專利名稱：一種治療風濕性關節疾病的藥物組合物及制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物，特別是涉及一種由原料藥黑螞蟻、鹽附子、黃芪、木瓜和三七組成的藥物組合物，屬于中藥技術領域。
背景技術：
類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis,RA)屬于祖國醫學中“痹證”范疇,發病率高，發病以25 55歲的青壯年居多，女性發病高于男性，男女之比為1: 4，全世界共有上億病人。據統計，RA國外的患病率為I 2%，個別地區高達5% ;我國發病率約為O. 74%，現有1500萬人左右病人；本病致殘率較高，未及時診治的類風濕性關節炎患者二年致殘50%，三年致殘率達70%。而已經患類風濕性關節炎的患者，平均壽命縮短10 15年。從病程長短而論，發病一年內的致殘率約20%，二年以上可達40%左右，嚴重破壞勞動能力，對人類 健康危害極大，給社會、家庭造成極大負擔，也給患者本人身心健康和生活質量有嚴重的影響，因此有“不死的癌癥”之稱。RA的確切機理不是十分明確，但目前現代研究認為RA是一種大量T細胞浸潤為主的慢性滑膜炎為特征的自身免疫性疾病，免疫學異常包括T細胞亞群失調和T細胞的異常活化，尤其是ra4+T細胞參與了 RA的激發和延續。RA患者的病理研究結果表明，患者滑膜以滑膜細胞腫瘤樣增殖、血管增生和炎性細胞浸潤為主要特點，而浸潤的炎性細胞中又以T細胞尤其是ra4+T細胞亞群為主，此外，RA患者τ細胞亞群中ra4+T細胞比例及克隆擴增能力均有所改變，提示T淋巴細胞、尤其是CD4+T在RA發生和發展中具有極其重要的地位。T細胞在炎癥的滑膜中積聚和激活，通過分泌IFN-Y和IL-17以及細胞-細胞的直接接觸，在RA炎癥反應中發揮了重要作用，此外通過TNF相關括化誘導因子促進了 RA骨損害。RA患者由于存在著ra4+T細胞數量的增加或cd8+t數量的下降，使cd4+t/cd8+t的相對比上升，Th細胞功能相對亢進和Ts細胞功能相對減弱，從而導致B細胞功能亢進、免疫球蛋白表達失控。過去人們認為RA很少累及腎臟，即使發生腎損害多見腎淀粉樣變性、或由金制劑或青霉胺引起的膜性腎病以及與非類固醇類抗炎藥(NSAIDs)治療有關的間質性腎炎。正是由于認識上的不足，以致長期形成了 RA本身很少引起腎臟病變的錯誤觀點。近年來隨著腎活檢技術的廣泛應用和免疫學研究的日益深入，人們逐漸認識到RA不僅可以引起腎損害，而且損害是100%;研究發現RA腎損害主要是系膜增生性腎炎(RA-MsPGN)，占RA原發性腎損害的30. I % 75. 0% (也有報道為25% -50% )。目前RA尚無特效療法，臨床治療主要是對癥處理。國際抗風濕聯盟將現有抗風濕病藥分為兩大類，即改善癥狀的抗風濕藥和控制疾病的抗風濕病藥，前者仍是目前臨床常用藥，至今無一種真正控制疾病的抗風濕病藥，臨床常聯合用藥以期達到控制疾病的目的，但就目前所取得的近期、遠期療效而言，結果都不能令人滿意；雖然近年來開展了生物治療，終因價格昂貴、口服活性差、不能選擇性作用于靶組織等缺點而限制了其應用；基因治療似乎在理論上可以克服生物治療的部分缺陷，但世界300多個臨床研究中，3000多例已接受基因治療的患者，沒有一例明確顯示臨床改善。現有臨床用藥如水楊酸類及其它非甾體抗炎藥、抗瘧藥、青霉胺、雷公藤制劑、金制劑、甚至皮質激素，其治療效果均不理想，而且副作用大。中醫在幾千年的臨床實踐中積累了豐富的經驗，隨著回歸自然浪潮的高漲和中藥現代化步驟的加快，尋求中醫藥治療手段和藥物已經成為全球關注的重點和研究的熱點，尤其是伴隨著對RA靶器官損害的認識加深和重視，開發研究“三小”(劑量小、毒性小、副作用小)三效(高效、速效、長效)五方便(服藥、生產、運輸、攜帶、貯藏)，既具有良好的抗風濕作用，又對RA損害的主要靶器官(肺、腎、骨等)具有保護作用的治療藥物成為中西醫共同關心的熱點
發明內容

本發明第一個目的在于提供一種治療風濕性關節疾病的藥物組合物；本發明第二個目的在于提供該藥物組合物的制備方法；本發明第三個目的在于提供該藥物組合物在制備治療和緩解風濕性關節病和風濕性腎損害藥物中的應用。本發明的目的是通過如下技術方案實現的一種治療風濕性關節疾病的藥物組合物，該藥物組合物的原料藥組成為黑螞蟻10-70份、黃芪10-50份、木瓜5_40份、鹽附子5_40份、三七2_20份；進一步的,其原料藥組成為黑螞蟻15-60份、黃芪15-45份、木瓜10-35份、鹽附子10-30份、三七3_15份；進一步的，其原料藥組成為黑螞蟻15-50份、黃芪15-40份、木瓜10_30份、鹽附子10_30份、三七3_15份；更進一步的，其原料藥組成為黑螞蟻20-40份、黃芪18-30份、木瓜12-20份、鹽附子10-20份、三七4_10份；更進一步的，其原料藥組成為黑螞蟻25-40份、黃芪18-30份、木瓜12-20份、鹽附子10-20份、三七5_10份；更進一步的，其原料藥組成為黑螞蟻30份，黃芪20份，木瓜15份，鹽附子12份，三七6份； 或，黑螞蟻25份，黃芪30份，木瓜12份，鹽附子20份，三七5份；或，黑螞蟻40份，黃芪18份，木瓜20份，鹽附子10份，三七10份。本發明藥物組合物可采用如下方法制備按比例取五味原料藥，以水或與水相互溶的有機溶劑提取制備而成；或，按比例取五味原料藥，其中黑螞蟻、黃芪、木瓜、鹽附子合并以水或與水相互溶的有機溶劑提取得提取物；三七粉碎，將三七粉加入到上述所得提取物中，混合均勻而成。進一步的，所述與水相互溶的有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮中的任意一種；更進一步優選為濃度為30%-80%的乙醇；所用的提取方法包括煎煮提取、回流提取、浸泡提取、超聲提取或滲漉提取中的任意一種方式，或者不同提取方法的組合。更進一步的，上述制備方法中原料藥經提取后還可經純化、精制，如過大孔樹脂柱，并進一步按常規的制劑工藝制成藥劑學可接受的任意常規劑型，包括顆粒、片劑、膠囊、滴丸、口服液、混懸液、乳濁液、注射劑。
本發明藥物組合物還可采用按比例取五味原料藥原料藥直接粉碎、混合制成臨床可接受的劑型；所述粉碎優選為經超微粉碎后制成粒徑100 μ m以下的超細微粉；進一步優選制備為80 μ m以下的超細微粉；進一步優選制備為70 μ m以下的超細微粉；進一步優選制備為60 μ m以下的超細微粉；進一步優選制備為50 μ m以下的超細微粉；進一步優選制備為40 μ m以下的超細微粉；進一步優選制備為30 μ m以下的超細微粉；進一步優選制備為20 μ m以下的超細微粉；進一步優選制備為10 μ m以下的超細微粉；進一步優選制備為8 μ m以下的超細微粉；進一步的，所述超微粉碎前原料藥先粉碎成粗粉(過24目篩)，并經過干燥處理使水分含量低于4%。為使上述劑型能夠實現，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，例如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質等。填充劑包括淀粉、預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括淀粉、預膠化淀粉、 微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括甜味劑及各種香精；防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質包括PEG6000，PEG4000，蟲蠟等。為使上述劑型能夠實現中藥藥劑學，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的其它輔料(范碧亭《中藥藥劑學》，上海科學出版社1997年12月第I版中各劑型記載的輔料)。本發明所述治療風濕性關節疾病的藥物組合物除了以黑螞蟻、黃芪、木瓜、鹽附子和三七原藥材投料的形式外，還可以采用以黑螞蟻、黃芪、木瓜、鹽附子和三七提取物(有效部位)投料的形式，因此本發明進一步公開了治療風濕性關節疾病的藥物組合物一種治療風濕性關節疾病的藥物組合物，該藥物組合物的原料組成為黑螞蟻提取物10-70份、黃芪提取物10-50份、木瓜提取物5_40份、鹽附子提取物5-40份、三七提取物2-20份；進一步的，其原料組成為黑螞蟻提取物20-50份、黃芪提取物15-40份、木瓜提取物10_30份、鹽附子提取物10-30份、三七提取物3-15份；更進一步的，其原料組成為黑螞蟻提取物25-40份、黃芪提取物18-30份、木瓜提取物12_20份、鹽附子提取物10-20份、三七提取物5-10份；更進一步的，其原料組成為黑螞蟻提取物30份，黃芪提取物20份，木瓜提取物15份，鹽附子提取物12份，三七提取物6份；或，黑螞蟻提取物25份，黃芪提取物30份，木瓜提取物12份，鹽附子提取物20份，三七提取物5份；或，黑螞蟻提取物40份，黃芪提取物18份，木瓜提取物20份，鹽附子提取物10份，三七提取物10份。本發明所述黑螞蟻提取物、黃芪提取物、木瓜提取物、鹽附子提取物、三七提取物分別為黑螞蟻、黃芪、木瓜、鹽附子、三七的水提取物或與水相互溶的有機溶劑提取物；或者為黑螞蟻、黃芪、木瓜、鹽附子、三七經水或與水互溶的有機溶劑提取后進一步經過精制純化處理得到的精制物，如過大孔樹脂柱。進一步的，所述與水相互溶的有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮中的任意一種；進一步優選為濃度為30%-80%的乙醇；所用的提取方法可以是煎煮提取、回流提取、浸泡提取、超聲提取或滲漉提取中的任意一種方式，或者不同提取方法的組合。本發明藥物組合物還可以和其他藥物配伍使用，所述其他藥物為相關或相似領域 的治療藥物，如風濕性、類風濕性關節炎治療藥物、免疫調節藥物、止痛藥物等。本發明藥物組合物可用于治療和緩解風濕性關節病，所述的風濕性關節病為風濕性關節炎、類風濕性關節炎、關節滑膜炎和風濕性腎損害。本發明所述黑螞蟻為《廣西中藥材標準》第二冊(1996年)收載，是蟻科動物雙齒多刺蟻Polyrhachis dives Smith的干燥體；所述黃苗、鹽附子、木瓜、三七為2010版《中國藥典》第一部收載的中藥或其炮制品。本發明藥物組成是在中醫氣血精動態循環理論指導下組方，經臨床多年反復驗證和優化的基礎形成的。該理論認為氣、血、精三者在生理狀態下相互資生、相互轉化；病理狀態下相互影響、共同致病；類風濕性關節炎的發生是由于外界誘因作用下氣血精平衡系統被打破并重建的過程，再建平衡過程中氣血精產生的多種病理產物相互膠結，相互影響是導致疾病復雜和治療棘手的主要原因；RA的基本病機是氣血精俱虛，氣血精動態平衡在低水平上重建，痰瘀水濕膠結停著于關節組織，阻礙氣血精的正常循環，造成惡性循環。組方中以螞蟻、鹽附子補氣血精，振奮元氣，促進氣血精循環系統向生理狀態轉化，輔以它藥達到標本兼治，治病求本的效果；黃芪補氣行氣,達補氣生血,氣行血動,從而帶動氣血精平衡向生理水平恢復；三七等藥補血養血，從而達到精血通補的目的；螞蟻為蟲藥，善行，具有活血通絡，祛瘀止痛的作用，輔以三七之活血作用，達到祛瘀生新，促進關節功能恢復的目的，木瓜舒筋活絡，針對臨床主要癥狀；此處方中鹽附子辛咸平，甘溫，歸脾腎經，取其散寒除濕，溫陽通絡之義；咸歸腎，咸能軟堅，軟化RA所致關節纖維素樣沉淀，根據現代醫學理論，鹽附子又能提高機體Na+濃度，改變體內滲透壓，通過滲透性脫水達消除炎性滲出物的作用。螞蟻等藥，微溫、微咸、酸甘，入肝、脾、腎經，疏風通絡，養筋祛瘀，抗炎止痛。酸入肝、肝主筋，酸通骨，故可以通利關節，軟化畸變關節，防止或減輕關節畸變，咸入腎，腎主骨生髓，甘入脾，脾為氣血生化之源，故可以養筋，生骨補髓。諸藥合用，共達補虛培元，祛邪通痹的作用，促進氣血精生理平衡的恢復，達到治療的目的。在本發明一實施例中，給出了不同比例的本發明藥物組合物用于抗佐劑性關節炎大鼠模型的實驗研究，從而得出本發明原料藥組合物較為優選的原料藥的配比范圍。在本發明其它實施例中，給出了本發明主要原料藥較優配比的提取物用于抗二甲苯性小鼠耳腫脹、蛋清性大鼠足腫脹、熱刺激疼痛、化學刺激性疼痛、佐劑性關節炎、風濕性腎損害(RA-MsPGN)的藥理實驗，證明本發明藥物組合物可用于風濕性關節炎、類風濕性關節炎、風濕性系膜增殖性腎炎。
以下實驗例中，所用的實驗動物未明確注明，均為KM小鼠，體重20 土 2g，SD大鼠，體重200±20g，均由四川省醫學科學院實驗動物研究所提供，動物合格證號川實動管質SCXK(川)2004-16。實驗場地為國家中醫藥管理局成都中醫藥大學中藥藥理三級實驗室，編號TCM2032043。動物均在室溫22_24°C，明暗周期12h/12h條件下飼養，自由飲水攝食。實驗例I不同配伍組合物鎮痛抗炎配比比例研究I 材料I. I藥物與試劑黑螞蟻、鹽附子、三七、黃芪、木瓜購自同仁堂大藥房，由成都中醫藥大學馬云桐鑒定。鹽酸曲馬多由北京四環醫藥科技股份有限公司生產(批號0406245);醋酸地塞米松注射液由西南藥業股份有限公司生產(批號66040099)。I. 2實驗動物KM種小白鼠，清潔級，雌雄兼用，體重(20±2)g;由四川省醫學科學院實驗動物研究所提供，實驗動物合格證號為=SCXK (川)2004-16。2方法與結果2. I、實驗藥物配比比例的設置表I黑螞蟻、黃芪、木瓜、鹽附子和三七配比比例(g)
權利要求
1.一種治療風濕性關節疾病的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的原料藥組成為 黑螞蟻I 0-70份、黃芪I 0-50份、木瓜5-40份、鹽附子5_40份、三七2_20份。
2.如權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為 黑螞蟻15-60份、黃芪15-45份、木瓜10-35份、鹽附子10-30份、三七3_1 5份；
3.如權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為 黑螞蟻15-50份、黃芪15-40份、木瓜10-30份、鹽附子10-30份、三七3_1 5份； 優選原料藥組成為黑螞蟻20-40份、黃芪18-30份、木瓜12-20份、鹽附子I 0_20份、三七4-1 O份； 更優選原料藥組成為黑螞蟻25-40份、黃芪I 8-30份、木瓜I 2_20份、鹽附子I 0_20份、三七5-1 O份。
4.一種治療風濕性關節疾病的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為 黑螞蟻提取物10-70份、黃芪提取物10-50份、木瓜提取物5-40份、鹽附子提取物5_40份、三七提取物2-20份。
5.如權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為 黑螞蟻提取物25-40份、黃芪提取物18-30份、木瓜提取物12-20份、鹽附子提取物10-20份、三七提取物5-10份。
6.如權利要求1-3任一藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括 A、按比例取五味原料藥，以水或與水相互溶的有機溶劑提取；或，按比例取五味原料藥，其中黑螞蟻、黃芪、木瓜、鹽附子合并以水或與水相互溶的有機溶劑提取得提取物；三七粉碎，將三七粉加入到上述所得提取物中，混合；或按比例取五味原料藥原料藥直接粉碎、混合； B、制成臨床可接受的劑型。
7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述與水相互溶的有機溶劑為甲醇、乙醇或丙酮中的任意一種或兩種；所述的提取是煎煮提取、回流提取、浸泡提取、超聲提取或滲漉提取中的任意一種方式或其組合。
8.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述超微粉碎前原料藥先粉碎，過24目篩得原料藥粗粉，并經過干燥處理使水分含量低于4%。
9.如權利要求1-5任一所述的藥物組合物制備治療和緩解風濕性關節病或風濕性腎損害藥物中的應用。
10.如權利要求9所述的應用，其特征在于所述風濕性關節病為風濕性關節炎、類風濕性關節炎或關節滑膜炎。
全文摘要
本發明提供了一種治療風濕性關節疾病的藥物組合物及制備方法和用途。所述藥物組合物主要由原料藥黑螞蟻、鹽附子、黃芪、木瓜和三七組成，原料藥組成為黑螞蟻10-70份、黃芪10-50份、木瓜5-40份、鹽附子5-40份、三七2-20份。本發明還提供了該藥物組合物的制備方法和用途，經實驗證明本發明藥物組合物具有補虛培元、祛邪通痹功效，既能夠有效的治療和緩解因風濕、類風濕導致的關節疼痛、晨僵、麻木，曲伸不利，也能防治和緩解風濕導致的腎功能損害，具有治療關節腫脹、疼痛、屈伸不利等病變，尤其是用于風濕性關節炎、類風濕性關節炎、關節滑膜炎以及風濕性腎損害的作用。
文檔編號A61P29/00GK102895348SQ201210443908
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月8日 優先權日2012年11月8日
發明者徐世軍 申請人:成都中醫藥大學