專利名稱：考布他汀a-4類似物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物領域，尤其涉及了考布他汀A-4類似物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術：
目前靶向腫瘤血管系統的藥物主要分為兩種一種是通過抑制腫瘤的新生血管生成而有效阻止腫瘤生長和轉移的藥物，稱為腫瘤新生血管生成抑制劑(tumorangiogenesis inhibtor, TAI),另一種是通過破壞腫瘤內部血管而導致腫瘤壞死的藥物，稱為血管破壞劑(Vascular Disrupting Agent, VDA)。血管破壞劑是基于實體瘤血管網絡混亂、分級不明顯、血管內皮細胞形狀不規則，·相互之間聯系松散等特點而開發的一類抗腫瘤藥物，它可以快速、選擇性的破壞既存的腫瘤血管網絡，從而引發腫瘤的壞死。在作用機理上，血管破壞劑是通過抑制實體瘤血管內皮細胞微管蛋白聚合，改變細胞骨架結構，從而引起腫瘤血管內皮細胞變形，導致腫瘤內部血栓形成，阻斷腫瘤內部氧氣和營養的供應以及細胞代謝廢物的排出，進而引起實體瘤內部腫瘤細胞的大面積壞死。目前，在歐美進入臨床研究的眾多血管破壞劑中，考布他汀A-4的磷酸鈉鹽(CA4P)和考布他汀A-I的磷酸鈉鹽(CAlP)顯示出非常好的開發前景。CA4P具有優良的抗血管活性，對甲狀腺癌、肝癌、肺癌等多種實體腫瘤具有顯著療效，已被美國FDA批準為治療低分化甲狀腺癌的孤兒藥物；CA1P是其進一步改構的化合物，已進入臨床研究階段。因此開發新型的、相比CA4P更高效的腫瘤血管破壞劑仍然具有十分重要的意義。

發明內容
針對現有技術中抗腫瘤藥物存在的不足和缺陷，本發明提供了考布他汀A-4類似物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用，本發明依據考布他汀類血管破壞劑的結構特點，提供CA4的結構類似物，并將其制備成磷酸鹽，該系列磷酸鹽衍生物的水溶性好，生物利用度高，能夠作為抑制微管蛋白聚合、靶向腫瘤血管的抗腫瘤藥物。為實現上述發明目的，本發明采用下述技術方案予以實現一種考布他汀A-4類似物，其結構如通式(I)所示
權利要求
1.一種考布他汀A-4類似物，其特征在于其結構如通式(I)所示
2.根據權利要求I所述的考布他汀A-4類似物，其特征在于所述R1和R2中至少有一個為金屬磷酸鹽取代基。
3.包含權利要求I所述的考布他汀A-4類似物的藥物組合物。
4.含有有效劑量的權利要求3所述的考布他汀A-4類似物和可藥用賦形劑的藥物組合物。
5.根據權利要求I所述的考布他汀A-4類似物的制備方法，其特征在于包括以下步驟 將4-(3' ,4' ,5'-三甲氧基苯基)-5-(2〃，3" - 二羥基_4"-甲氧基苯基)-噁唑溶于N，N-二甲基甲酰胺與乙腈的混合溶劑中，在惰性氣體保護、低溫條件下，依次添加四氯化碳、二甲氨基吡啶以及亞磷酸二芐酯反應制備噁唑類化合物的磷酸衍生物，所述的4-(3'，4'，5'-三甲氧基苯基)-5-(2〃，3" - 二羥基_4"-甲氧基苯基)-噁唑、四氯化碳、二甲氨基吡啶、亞磷酸二芐酯的摩爾比分別是I :5-15 :0. 1-0. 5 :2-8 ； 然后利用三甲基溴硅烷脫除芐基，再與甲醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、醋酸鋅和氫氧化鈣中一種或多種反應得到噁唑類化合物的磷酸鹽粗品，所述的噁唑類化合物的磷酸衍生物與三甲基溴硅烷的摩爾比是I :4-8 ;所述的噁唑類化合物的磷酸衍生物與甲醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰的摩爾比為1:1-5 ;所述的噁唑類化合物的磷酸衍生物與醋酸鋅、氫氧化鈣的摩爾比為1:1-3; 將所述磷酸鹽粗品在水/丙酮中沉出，再在水與乙醇中結晶即得噁唑類化合物的磷酸鹽。
6.根據權利要求5所述的考布他汀A-4類似物的制備方法，其特征在于將所述粗品溶于水中，加入丙酮沉出3次，所需丙酮與水的體積比為3-5 :1，所得粗品在水與乙醇中結晶，水與乙醇的體積比為I :3-6。
7.根據權利要求I所述的考布他汀A-4類似物在制備抑制微管蛋白聚合或抗腫瘤藥物中的用途。
8.權利要求3所述的藥物組合物在制備抑制微管蛋白聚合或抗腫瘤藥物中的用途。
9.根據權利要求7或8所述的制備抑制微管蛋白聚合或抗腫瘤藥物中的用途，其特征在于所述腫瘤是實體腫瘤，所述實體腫瘤是肺癌、腎癌、乳腺癌、胃癌、卡波氏肉瘤、結腸癌、肝癌、前列腺癌、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、卵巢癌或頭頸部鱗癌、鼻咽癌。
10.根據權利要求7或8所述的制備抑制微管蛋白聚合或抗腫瘤藥物中的用途，其特征在于其中抗腫瘤的機理是抑制內皮細胞微管蛋白聚合，或通過破壞腫瘤既成血管進行作用。
全文摘要
本發明提供了一種考布他汀A-4類似物，其結構如通式(I)所示(I)其中R1=-H、OH或金屬磷酸鹽取代基，R2=-OH或金屬磷酸鹽取代基，所述金屬磷酸鹽取代基為-OP(O)(ONa)2、-OP(O)(OK)2、-OP(O)(OLi)2、-OP(O)O2Zn或-OP(O)O2Ca。本發明經藥理學實驗證明，所述化合物能夠抑制內皮細胞微管蛋白聚合，破壞管腔形成并導致腫瘤組織中心壞死，可在抗實體腫瘤藥物中應用或作為腫瘤血管破壞劑中應用，應用前景廣闊。
文檔編號A61P35/00GK102863472SQ20121038882
公開日2013年1月9日 申請日期2012年10月15日 優先權日2012年10月15日
發明者王鵬, 李靜, 韓福國, 戚欣, 李明 申請人:中國海洋大學