專利名稱：藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及治療哺乳動物(包括人)焦慮癥的方法。
＜European Journal of pharmacology＞(146，1988年，187-188頁)和＜Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.＞(340，1989年，403-410頁)上介紹了一種非經典的5-羥基色胺受體，現稱作5-HT4受體。
EP-A-501322(Glaxo Group Limited)。WO93/02677、WO93/03725、WO93/05038、WO93/05040和PCT/GB93/00506(Smithkline Beecham plc)介紹了一些具有5-HT4受體拮抗活性的化合物。
據披露，某些5-HT4受體拮抗劑可以用于治療焦慮癥[參見GB2153821A、EP-A-229444(Glaxo Group Ltd.)和EP-A-201165(Beecham Group P.l.C.)]我們現在發現，以5-HT4受體拮抗劑起作用的化合物，可以用來治療焦慮癥，例如一般焦慮癥(GAD)、混合焦慮癥/壓抑或恐慌癥。
在提高的X-迷宮中所觀察到的該化合物的抗焦慮作用的條件，不同于就觀察5-HT3受體拮抗劑的抗焦慮作用所需的條件。而且，5-HT3受體拮抗劑的作用部位據說是扁桃體[Higgins等，＜精神藥理學＞，104，545-551頁，1991年]，而5-HT4受體產生的抗焦癥作用似乎是通過海馬起作用的[Dumuis等，＜Mol.Pharmacol.＞34，880-887頁，1988年]。
因此，本發明提供一種用于治療和/或預防哺乳動物(包括人)焦慮癥的方法，該方法包括給需要作這種治療和/或預防的哺乳動物施用有效和/或預防量的5-HT4受體拮抗劑。
5-HT4受體拮抗劑可以按例如以下所述的標準方法和在＜Naunyn-Schmiedeberg's Arch pharmacol.＞(342，619-622頁和343，439-446頁)和＜J.Pharmacol.Exp.Ther.＞(252，1378-1386頁，1990年)中所述的方法測定。
5-HT4受體拮抗劑的實例包括R50595(Janssen)(在FR-76530和＜Eur.J.Pharmacol.＞181，119-125頁，1990年之中被描述)、SDZ205-557(在＜Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.＞343(補編)，R101，1991年和345，387-393頁，1992年內由K.H.Buchheit和R.Gamse撰寫的文章中描述)、DAU6215(＜Br.J.Pharmacol.＞，104，會議文集補編第47頁，1991年)、DAU6285(＜Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.＞345，264-269頁，1992年)、RS23597-190(Synrex-不列顛藥理學會會議，1992年9月)、SC53606(Scarle-第二屆國際5-羥基色胺討論會，美國豪斯頓，1992年9月)和GR113808(Glaxo-EP-A-501322)。
讓載于GB2125398A(Sandoz Limited)中的ICS205-930(tropisetron)也是一種5-HT4受體拮抗劑，但是作為5-HT4受體拮抗劑更為有效。
就某個優選方面來說5-HT4受體拮抗劑對5-HT4受體的拮抗比5-HT3受體的拮抗更有效。
所說的5-HT4受體拮抗劑，最好呈基本上純的藥用形式。
5-HT4受體拮抗劑的給藥，可以經口、舌下、經皮或非腸道施用。
治療上述疾病所需的有效劑量，取決于通常諸因素，例如被治療疾病的種類和嚴重程度以及哺乳動物的體重。但是，單位劑量通常含0.1-50mg(如0.5-10mg)5-HT4受體拮抗劑，例如式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽。單位劑量通常每日投藥一次或多于一次，如每日二、三或四次，通常每日1-3次，以便使每日劑量通常處于(對于70公斤成人來說)0.1-50mg(例如0.1-5mg)范圍內，即處于大約0.001-1mg公斤/天范圍內，更經常是處于0.005-0.2mg/公斤/天范圍內。
對于經口或非腸道投藥來說，5-HT4受體拮抗劑最好以單位劑量組合物(例如單位劑量口服中或非腸道組合物)形式投藥。
這種組合物用混合法制備成適于口服或非腸道投藥使用品，這種藥品可以是片劑、膠囊、口服酊劑、粉劑、丸劑、錠劑、可復水的粉劑、注射和可灌注的溶液或懸浮液或栓劑。
經口投藥用的片劑和膠囊劑通常以單位劑量制備，而且包含傳統的賦形劑，如粘合劑、填充劑、稀釋劑、成片劑、滑潤劑、崩解劑、著色劑、加香劑和濕潤劑。片劑也可以按本領域公知的方法包糖衣。
適于使用的填充劑包括纖維素、甘露醇、乳糖和其它類似的試劑。適用的崩解劑包括淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和例如羥基乙酸淀粉鈉之類的淀粉衍生物。適用的潤滑劑包括例如硬脂酸鎂。適用的藥用濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
這些固體口服組合物可以用傳統的混合、填充或壓片法制備。可以采用重復混合操作來將活性成分均勻分布在使用大量填充劑的這些組合物之中。當然，這樣的操作是本領域中通用的。
口服液體制劑可以制成例如水或油的懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，也可以制成使用前可以用水或其它適宜的賦形劑重新構成液體制劑的干燥產品。這種液體制劑可以含傳統的添加劑，如懸浮劑(如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂)，乳化劑(如卵磷酯、脫水山梨糖醇油酸酯或金合歡)，非水賦形劑(可以包括食用油)，如杏仁油、分餾的椰子油、油的酯類(如甘油、乙二醇或乙醇的酯)，防腐劑，如對羥基苯甲酸的甲酯或丙酯或山梨酸;而且必要時還可以含傳統的加香劑或著色劑。
口服制劑也包括傳統的持續釋放型制劑，如有腸溶衣的片劑或丸劑。
對于非腸道給藥來說，制備成含5-HT4受體拮抗劑和無菌賦形劑的液體單位劑量。該化合物，根據賦形劑和濃度，可以被懸浮或溶解。非腸道溶液一般的制備方法是將所說化合物溶解在賦形劑中，滅菌過濾，然后裝入適當小瓶或安培之中密封之。最好也將局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑之類佐藥溶解在賦形劑中。為了提高其穩定性在將組合物裝入小瓶中減壓除去水后可以將組合物冷凍。
非腸道懸浮劑按基本上相同的方式制備，只是將所說的化合物懸浮而不是溶解在賦形劑之中，而且在懸浮于滅菌的賦形劑中之前利用曝露在環氧乙烷中的方法賦形劑滅菌。在此組合物中最好還包含表面活性劑或濕潤劑以利于本發明化合物的均勻分布。
像普通實踐那樣，所說的組合物通常伴以書寫或印刷的適于有關治療用途的指示。
本發明還提供使用5-HT4受體拮抗劑制造治療和/或預防焦慮癥用藥物的用途。這種治療和/或預防可以按上述方式進行。
本發明進一步提供一種治療和/或預防焦慮癥用藥物組合物，其中含5-HT4受體拮抗劑和藥用載體。這種組合物可以按上述同樣方式制備。
5-HT4受體拮抗劑的活性使用重250-400克的雄性幾內亞豚鼠。從遠側結腸區取下大約3cm長的縱肌-腸肌叢，在0.5克負荷下將其懸浮于保溫在37℃下用含5%CO2的O2鼓泡的含克雷布氏溶液的分離組織浴中。在全部試驗中，所說的克雷布氏溶液還含甲硫嗪庚嗪10-7M、二甲麥角新堿2×10-7M和granisetron10-6M。
在30秒接觸時間和15分鐘給藥周期下用5-HT4制出樣品濃度-響應曲線之后，選擇使所說的肌肉收縮達到最大值的40-70%(10-9M左右)時的濃度。然后每隔15分鐘交替地用此濃度的5-HT和大約等效濃度的尼古丁受體興奮劑二甲基苯基哌嗪鎓(DMPP)給藥。在獲得對5-HT和DMPP均一致的響應之后，向所說的浴溶液中加入遞增濃度的假定的5-HT4受體拮抗劑。然后按照由5-HT或DMPP引起收縮減少的百分數測定此化合物的作用。由此數據確定IC50值(收縮減少50%所需的拮抗劑濃度)。減少對5-HT的響應而對DMPP響應不減少的化合物被視為以5-HT4受體拮抗劑起作用。
體內試驗群體的交互作用每八只一組物鼠(雄性，查理德SpragueDawleys鼠，體重250-300克)關在貯藏室中5天，然后在試驗前四天將其單個地關在靠近試驗室的房間中，試驗的當天，從上午10點開始以15分鐘的間隔給試驗鼠成對(n＝8-16)皮下給于賦形劑、試驗化合物、或苯并二氮雜草抗焦慮劑、利眠寧，30分鐘后將其按重量配對的搭配對(第一次遇到的)放入處于單獨房間內的群體交互盒中。此盒用白色有機玻璃制成54cmx37cmx26cmx大小，前面是透明的有機玻璃，無蓋。底板被分成24個方塊，盒用強光照射(115勒克斯)。用儀表記錄主動的群體交互行為(修整、嗅、上下爬、跟隨、咬、騎和打斗等行為)15分鐘，用透控電視監視得出總的交互點數。每只鼠跨過方格的數目記下并總結之。每次試驗結束后仔細擦凈試驗盒子。
X-迷津試驗X-迷津被提升到底板上方50cm處，該迷宮由兩個45cm(長)×10cm(寬)×10cm(高)關閉臂和兩個45cm×10cm×10cm的打開的臂組成，四個臂布置得使每種臂的兩臂互相相對。將兩種典型的臂劃成兩個相等部分。將試驗鼠放入X-迷宮的中心，觀察5分鐘。觀察期間記錄下列參數1，進到(a)開臂(b)閉合臂(c)開臂端和(d)閉合臂端上的次數和所花的時間;2，跨過的區的數目。由開臂所引起的恐懼運動超過閉合臂引起的運動，而且試驗鼠通常表現出明顯的選擇關合的臂。抗焦慮作用的藥物增加進行開臂的外半部分上的數目和所花的時間，而且還提高了進到整個開臂上的百分數和所花的時間。對每只試驗鼠算出這四項抗焦慮的程度和橫跨過諸區的總數。
權利要求
1.用于治療和/或預防哺乳動物(包括人)焦慮癥的方法，該方法包括給需要作這種治療和/或預防的哺乳動物投藥有效和/或預防量的5-HT4受體拮抗劑。
2.使用5-HT4受體拮抗劑制造用于治療和/或預防焦慮癥的藥物。
3.一種用于治療和/或預防焦慮癥的藥物組合物，其中包括5-HT4受體拮抗劑和藥學上可接受的載體。
4.權利要求1、2和3所述的方法，用途或組合物，其中所說的5-HT4受體拮抗劑在5-HT4受體上的作用比在5-HT3受體上更有效。
5.用于治療一般焦慮癥(GAD)或混合的焦慮/壓抑的權利要求4所述的方法，用途或組合物。
6.用于治療恐慌癥的權利要求5所述的方法，用途或組合物。
7.權利要求1、2或3所述的方法，用途或組合物，其中5-HT4受體拮抗劑是R50595、SDZ205-557、DAU6285、RS23597-190、SC53606或GR113808。
8.權利要求1、2或3所述的方法，用途或組合物，其中5-HT4受體拮抗劑是WO93/02677、WO93/03725、WO93/05038、WO93/05040和PCT/GB93/00506(Smithkline Beecham Plc)中所述的化合物。
全文摘要
一種用于治療和/或預防哺乳動物(包括人)焦慮癥的方法，該方法包括給需要作這種治療和/或預防的哺乳動物投藥有效和/或預防量的5-HT
文檔編號A61K31/405GK1085083SQ9310723
公開日1994年4月13日 申請日期1993年5月22日 優先權日1992年5月23日
發明者G·S·巴克斯特, G·A·肯尼特 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司