飼養(yǎng)I周，選取尿蛋白定性檢查為陰性者，稱量每只大鼠體重，按體重分層，隨機(jī)分為5組，即空白對照組10只、模型對照組20只(考慮到模型組動物死亡率較高，故多設(shè)4只)、實(shí)驗組1、實(shí)驗組2、實(shí)驗組3每組16只。實(shí)驗時間為36天，前21天造模，每天上午9時除空白對照組外，其余各組空腹灌胃給予腺嘌呤蒸餾水混懸液I次(臨用前現(xiàn)配制)，腺嘌呤劑量為250mg/kg，逐漸誘發(fā)大鼠CRF，空白對照組大鼠灌胃給予等容積蒸餾水250ml/kg，按體重精確給藥，每7天稱量I次體重，根據(jù)體重調(diào)整灌胃給藥量。造模期間各組大鼠自由攝取普通飼料和飲水。造模結(jié)束后連續(xù)給藥14天，每天上午9時按設(shè)計劑量，空腹灌胃給藥，給藥容積為13.61ml/kg，按體重精確給藥，空白對照組大鼠灌服等容積蒸餾水，給藥期間各組大鼠自由攝取普通飼料和飲水。每7天稱量I次體重，根據(jù)體重調(diào)整灌胃給藥量。正常對照組在大鼠造模期間置于籠中，每日空腹灌服等容積蒸餾水250ml/kg，正常飲食。21天后，每日空腹灌服等容積蒸餾水13. 61ml/kg，第14d處死采血。模型組每日空腹灌胃給予腺嘌呤蒸餾水混懸液I次(臨用前現(xiàn)配制)，腺嘌呤劑量為250mg/kg。21天后，每日空腹灌服等容積蒸餾水13. 61ml/kg，第14d處死采血。實(shí)驗組1:每日空腹灌胃給予腺嘌呤蒸餾水混懸液I次(臨用前現(xiàn)配制)，腺嘌呤劑量為250mg/kg。21天后，每日灌胃上述該組所對應(yīng)的受試藥品13. 61ml/kg，第14d處死米血。實(shí)驗組2 :每日空腹灌胃給予腺嘌呤蒸餾水混懸液I次(臨用前現(xiàn)配制)，腺嘌呤劑量為250mg/kg。21天后，每日灌胃上述該組所對應(yīng)的受試藥品13. 61ml/kg，第14d處死米血。實(shí)驗組3 :每日空腹灌胃給予腺嘌呤蒸餾水混懸液I次(臨用前現(xiàn)配制)，腺嘌呤劑量為250mg/kg。21天后，每日灌胃上述該組所對應(yīng)的受試藥品13. 61ml/kg，第14d處死米血。1. 2. 3觀察指標(biāo)大鼠的一般狀況，24小時尿量和24小時尿蛋白總量，肌酐、尿素氣、尿Ife、白蛋白、總蛋白、血清鐘、納、氣、I丐、憐、續(xù)含量。1. 2. 4數(shù)據(jù)統(tǒng)計利用SPSS13. O軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，結(jié)果以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差( 士λ·)表示，結(jié)果用獨(dú)立樣本t檢驗進(jìn)行顯著性分析，顯著性差異P〈0. 05。1. 3 結(jié)果1. 3.1大鼠一般狀況正常對照組大鼠神態(tài)安靜，活潑好動，皮毛光潔整齊，眼睛有神，對食物敏感，逃避反應(yīng)快。模型組大鼠灌服腺嘌呤后7天左右出現(xiàn)體重減輕、多飲、多尿、少動、精神萎靡，反應(yīng)遲鈍，卷縮，肢尾濕冷，外陰周圍潮濕，卷曲弓背，鼠毛脫落，無光澤，有聳毛現(xiàn)象，耳廓蒼白，目色淡紅，眼瞼浮腫，大便稀薄等現(xiàn)象，且隨著大鼠灌胃給予腺嘌呤時間的延長而加重。 本發(fā)明藥物組造模結(jié)束后開始灌胃進(jìn)行藥物治療，與模型組對比，各組大鼠低靡狀態(tài)均有一定的緩解，具體為實(shí)驗組3〈實(shí)驗組2〈實(shí)驗組I。1.3. 2大鼠24小時尿量變化造模前各組大鼠24小時尿量無明顯差異(P > O. 05)。灌胃造模第7天、14天、21天，除空白對照組外各組大鼠因灌胃給與腺嘌呤，大鼠24小時尿量均明顯高于空白對照組(P < O. 001)。提示各組大鼠(除空白對照組外)灌服腺嘌呤后，腎功能受到了破壞，影響了腎小球的濾過、腎小管和集合管對尿量的重吸收和分泌功能，從而導(dǎo)致大鼠24小時尿量明顯增多。各組大鼠在給與藥物治療(空白對照組、模型組灌胃給以等容積蒸餾水)后的第7天、第14天(即實(shí)驗過程的第28天、35天)大鼠24小時尿量與空白對照組比較仍明顯高于空白對照組大鼠24小時尿量(P < O. 001)。提示藥物對模型大鼠24小時尿量無明顯改善作用。表I藥物對CRF大鼠24小時尿量的影響(f 士S)
別造校IW策 7 .mht m 14 .m 笫 21 人￥ 28 Atd 笫 35 人 14
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個 . 對照紐 6.81 士4.83 8.05*6.61 6.75*4.35 7.91^3.96 6.41*2.48 Ι0,3Κ±6.32稅型對照紐 7.09±3,02 23.19=7.31 28.43±6.98 44.59±13,69 47.49*14.98 4Ι,91±14.Η)實(shí)驗組 I 8.51土3.07 27.16±7.§9 32.52±7,36 46.83±8.47 49,87±13.04 42.25±10.03實(shí)驗紕 2 9.29±4.49 25,47±12,78 35,84±4.66 45.94±10,72 48.19±8,42 45.25*13.42實(shí)驗紺 3 8.44±2.87 22.66±9.26 34.17±5,16 52.07±11,99 52.66±11.25 47.28±12.701. 3. 3大鼠24小時尿蛋白總量(UTP)變化情況造模前各組大鼠24小時尿蛋白總量(UTP)無明顯差異(P > O. 05)。灌胃造模第7天、14天、21天，除空白對照組外各組大鼠因灌胃給與腺嘌呤，大鼠24小時尿蛋白總量均明顯高于空白對照組(P < O. 001)。提示各組大鼠(除空白對照組外)灌服腺嘌呤后，腎臟基底膜受到破壞，大分子蛋白質(zhì)濾過腎小管，使大鼠24小時尿蛋白總量增多。
各組大鼠在給與藥物治療(空白對照組、模型對照組灌胃給以等容積蒸餾水)后，與模型對照組比較，實(shí)驗組1-3大鼠第14天(即實(shí)驗過程的第35天)24小時尿蛋白總量明顯低于模型對照組大鼠的24小時尿蛋白總量(P < O. 05)。提示1. 25g/kg/d劑量對腎臟基底膜受到的破壞有一定的保護(hù)作用。表2藥物對CRF大鼠24小時尿蛋白總量(UTP)的影響(f ±S)
權(quán)利要求
1.一種治療慢性腎功能衰竭的藥物組合物，該藥物組合物由有效成分和藥學(xué)上可接受的輔料組成，其特征在于所述的有效成分為以下重量百分比原料藥制成的水提物黃芪10 26%，熟地黃5 18%，牡蠣5 23%，丹參5 14%，海藻15 18%，首烏11 23%,陳皮2 8%，荊芥穗I 4%，當(dāng)歸2 8%，牛膝2 7%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療慢性腎功能衰竭的藥物組合物，其特征在于，所述的原料藥的配比是黃芪17%，熟地黃9%，牡蠣17%，丹參9%，海藻17%，首烏17%，陳皮5%，荊芥穗3%，當(dāng)歸3%，牛膝3%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種治療慢性腎功能衰竭的藥物組合物，其特征在于，所述的有效成分由以下方法制備得按配比取原料藥用水提取2 4次，每次加8 12倍水煎煮I 3h，然后合并煎煮液， 過濾，最后將濾液濃縮至相對密度為1. 10 1. 50的浸膏，即可。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種治療慢性腎功能衰竭的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為顆粒劑、片劑或膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用配置品，具體涉及一種治療慢性腎功能衰竭的藥物組合物，該藥物組合物由有效成分和藥學(xué)上可接受的輔料組成，其特征在于所述的有效成分為以下重量百分比原料藥制成的水提物黃芪10～26%，熟地黃5～18%，牡蠣5～23%，丹參5～14%，海藻15～18%，首烏11～23%，陳皮2～8%，荊芥穗1～4%，當(dāng)歸2～8%，牛膝2～7%。本發(fā)明所述的藥物組合物治療脾腎氣陰兩虛和濁邪留滯所致慢性腎功能衰竭的效果顯著。
文檔編號A61P13/12GK103006891SQ20131001546
公開日2013年4月3日 申請日期2013年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月16日
發(fā)明者羅仁, 畢建璐, 聶曉莉, 吳秀瓊, 李俊, 孫曉敏, 魏敏, 趙曉山, 程靜茹 申請人:南方醫(yī)科大學(xué)