專利名稱：非甾體抗炎藥、解充血藥和抗組胺藥的組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療與變態反應和感冒相關的鼻炎的藥物的改進劑型
背景技術：
解充血藥和抗組胺藥鼻炎是一種鼻部通道的炎癥性疾病。鼻炎的癥狀通常包括打噴嚏、流鼻涕、鼻充血、和鼻分泌物增加。未經治療的鼻炎可能導致其它病癥，包括鼻竇、耳和下呼吸道的感染。兩類口服藥通常用于治療鼻炎解充血藥和抗組胺藥。解充血藥和抗組胺藥在作用機理、治療效果和副作用方面不同。通常的做法是聯合使用這兩類藥物以產生鼻炎癥狀更徹底的緩解，這是用兩者之中任一類單獨的藥物不可能的。通常用于治療鼻炎的解充血藥包括擬交感神經藥(sympatomimetic agent)偽麻黃堿和去氧腎上腺素。這些試劑起作用，以收縮鼻粘膜中的血管并從而減少組織腫脹和鼻充血。發現解充血藥用于恢復阻塞的鼻腔通氣道的開放好于抗組胺藥。鼻解充血藥具興奮性(stimulatory)。不過解充血藥可能產生神經過敏、不安和失眠，尤其是在晚上服用時。組胺是順鼻粘膜壁排列的細胞(肥大細胞)釋放的一種介質。釋放時，已知組胺與局部的受體結合從而引起打噴嚏、鼻癢、鼻粘膜腫脹、以及鼻分泌物增加。抗組胺藥能緩解這些效應，雖然是通過與解充血藥不同的機制緩解?？菇M胺藥阻斷組胺與鼻粘膜中的組胺受體結合。抗組胺藥的副作用包括精神敏度(mental acuity)損傷和鎮靜。解充血藥和抗組胺藥的組合采用了兩種機制的方法，并已顯示出比用兩者之一任一成分進行單獨治療提供更徹底的鼻炎癥狀的緩解。目前，許多緩解感冒和變態反應的產品含有這兩類藥物。解充血藥和具有鎮靜作用的抗組胺藥結合成單一的劑量單位平衡了組分的興奮和鎮靜作用。不過，一些個體在其對解充血藥或抗組胺藥的敏感性方面有差異。因此，一些個體感受了這類組合的興奮和/或鎮靜作用。含解充血藥和具有鎮靜作用的抗組胺藥的市售制劑的例子包括1. CHL0R-TRIMET0N. . 4 小時 Allergy/Decongestant，其中含 4mg 氯苯那敏(具有鎮靜作用的抗組胺藥)和60mg硫酸偽麻黃堿(具有興奮作用的解充血藥)，且推薦每4至 6小時服用(對于6歲至不到12歲的兒童用該劑量的1/2)；2. CHL0R-TRIMET0N. . 12 小時 Allergy/Decongestant，其中含 8mg 氯苯那敏(具有鎮靜作用的抗組胺藥)和120mg硫酸偽麻黃堿(具有興奮作用的解充血藥)，且推薦每 12小時服用(只用于成人和超過12歲的兒童)；3. BR0MFED .片劑，其中含^ig溴苯那敏(具有鎮靜作用的抗組胺藥)和60mg硫酸偽麻黃堿(具有興奮作用的解充血藥)，且推薦每4至6小時服用(對于6歲至不到12
3歲的兒童用該劑量的1/2)；4. BROMFED. .膠囊，其中含12mg溴苯那敏(具有鎮靜作用的抗組胺藥)和120mg 硫酸偽麻黃堿(具有興奮作用的解充血藥)，且推薦每12小時服用(只用于成人和超過12 歲的兒童)；5. BENADRYL . Allergy Decongestant 片劑，其中含 25mg 鹽酸苯海拉明(具有鎮靜作用的抗組胺藥)和60mg硫酸偽麻黃堿(具有興奮作用的解充血藥)，且推薦成人和超過12歲的兒童每4至6小時服用，在M小時內不超過4片；和6. TAVIST-D. .片劑，其中含1. 34mg氯馬斯汀的富馬酸鹽(具有鎮靜作用的抗組胺藥)和75mg鹽酸苯丙醇胺(具有興奮作用的解充血藥)，且推薦每12小時服用(只用于成人和超過12歲的兒童)。將解充血藥和無鎮靜作用的抗組胺藥兩者結合成單一劑量單位的制劑已經變成商品。盡管這類制劑提供無鎮靜作用的優點，但其效力不能接近具有鎮靜作用的抗組胺藥提供的效力，尤其是對于由感冒引起的鼻炎。非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥(NSAIDS)因為其止痛、抗炎和退熱的活性以及不適當的副作用的低發生率，較理想地適合用于感冒制劑中。示例性的含非甾體抗炎藥的感冒制劑包括Advil Cold 和 Sinus 、Motrin Cold 和 Flu 、Motrin IB Sinus 和 Dristan Sinus ，各含 200mg 布洛芬和30mg偽麻黃堿。美國專利5，025，019教導了含與至少一種另外的活性組分結合的非甾體抗炎藥的藥物組合物和使用該組合物的方法，其中另外的活性組分選自抗組胺藥、解充血藥、咳嗽抑制劑或祛痰劑。盡管這些組合產品提供了對由感冒和變態反應引起的鼻炎的有效癥狀治療，但它們不能緩解敏感個體中解充血藥和抗組胺藥的副作用。因此在技術上還存在既能治療鼻炎的癥狀又能緩解由治療引起的副作用需要。發明概述本發明涉及一種藥物組合物，其包括有效量的以下各成分非甾體抗炎藥 (NSAID)、解充血藥、和抗組胺藥，其中解充血藥或抗組胺藥或兩者的有效量，相對于NSAID 的量，小于在解充血藥或抗組胺藥、或兩者的規定劑量中存在的量的約75%，所述NSAID的量相應于NSAID標準強度的劑型中存在的量的約100%。本發明的一個實施方案是一種藥物組合物，其中每劑量單位含約10至約60mg鹽酸偽麻黃堿、每劑量單位約1至約^ig氯苯那敏、和每劑量單位約200至約400mg布洛芬。本發明進一步涉及一種緩解哺乳動物中鼻炎癥狀的方法。該方法包含給藥抗組胺有效量的抗組胺藥、緩解充血有效量的解充血藥、和抗炎有效量的非留體抗炎藥，其中解充血藥或抗組胺藥或兩者的有效量，相對于NSAID的量，小于在解充血藥或抗組胺藥、或兩者的規定劑量中存在的量的約75%，所述NSAID的量相應于NSAID標準強度的劑型中存在的量的約100%。按照該方法，抗組胺藥、解充血藥和非留體抗炎藥優選地存在于單一劑型中。不過，它們也能以用于一起給藥的分開的劑型提供，或以分開的劑型提供并附有如何達到本發明有效劑量的說明。除上述三種成分外，按照本發明還可遞送鎮咳藥。
發明詳述已經發現將非留體抗炎藥加入到含抗組胺藥和/或解充血藥的組合物中能增強抗組胺藥和解充血藥的效力，因而可以減少其中任何一種藥或兩種藥的總劑量。尤其是，抗組胺藥和/或解充血藥的量相對于NSAID的量可小于或等于在解充血藥或抗組胺藥規定劑量中存在的量的約75%，其中NSAID的量相應于在NSAID標準強度劑型中存在的量的約 100%。這種100%劑量的NSAID與減少劑量的抗組胺藥或解充血藥或兩者的組合導致解充血藥和/或抗組胺藥的作用增強。這種非留體抗炎藥與減少含量的抗組胺藥和/或解充血藥的新組合，使鼻炎包括變態反應、感冒、類感冒、以及流行感冒癥狀產生與含較高量的抗組胺藥和解充血藥的常規產品同等的或比其更強的癥狀緩解。該發現尤其有利，因為降低抗組胺藥和解充血藥的量很可能降低這些組分各自不希望有的副作用，如解充血藥的興奮效應以及與抗組胺藥有關的睡意。本文中使用的術語"鼻炎"是指鼻粘膜的炎癥，它可能由感冒、流行性感冒、或變態反應產生。鼻炎可以由一種或多種類似感冒的癥狀表征。本文中使用的類似感冒的癥狀是指卡他(coryzea)、鼻充血、上呼吸道感染、過敏性鼻炎、耳炎、鼻竇炎等。流鼻涕和鼻充血也可以是感冒癥狀。術語本發明提供的活性劑的"有效量"或"治療有效量"定義為試劑至少足以提供所需治療效果的量。如上所述，本發明基于這樣的發現如果與常規劑量的NSAID—起給藥，則解充血藥和/或抗組胺藥的有效劑量可以減少。需要的精確量將在不同的受試者之間有差異，取決于年齡、受試者總的狀況、正在接受治療的疾病的嚴重程度、和給藥的具體活性劑等。術語本發明提供的活性劑的"標準規定劑量(normal approved dose)“定義為已經由美國食品藥物管理局批準用于以特定劑型在人體內給藥時安全和有效的試劑的量。 因此規定劑量為在藥物產品中發現的劑量，即每個單位劑型中活性劑的量。本發明中，談到規定劑量之比是指對于相同的患者群(例如，成人與成人或小兒與小兒)規定的劑量，和對于相同的劑型(例如，酏劑、片劑、膠囊、小膠囊(caplet)、控釋等)規定的劑量。在本發明的實施中，本領域的普通技術人員可采用任何非處方(OTC)或處方解充血藥和/或抗組胺藥的規定劑型，將其減少例如25 %至50 %或更多，并且與規定量(劑量) 的NSAID共同給藥，以達到在副作用減小情況下鼻炎的有效緩解。在一實施方案中，本發明考慮使用小于或等于在解充血藥、鎮咳藥或抗組胺藥中一種或多種的規定劑量中存在的量的約75%且大于1%，其中所述的量是相對于NSAID量而言的，所述NSAID的量相應于 NSAID標準強度劑型中存在的量的約100%。另一范圍為約10%至約65%。還有另一范圍為約30%至約55%。約35%至約50%的范圍也是可行的。由于本發明考慮含共三種組分(即解充血藥、抗組胺藥和NSAID)的組合物，其中解充血藥或抗組胺藥、或兩者相對于上市的常規OTC解充血藥和/或抗組胺藥產品以較低的量存在，人們能夠通過減少上市的常規抗組胺藥和/或解充血藥產品的劑量很容易實現本發明，當抗組胺藥和/或解充血藥與含標準劑量的NSAID的產品一起給藥時。如此的減量可通過以下方式實現將成人劑量分成兩半例如給藥酏劑的一半量或將片劑分成兩半、 或采用減量的劑型如為兒童配制的解充血藥和/或抗組胺藥產品與規定劑量的NSAID成人制劑結合。
抗組胺藥術語"抗組胺藥"，與治療與變態反應或感冒有關的鼻癥狀結合使用時，一般指組胺H1受體拮抗體。已知許多化學物質具有組胺H1受體拮抗劑活性。許多有用的化合物可分類為乙醇胺類、乙二胺類、烷基胺類、吩噻嗪類或哌啶類。代表性的H1受體拮抗劑包括但不限于阿司咪唑、阿扎他定、氨卓斯汀、阿伐斯汀、溴非尼臘明、氯苯那敏、氯馬斯汀、新止吐嗪、卡瑞斯汀、塞庚啶、吡氯下氧胺、descarboethoxyloratadine (又名SCH_;34117)、地氯雷他定、多西拉敏、二甲吡茚、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羥嗪、甲哌噻庚酮、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米塞林、諾柏斯汀、氯苯甲嗪、諾阿斯咪唑、 哌香豆司、特吡拉明、異丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、異丁嗪和曲普利啶。其它化合物可通過已知的方法測定其對H1受體的活性而評估，包括特異性阻斷離體豚鼠回腸對組胺的收縮反應。在上述組胺H1受體拮抗劑中，本文中具體以氯苯那敏舉例說明。氯苯那敏的常規成人劑量為根據需要每4-6小時口服％ig，最高達每天最多2%ig。氯苯那敏的常規小兒劑量為每4-6小時口服ang，最高達每天最多12mg。優選的鹽為氯苯那敏馬來酸鹽。按照本發明，常規的成人劑量于是可根據需要減少至每4-6小時口服:3mg，或進一步減少至ang， 最高達每天最多12-18mg。類似地，在本發明的一實施方案中，小兒劑量為每4-6小時口服 1. 5mg、或lmg，最高達每天最多6_9mg。在進一步的實施方案中，本發明允許將小兒劑量的氯苯那敏與成人劑量的NSAID如布洛芬組合。解充血藥用于本發明的藥物組合物和使用方法中的解充血藥包括但不限于偽麻黃堿、去氧腎上腺素(phenyl印hedrine)、苯丙醇胺。本領域技術人員會知道許多其它合適的解充血藥及其規定劑量。示例性的解充血藥有偽麻黃堿。偽麻黃堿的通常成人劑量為每4-6小時60mg，最高達每天最多MOmg。偽麻黃堿的常規小兒劑量對于2-5歲的兒童為每6小時15mg，最高達每天最多60mg，對于6-12歲的兒童為每6小時30mg，最高達每天最多120mg。因此，在實施本發明的具體實施方案中，成人劑量可減少至每4-6小時45或30mg，每天最多120至 180mg，小兒劑量可減少至每6小時約11或7. 5mg，最高達每天最多30_45mg。根據以上所述很明顯，本發明考慮給成人應用雙倍小兒劑量的解充血藥與常規成人劑量的NSAID。NSAIDs用于本發明的藥物組合物和使用方法的非甾體抗炎藥(NSAID' s)可以選自下述種類中的任何一種(1)丙酸衍生物；(2)乙酸衍生物；(3)滅酸(fenamic acid)衍生物；(4) 二苯基羧酸衍生物；(5)昔康類(oxicams)，*(6)Cox_2 抑制劑。因此，本文中使用的術語"NSAID"是用來指任何屬于以上六種結構類型之一的非甾體抗炎化合物，包括其藥學上可接受的無毒的鹽。
落在用于本發明中的非留體抗炎藥的上文定義的具體化合物為本領域的技術人員公知的化合物，對于其化學結構、藥理活性、副作用、常規的劑量范圍等可以在各種文獻來源中找到參考文獻。例如，參見Physician' s Desk Reference和The Merek Index。在用于本發明的丙酸衍生物中，布洛芬、naxproxen、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬、 舒洛芬、芬布芬、以及氟洛芬可作為示例性的化合物被提到。在乙酸衍生物中，示例性的化合物包括甲苯酰吡啶乙酸鈉(tolmetin sodium)、佐美酸、舒林酸以及消炎痛。在滅酸衍生物中，示例性的化合物包括甲滅酸和甲氯滅酸結合堿的鈉鹽(meclofenamate sodium)。用于本發明中的示例性的聯二苯羧酸衍生物包括二氟苯水楊酸和氟苯乙酰水楊酸。示例性的昔康類包括吡羅昔康、舒多昔康和依索昔康。示例性的Cox-2抑制劑包括塞來考昔、羅非考昔、美洛昔康、和尼美舒利。在上述非留體抗炎藥中，在本發明示例性的實施方案的實施中以布洛芬舉例說明。關于本發明組合物中非留體抗炎藥的劑量，雖然具體劑量將隨患者的年齡和體重、癥狀的嚴重程度、副作用的發生等而變化，但對于人，NSAID' s典型的有效止痛量為約 100-500mg 二氟苯水楊酸、約25-100mg佐美酸鈉、約50_400mg布洛芬，更優選100_200mg布洛芬、約125-500mg萘普生、約25-100mg氟比洛芬、約50_199mg非諾洛芬、約10_20mg吡羅昔康、約125-250mg mefanaic acid、約100_400mg芬布芬或約25_50mg酮洛芬；不過，需要時或必要時可使用較大的或較小的量。鎮咳藥鎮咳藥作用于腦抑制咳嗽反射。這類咳嗽抑制劑用于緩解持續性干咳。最常用的藥物為美沙芬(一種NMDA受體拮抗劑)、可待因和福爾可定(為阿片樣物質)。不過，本領域技術人員會理解有許多其它公知和常用的鎮咳藥可以使用。任選地本發明涉及鎮咳藥的使用。鎮咳藥可以以小于或等于規定劑量的75%的量使用。藥物組合物本發明的組合物以單一劑型配制，它們可以是固體(如片劑、膠囊、囊劑、錠劑等)、液體(如溶液或混懸液)或吸入氣霧劑或貼劑。固體化合物通?？诜o藥，而液體可口服或注射應用。其它的劑型如栓劑也可以用。示例性的本發明的組合物涉及固體劑型如整裝粉劑、片劑、小膠囊、丸劑、膠囊、囊劑、顆粒劑、以及任何其它適合于口服給藥的劑型。對本說明書和所附的權利要求書而言， 術語“片劑”同樣指片劑、小膠囊或任何其它適合于口服給藥的固體劑型。粘合劑為賦予粉末物質粘合性能的試劑。粘合劑賦予片劑制劑的粘合性，確保片劑在壓縮后完整無損，而且通過制成所需硬度和大小的顆粒改善其自由流動性。適宜的粘合劑材料包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和預膠化淀粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、 右旋糖、乳糖和山梨醇)、聚乙二醇、蠟、天然的和合成的樹膠，例如阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、纖維素、和Veegum、以及合成的聚合物如聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。潤滑劑在片劑制備過程中有許多作用。它們防止片劑物料粘著到模具和沖頭的表面上，減少顆粒間摩擦，促成片劑從模具腔頂出，并可以改善片劑制粒的流速。適宜的潤滑劑的例子包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、山崳酸甘油酯、滑石粉、月桂基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、聚乙二醇或其混合物。通常，潤滑劑以最終組合物重量的約0. 25%至約5%的量存在，更尤其以最終組合物重量的約0. 5至約1. 5%的量存在。
崩解劑是一種加入到片劑中促使其在給藥后破裂或崩解的物質或物質混合物。起崩解劑作用的物質在化學上分為淀粉、粘土、纖維素、aligns、樹膠和交聯聚合物。適宜的崩解劑的例子包括但不限于crosscarmelose sodium、淀粉乙醇酸鈉、淀粉、硅酸鎂鋁、膠體二氧化硅、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、藻酸、瓜爾膠、桔漿(citrus pulp)、羧甲基纖維素、微晶纖維素、或其混合物。通常，崩解劑以最終組合物重量的約0.5%至約25%的量存在，更尤其以最終組合物重量的約至15%的量存在。助流劑是改善粉末混合物流動特性的物質。助流劑的例子包括但不限于膠體二氧化硅、滑石粉或其混合物。通常，助流劑以最終組合物重量的約0. 至約10%的量存在， 更尤其以最終組合物重量的約0. 至5%的量存在。吸附劑可為，例如膠體二氧化硅、微晶纖維素、硅酸鈣或其混合物。通常，吸附劑以最終組合物重量的約0. 05%至約42%的量存在，更尤其以最終組合物重量的約0. 05%至約37%的量存在。如果需要，本發明的制劑中可以包括其它藥物制劑常規使用的組分如稀釋劑、穩定劑和防粘劑。任選的組分包括本領域公知的著色劑和矯味劑?？梢詫⒈景l明所述的藥物組合物進行配制以使活性成分以持續釋放的方式釋放。 對于這些組分的劑型可考慮各種制劑，包括酏劑、混懸液、片劑、小膠囊、膠囊等。本發明通過下列實施例進一步描述，這些實施例決不用來以任何方式限制該要求保護的發明的范圍。
具體實施例方式實施例1本發明的藥物組合物劑型由以下劑量用量的下列活性成分制成。表 權利要求
1.單位劑量形式的藥物組合物，每一所述單位劑量形式包含30mg偽麻黃堿、2.Omg氯苯那敏和200mg布洛芬。
2.權利要求1的藥物組合物，為片劑、錠劑、分散體、混懸液、溶液、酏劑、膠囊或貼劑的形式。
3.權利要求1的藥物組合物，進一步包含至少一種選自潤滑劑、崩解劑、助流劑、吸附劑及其混合物的賦形劑。
全文摘要
本發明涉及一種藥物組合物以及用于治療鼻炎和類似感冒的癥狀的方法。所述藥物組合物包括非甾體抗炎藥(NSAID)、解充血藥、和抗組胺藥。已經發現NSAID能增強解充血藥和抗組胺藥的活性，因而允許減少其中任何一種或兩者在分開的劑型的給藥。同樣的增強作用也可以發生在鎮咳藥中。因此，解充血藥或抗組胺藥或兩者的有效量，相對于NSAID的量，小于在解充血藥或抗組胺藥或兩者規定劑量中所存在的量的約75％，其中所述NSAID的量相應于NSAID標準強度劑型中存在的量的約100％。
文檔編號A61K31/135GK102406642SQ201110282980
公開日2012年4月11日 申請日期2003年12月18日 優先權日2002年12月18日
發明者R·G·伯林 申請人:惠氏公司