專利名稱：甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種甲潑尼龍琥珀酸鈉組合物，特別甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑。
背景技術：
甲潑尼龍，具有抗炎、抗過敏、抗風濕、免疫抑制作用，廣泛的用于治療過敏性與自身免疫性炎癥性疾病，如結締組織病、活動性風濕病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、潰瘍性結腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。由于其為難溶的有機化合物，因此為了便于制備成注射劑，可以制備成為易溶于水的鹽，如琥珀酸鈉。現有的甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑為凍干粉針劑，分為多種劑量規格，其中500mg/支規格的甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑，主要作為大劑量沖擊療法時使用。中國專利CN200610076703. 8公開了甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干組合物及其制備方法，我們在按照CN20061076703. 8公開的甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干組合物配方進行500mg/支規格的凍干制劑的制備時，發現每個批次的凍干時間需要長達40多個小時，生產效率很低。

發明內容
為克服現有甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的缺陷，我們提供了一種500mg/支規格的甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑，我們驚奇的發現，在不加入乳糖時，得到的注射甲潑尼龍凍干劑有關物質含量穩定性要明顯好于加入乳糖的現有技術。并且，當不加入乳糖時，進行凍干時，需要的每批產品的凍干時間也明顯低于現有技術的配方需要的凍干時間。本發明提供了一種甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑，其特征為每支凍干粉針劑由 633. 7mg 琥珀酸甲潑尼龍，112mg NaHCO3,6. 4mg NaH2PO4 · H20,69. 6mg Na2HP04，溶于注射用水至5ml，灌裝后經凍干后得到。所述的甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑，制備工藝如下稱取處方量NaHCO3,加入適量注射用水使溶解，備用。稱取處方量NaH2PO4 -H2O,加入適量使溶解，備用。稱取處方量Na2HPO4,加入適量注射用水使溶解，備用。稱取處方量琥珀酸甲潑尼龍，加入余量注射用水使分散成混懸液，不斷攪拌下緩緩加入NaHCO3溶液，水浴加熱至70-80°C并攪拌下，加入NaH2PO4 · H2O溶液，再加入Na2HPO4溶液，水浴保溫至溶液澄明。將藥液用0.45 μ m微孔濾膜過濾，最后用0.22 μ m微孔濾膜精濾。檢查可見異物合格后，分裝于西林瓶中，半壓塞，冷凍干燥，壓塞，壓鋁蓋。所述冷凍干燥工藝如下凍干過程中的溫度分為油溫和品溫，油溫為凍干設備導熱介質的溫度，品溫為凍干設備監測到的產品溫度。1)預凍設定油溫為-40-50°C，在產品溫度達到_40°C后，保溫2小時，使藥液凍
結元全。2)升華干燥將油溫設定為0°C，控制真空度在30_40Pa，逐漸升溫。維持4_6小時，使品溫逐漸升到o°c，將油溫升至10°C，使品溫在濁內升至10°C并維持2-4h。所述品溫升至10°c后的維持時間優選4h
3) 二次干燥保持真空度在30_40Pa，設定溫度為38°C，品溫升至不再上升后，保溫2_4小吋。4)凍干結束后，壓丁基膠塞，解除真空，出凍干箱后，軋蓋。本發明所述真空度為絕對壓力。按照CN200610066703. 8中公開的凍干エ藝，我們發現，按照CN200610066703. 8的
配方配制的藥液在該申請所述的高真空條件下(1. 33 )，共融點也在_5°C左右，因此在凍 干溫度達到_5°C以上吋，會有部分藥液融解產生液體，在高真空條件下，造成部分液化，弓丨 起噴瓶，影響得到的凍干粉針劑的質量，當將升華干燥步驟的最高凍干溫度減低到-5°C以 下吋，雖然制得產品能夠符合要求，但凍干需要時間大大延長。僅升華干燥エ序的時間需要 M個小時以上。因此當采用這種凍干エ藝條件吋，每批凍干粉針劑的生產時間，要長達30 小時以上，才能既保證得到的粉針劑，在凍干過程中不會發生部分液化從而造成噴瓶等問 題，又能夠凍干完全，水分符合要求。然而，這種凍干エ藝能源消耗大，生產效率低。通過我 們的實驗意外的發現，當調整了凍干エ藝，降低了真空度后，配制得到的藥液共融點提高， 可以在升華干燥階段提高凍干溫度，進而我們發現，當在升華干燥階段優選了兩個凍干干 燥階段，第一階段溫度為0°C，第二階段維持為10°C吋，可以使得藥液升華速度大大加快， 使得升華干燥階段總時間被降低到12小時以下，并且不會發生局部液化從而產生噴瓶。從 而提高了生產效率，節約了能源。另外我們發現本發明提供的甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針 齊IJ，與按CN200610066703.8的配方制備的同規格甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑相比，由于 采用了不同的凍干エ藝，值得的粉針劑穩定性更好，在3個月穩定性加速試驗中有關物質 含量增長更低。
具體實施例方式具體實施方式
中的實施例僅為更進ー步說明發明的技術方案，不能解釋為對本發 明實施方式的限制。實施例中所用琥珀酸甲潑尼龍、為天津天藥藥業股份有限公司生產。實 施例中投料量以1000支粉針劑計算。實施例
琥珀酸甲潑尼龍633.7g NaHCO3112g
NaH2PO4-H2O6.4g
Na2HP0469.6g
注射用水至5000ml配制方法如下1、稱取處方量NaHCO3,加入500ml注射用水使溶解，備用。2、稱取處方量NaH2PO4 H2O,加入500ml注射用水使溶解，備用。3、稱取處方量Na2HPO4,加入500ml注射用水使溶解，備用。4、稱取處方量主藥，加入2500ml注射用水使攪拌成混懸液狀，不斷攪拌下緩緩加 入NaHCO3溶液，水浴加熱至40-50°C并攪拌下，加入NaH2PO4 -H2O溶液，再用Na2HPO4溶液調 PH值，補足注射用水至5000ml，水浴保溫至溶液澄明，全量循環過濾。
5、將藥液用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，最后用0. 22 μ m微孔濾膜精濾。6、檢查可見異物合格后，分裝于西林瓶中，半壓塞，冷凍干燥，壓塞，壓鋁蓋。折合每瓶含有甲潑尼龍500mg。凍干工藝如下，1)預凍油溫-40--50°C。經過2小時，品溫達到_40°C，保溫2小時，使藥液凍結完全。2)升華干燥控制真空度在30-40 以下，逐漸升溫。設定油溫為0°C，維持6小時， 使品溫由-40°C升至0°C，再將油溫升至10°C，使品溫在濁內升至10°C，維持4h ；3) 二次干燥保持真空度在40 以下，設定油溫為38°C時，經過2小時品溫不再上升，保溫2小時；4)凍干結束后，壓丁基膠塞，解除真空，出凍干箱后，軋蓋。對照例1按照中國專利CN200610076703. 8說明書具體實施方式
中的配方和方法，制備相當于甲潑尼龍含量500mg/瓶的粉針劑。投料量按照1000支計算，折合每瓶配方如下甲潑尼龍21-琥珀酸酯633. 7mg，碳酸氫鈉lUmg，磷酸二氫鈉5. 538mg，磷酸氫二鈉69. :3mg，注射用水5ml，采用CN200610076703. 8的凍干方法制備得到凍干粉針劑。凍干工藝如下1)預凍油溫-40—50 V。經過2小時，品溫達到-38 V，保溫2小時，使藥液凍結完全。2)升華干燥控制真空度在30_40Pa，逐漸升溫。設定油溫為0°C，維持12小時，使品溫升至0°C，3) 二次干燥保持真空度在40 以下，設定油溫為38°C時，經過2小時品溫不再上升，保溫2小時。4)凍干結束后，壓丁基膠塞，解除真空，出凍干箱后，軋蓋。對照例2按照對照例1的配方配制藥液并分裝，折合每瓶甲潑尼龍500mg。凍干工藝如下，1)預凍油溫-40--50°C。經過2小時，品溫達到_38°C，保溫2小時，使藥液凍結完全。2)升華干燥控制真空度，保持在1. 33Pa以下，逐漸升溫。設定油溫為_5°C，維持22小時，使品溫升至-5°C。3) 二次干燥保持真空度在40 以下，設定油溫為38°C時，經過2小時品溫不再上升，保溫2小時。4)凍干結束后，壓丁基膠塞，解除真空，出凍干箱后，軋蓋。對照例3
按照對照例1的配方配制藥液并分裝，折合每瓶甲潑尼龍500mg。凍干工藝如下，1)預凍油溫-40—50 V。經過2小時，品溫達到-38 V，保溫2小時，使藥液凍結完全。2)升華干燥控制真空度在1. 33Pa以下，逐漸升溫。設定油溫為_5°C，維持M小時，使品溫升至-5°C。3) 二次干燥保持真空度在40 以下，設定油溫為38°C時，經過2小時品溫不再上升，保溫2小時。4)凍干結束后，壓丁基膠塞，解除真空，出凍干箱后，軋蓋。對照例4按照對照例1的配方配制藥液并分裝，折合每瓶甲潑尼龍500mg。凍干工藝如下，1)預凍油溫-40—50 V。經過2小時，品溫達到-38 V，保溫2小時，使藥液凍結完全。2)升華干燥控制真空度在1. 33Pa以下，逐漸升溫。設定油溫為0°C，維持M小時，使品溫升至 0°C。3) 二次干燥保持真空度在40 以下，設定油溫為38°C時，經過2小時品溫不再上升，保溫2小時。4)凍干結束后，壓丁基膠塞，解除真空，出凍干箱后，軋蓋。對照例1-4與實施例得到的凍干粉針劑外觀如下表
權利要求
1.一種甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑，其特征為每支凍干粉針劑由633. 7mg琥珀酸甲潑尼龍，112mg NaHC03,6. 4mg NaH2P04 ·Η20，69. 6mg Na2HP04，溶于注射用水至 5ml，灌裝后經凍干后得到。
2.如權利要求1所述的凍干粉針劑，其特征在于所述粉針劑凍干工藝如下11)預凍設定油溫為-40-50°C，在產品溫度達到_40°C后，保溫2小時，使藥液凍結完全。2)升華干燥將油溫設定為0°C，控制真空度在30-40Pa，逐漸升溫。維持4_6小時，使品溫逐漸升到0°C，再將設定溫度升至10°C，使品溫在濁內升至10°C并維持2-4h，3)二次干燥保持真空度在40 以下，設定溫度為38°C，品溫升至不在上升后，保溫2-4小時。4)凍干結束后，壓丁基膠塞，解除真空，出凍干箱后，軋蓋。
3.如權利要求2所述的凍干粉針劑，其特征是所述幻中品溫維持在10°C的時間優選4h。
全文摘要
甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑及其制備方法，提供一種甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑，每支凍干粉針劑由633.7mg琥珀酸甲潑尼龍，112mgNaHCO3，6.4mgNaH2PO4·H2O，69.6mgNa2HPO4，溶于注射用水至5ml，灌裝后經凍干后得到。
文檔編號A61K31/573GK102302460SQ201110244018
公開日2012年1月4日 申請日期2011年8月24日 優先權日2011年8月24日
發明者何光杰, 左蘭義, 張寶文, 柏德昌, 蔡卓謀, 袁英 申請人:天津金耀集團有限公司