專利名稱：銀杏達莫的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種注射用銀杏達莫組合物及其制備方法。
背景技術：
銀杏葉為銀杏科植物銀杏的葉。銀杏葉性味甘苦澀平，有益心斂肺、化濕止瀉等功效?！吨兴幹尽酚涊d它能“斂肺氣，平喘咳，止帶濁”。據現代藥理研究，銀杏葉對人體和動物體的作用較為廣泛，如改善心血管及周圍血管循環功能，對心肌缺血有改善作用，具有促進記憶力、改善腦功能的作用。此外，還能降低血黏度 、清除自由基。銀杏葉的化學成分復雜，黃酮類和內酯類物質是銀杏葉中有重要藥理活性作用的兩大類成分。其中，銀杏總黃酮具有很強的抗氧化和清除體內自由基的作用，能擴張冠脈血管、腦血管，改善腦缺血癥狀和記憶功能；銀杏內酯具有抗凝血、防治動脈粥樣硬化、保護缺血損傷組織、抗休克、抗炎等諸多藥理作用，能有效的抑制多種誘導劑所誘導的血小板聚集，并且銀杏內酯已被認為是高效特異的PAF拮抗劑，具有抑制血小板活化因子-PAF和對心肌缺血、腦缺血缺氧的保護作用
雙嘧達莫具有預防和治療血小板聚集的左右，對血小板聚集具有拮抗作用，而沒有抗氧化作用，也沒有對抗血小板活化因子的作用。在臨床上，雙嘧達莫主要作為冠脈擴張劑和抗血小板聚集藥，用于治療心絞痛和心肌梗塞，預防心肌梗塞復發和心絞痛。銀杏達莫藥物組合物是一個由銀杏葉提取物與化學合成藥雙嘧達莫制備而成的復方注射劑產品，在預防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病，在治療急危重癥領域發揮著重要作用。由于銀杏葉提取物的主要活性成分-銀杏總黃酮、銀杏總內酯，及雙嘧達莫均難溶于水，要制成注射劑，則需加入增溶劑如吐溫-80、K-30等(如CN146694A)，但這樣會增加藥物的不良反應如溶血性和刺激性；也有加入堿，使銀杏內酯中部分內酯環開環與堿成鹽，使其溶于水中，但在堿中，會造成銀杏葉提取物中活性成分分解，為了解決穩定性，處方中也有加入抗氧劑，金屬離子絡合劑，(如CN1298738A)。目前，市售的銀杏達莫注射液，一般均加入了表面活性劑和增溶劑如吐溫、聚乙二醇、乙醇等，由此制備的注射液，不僅副作用大，有明顯的刺激性作用及溶血性，而且對光、熱均不穩定。為了解決上述問題，專利CN1593420A公開了銀杏達莫粉針劑的制備，所用輔料為羥丙基-β_環糊精或磺丁基醚-β_環糊精，可作為包合劑及增溶劑，具有水溶性好、腎毒性小及溶血性小等優點。能增加藥物溶解度，增加穩定性，降低毒副作用。但是，粉針劑有其缺點，使用不方便，使用時有二次污染的可能。不僅如此，更進一步地，毒副作用與銀杏葉提取物也有關系。專利CN1593420A沒有解決該問題。如果我們發明一種銀杏達莫新的劑型及配方，能夠同時減少銀杏達莫活性成分及輔料的毒副作用，將是我們急于解決的問題。

發明內容
本發明提供了一種注射用銀杏達莫組合物及其制備方法，組合物為乳劑，能夠同時減少銀杏達莫活性成分及輔料的毒副作用。銀杏達莫制成乳劑，與市售的銀杏達莫注射液(水針)比較，有下列優勢
I.注射用乳劑作為一種新的載藥劑型，由于其對藥物具有緩釋、控釋、靶向定位作用，降低藥物毒性等優點越來越受到研究者的關注。很多藥物以脂肪乳為載體，如地塞米松、地西泮、丙泊酚(異丙酚)等形成新的傳遞系統；而欖香烯乳、康來特注射液(薏仁油的乳劑)、鴉膽子油乳注射液等均是目前臨床使用的靜脈乳劑。在抗腫瘤、抗微生物、抗心腦血管疾病等領域中，藥用靜脈注射乳發揮了獨特的療效。藥用靜脈注射乳乳劑已是當今藥物釋放系統的研究熱點。本發明注射用乳劑，也對藥物有緩釋，靶向定位作用，可以降低藥物本身的毒性。 2.本發明注射用乳劑，不使用表面活性劑和增溶劑如吐溫、聚乙二醇、乙醇等，避免了該類輔料的副作用。3.本發明注射用乳劑，工藝中不需加堿，避免了加堿引起藥物分解。4.本發明注射用乳劑，能使銀杏總黃酮、銀杏總內酯及雙嘧達莫很好溶解，解決了銀杏總黃酮、銀杏總內酯及雙嘧達莫注射液溶解的難題。本發明注射用乳劑與銀杏達莫注射液(水針)的藥物刺激性試驗比較見實施例5，實施例5表明本發明注射用銀杏達莫乳劑對家兔的刺激性遠小于市售水針。本發明注射用乳劑與銀杏達莫注射液(水針)對光、熱穩定性試驗比較見實施例6。實施例6表明本發明的注射用乳劑相對市售銀杏達莫注射液(水針)，對光、熱更穩定。本發明注射用乳劑，與常用乳劑不同，其配方中加入了潛溶劑苯甲酸芐酯，很好地解決了銀杏達莫乳劑的質量問題，其有益效果見實施例2。本發明一種供靜脈注射用的銀杏達莫乳劑，由活性成分銀杏葉提取物、雙嘧達莫及輔料大豆油、磷脂、苯甲酸芐酯、甘油組成。乳劑配方為
銀杏葉提取物8 12克(提取物中含銀杏總黃酮量)
雙嘧達莫3 5克
大 油1200 1600g
磷脂160 200g
苯甲酸芐酯22 30g
甘油200 250g
注射用水加至IOL
優選乳劑配方為
銀杏葉提取物10克(提取物中含銀杏總黃酮量)
雙嘧達莫4克
大豆油1400g
磷脂180g
苯甲酸芐酯26g
甘油220g注射用水加至IOL
本發明一種供靜脈注射用的銀杏達莫乳劑其制備方法如下
配方
銀杏葉提取物8 12克(提取物中含銀杏總黃酮量)
雙嘧達莫3 5克
大 油1200 1600g
磷脂160 200g 苯甲酸芐酯22 30g
甘油200 250g
注射用水加至IOL ；
工藝過程 (1)將大豆油加入配液罐I中，水浴加熱，溫度控制為70 90°C。待達到溫度要求后，加入苯甲酸芐酯；
(2)向配液罐I液面下持續充氮，加入磷脂后，開啟高速剪切攪拌；
(3)再向配液罐I中依次加入銀杏葉提取物和雙嘧達莫，高速剪切攪拌，直至各物料溶解完全，得液體I ;
(4)在配液罐2中加入約80%配制總量的注射用水，水溫控制為70 90°C，后加入甘油，開啟攪拌使其相互溶解完全，得液體II ；
(5)在配液罐2開啟高速剪切攪拌的條件下，通過氮氣流將配液罐I中的液體緩緩壓濾至配液罐2中，使液體I和II充分混勻，壓濾完畢后繼續高速剪切攪拌30分鐘，得藥液A，取樣檢測粒徑；
(6)用pH調節劑調節藥液A的pH至5.2 5. 6，再加注射用水定容；
(7)在氮氣流下，先使藥液A在9 IlOMPa壓力下高壓均化，再在110 130MPa壓力下高壓均化，最后在140 160 MPa壓力下高壓均化，得藥液B，取樣檢測粒徑；
(8)藥液B經O.22 μ m過濾后灌裝于安瓿瓶中，充氮熔封，熱壓滅菌，即得銀杏達莫注射液成品。藥液A按照中華人民共和國藥典2010年版二部附錄IX E粒度和粒度分布測定法第三法(光散射法)中的濕法測定，平均粒徑在1200 1600nm范圍內；
藥液B按照中華人民共和國藥典2010年版二部附錄IX E粒度和粒度分布測定法第三法(光散射法)中的濕法測定，平均粒徑在180 240nm范圍內。
具體實施例方式下面實施例用于進一步敘述本發明，但不作任何限制。實施例I制備銀杏達莫乳劑(規格IOml)
乳劑配方為
銀杏葉提取物10克(提取物中含銀杏總黃酮量)
雙嘧達莫4克
大豆油1400g磷脂180g
苯甲酸芐酯26g
甘油220g
注射用水加至IOL
工藝過程
(1)將大豆油加入配液罐I中，水浴加熱，溫度控制為70 90°C。待達到溫度要求后，加入苯甲酸芐酯；
(2)向配液罐I液面下持續充氮，加入磷脂后，開啟高速剪切攪拌； (3)再向配液罐I中依次加入銀杏葉提取物和雙嘧達莫，高速剪切攪拌，直至各物料溶解完全，得液體I ;
(4)在配液罐2中加入約80%配制總量的注射用水，水溫控制為70 90°C，后加入甘油，開啟攪拌使其相互溶解完全，得液體II ；
(5)在配液罐2開啟高速剪切攪拌的條件下，通過氮氣流將配液罐I中的液體緩緩壓濾至配液罐2中，使液體I和II充分混勻，壓濾完畢后繼續高速剪切攪拌30分鐘，得藥液A，取樣檢測粒徑；
(6)用pH調節劑調節藥液A的pH至5.2 5. 6，再加注射用水定容；
(7)在氮氣流下，先使藥液A在90 IlOMPa壓力下高壓均化，再在110 130MPa壓力下高壓均化，最后在140 160 MPa壓力下高壓均化，得藥液B，取樣檢測粒徑；
(8)藥液B經O.22 μ m過濾后灌裝于IOml安瓿瓶中，充氮熔封，熱壓滅菌，即得銀杏達吳乳劑成品；
藥液A按照中華人民共和國藥典2010年版二部附錄IX E粒度和粒度分布測定法第三法(光散射法)中的濕法測定，平均粒徑在1200 1600nm范圍內；
藥液B按照中華人民共和國藥典2010年版二部附錄IX E粒度和粒度分布測定法第三法(光散射法)中的濕法測定，平均粒徑在180 240nm范圍內。實施例2苯甲酸芐酯在制備銀杏達莫乳劑工藝中的有益效果 將按實施例I制備銀杏達莫乳劑樣品定為樣品A ；
將按實施例I工藝制備銀杏達莫乳劑，但配方中刪除了苯甲酸芐酯，制備的樣品定為樣品B。將注射用乳劑樣品A和樣品B經加速試驗，在溫度40°C ±2°C和相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。在試驗期間第I個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，以性狀、PH值、有效成分含量作為考察指標，結果見下表
權利要求
1.一種銀杏達莫藥物組合物，其特征在于所述組合物由活性成分銀杏葉提取物、雙嘧達莫及輔料大豆油、磷脂、苯甲酸芐酯、甘油組成。
2.根據權利要求I所述的組合物，其特征在于，組合物配方為 銀杏葉提取物8 12克(提取物中含銀杏總黃酮量) 雙嘧達莫3 5克 大 油1200 1600g 磷脂160 200g 苯甲酸芐酯22 30g 甘油200 250g 注射用水加至IOL。
3.根據權利要求2所述的組合物，其特征在于，組合物配方為 銀杏葉提取物10克(提取物中含銀杏總黃酮量) 雙嘧達莫4克 大豆油1400g 磷脂180g 苯甲酸芐酯26g 甘油220g 注射用水加至IOL。
4.根據權利要求I至3任一項所述的組合物，其制備方法如下配方 銀杏葉提取物8 12克(提取物中含銀杏總黃酮量) 雙嘧達莫3 5克 大 油1200 1600g 磷脂160 200g 苯甲酸芐酯22 30g 甘油200 250g 注射用水加至IOL ； 工藝過程 (1)將大豆油加入配液罐I中，水浴加熱，溫度控制為70 90°C； 待達到溫度要求后，加入苯甲酸芐酯； (2)向配液罐I液面下持續充氮，加入磷脂后，開啟高速剪切攪拌； (3)再向配液罐I中依次加入銀杏葉提取物和雙嘧達莫，高速剪切攪拌，直至各物料溶解完全，得液體I ; (4)在配液罐2中加入約80%配制總量的注射用水，水溫控制為70 90°C，后加入甘油，開啟攪拌使其相互溶解完全，得液體II ； (5)在配液罐2開啟高速剪切攪拌的條件下，通過氮氣流將配液罐I中的液體緩緩壓濾至配液罐2中，使液體I和II充分混勻，壓濾完畢后繼續高速剪切攪拌30分鐘，得藥液A，取樣檢測粒徑； (6)用pH調節劑調節藥液A的pH至5.2 5. 6，再加注射用水定容；(7)在氮氣流下，先使藥液A在90 IlOMPa壓力下高壓均化，再在110 130MPa壓力下高壓均化，最后在140 160 MPa壓力下高壓均化，得藥液B，取樣檢測粒徑； (8)藥液B經O.22 μ m過濾后灌裝于安瓿瓶中，充氮熔封，熱壓滅菌，即得銀杏達莫注射液成品。
5.根據權利要求4所述的組合物，其特征在于藥液A按照中華人民共和國藥典2010年版二部附錄IX E粒度和粒度分布測定法第三法(光散射法)中的濕法測定，平均粒徑在1200 1600nm范圍內； 藥液B按照中華人民共和國藥典2010年版二部附錄IX E粒度和粒度分布測定法第三法(光散射法)中的濕法測定，平均粒徑在180 240nm范圍內。
全文摘要
本發明涉及一種能預防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病的一種注射用銀杏達莫組合物及其制備方法，該組合物由銀杏葉提取物、雙嘧達莫、大豆油、磷脂、苯甲酸卞酯、甘油組成；苯甲酸卞酯的使用有益于該組合物的質量，本發明的組合物解決了銀杏達莫有效成分溶解度低，不穩定的問題，且該組合物具有一定的緩釋、靶向性，可減少藥物發生不良反應的幾率和風險，提高臨床用藥的安全性和有效性。
文檔編號A61P9/10GK102793730SQ20121031768
公開日2012年11月28日 申請日期2012年8月31日 優先權日2012年8月31日
發明者蘇志強, 李立忠, 王勇, 解曉榮, 李潤寶, 胡成偉 申請人:山西普德藥業股份有限公司