專利名稱：N-9取代的鳥嘌呤化合物的制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及抗病毒的N-9取代的鳥嘌呤化合物的合成方法。
已知許多合成的鳥嘌呤N-取代衍生物和相關的核苷具有顯著的抗病毒活性。最重要的是N-9烷基化產物9-〔(1，3-二羥基-2-丙氧基)甲基〕鳥嘌呤(即ganciclovir)和9-〔(2-羥基乙氧基)甲基〕鳥嘌呤(即acyclovir)。很明顯需要這些化合物和相似化合物的廉價而有效的制備方法。
制備化學化合物的任何方法的有用性由多種因素來衡量。例如起始物結物應盡管簡單(以保持其低價)。如果不要求中間體的分離和/或純化，該方法就更有效，因為分離純化程序造成步驟多而收率低。該方法應得到無副產物(如，所不希望的異構體、副產物和試劑)的產品。缺少上述任何參數都造成生產成本提高，對此方法的有效性產生不利影響。
N-9取代的鳥嘌呤化合物的最簡單的合成途徑是保護的鳥嘌呤堿的直接烷基化。但該途經有明顯的缺點。在許多已報導的方法中，用酰基保護的鳥嘌呤(例如二乙酰鳥嘌呤)作為保護的鳥嘌呤堿。但證明在反應完成后乙酰基難于除去，這造成收率低。另外，已知的烷基化方法對保護的鳥嘌呤堿的N-9位沒有區域特異性，產生N-9和N-7烷基化產物的混合物。不想要的N-7異構體難于與所期望的N-9化合物分離，分離要求色譜方法。商業規則上色譜分離是最不理想的，因為這種分離增加成本(溶劑和固定相的費用、目標產物收率低等)。
現已令人驚異地發現制備包括ganciclovir和acyclovir的N-9取代的鳥嘌呤化合物的有效且有選擇性的方法。該方法對N-9異構體的制備基本上是特異性的，因為烷基化步驟提供了高N-9/N-7比的烷基化鳥嘌呤產物(可達到高于30∶1的比例)，這樣就消除了色譜分離N-9/N-7異構體混合物的必要性。該方法收率高，只要求簡單的起始物和反應條件，從開始到結束在單一反應器中進行，得到純度大于99％的acyclovir和ganciclovir。
制備acyclovir和相似化合物的現有方法公開在美國專利4,355,032，4,360,522，4,621,140和5,250,535，歐洲專利申請公開號152,965，532,878和72027，及JP5,213,903中。相關化合物的合成公開在Nucleosides Nucleotides，8(2)，225-256(1989)，Journal of China Pharmaceutical University，23(1)，43-44(1992)，Org.Prep.Proced.Int，25(4)，375-401(1993)，J.Med.Chem.，26(5)，759-761(1983)，Synth，Commun.，18(14)，1651-1660(1988)，和Chem.Pharm.Bull.，36(3)，1153-1157(1988)中。
本發明的一個方面涉及制備下式烷基化鳥嘌呤化合物的有效而有選擇性的方法 其中R2為低級烷基；和R3為氫或-CH2OC(O)R4；其中R4為低級烷基；所述方法包括在選擇性烷基化催化劑存在下，下式代表的化合物或化合物混合物 其中Z1為氫或R5R6R7Si；Z2為氫或R5R6R7Si；Z3為氫或R5R6R7Si；其中R5、R6和R7獨立地為低級烷基；條件是Z1、Z2和Z3中至少一個為R5R6R7Si；與下式化合物接觸 其中R2和R3如上所定義。
本發明還涉及制備下式代表的化合物的有效且有選擇性的方法 其中R1為氫或-CH2OH。
所述方法包括a)任選地在有機堿存在下，下式代表的化合物 其中R2和R3如上所定義；與含式R8C(O)-酰基殘基有酰化試劑接觸，其中R8為低級烷基，得到下式代表的化合物 其中R2、R3和R8同上所定義；b)分離式(6)化合物；及c)水解分離的式(6)化合物。
或者，制備下式代表的化合物的方法， 其中R1為氫或-CH2OH；包括在選擇性烷基化催化劑存在下，下式代表的異構體混合物 其中R5、R6和R7如上所定義，R8為低級烷基或任意取代的苯基；與下式代表的化合物接觸 其中
R2為低級烷基；和R3為氫或-CH2OC(O)R4，其中R4為低級烷基；得到下式代表的化合物 其中R2、R3和R8如上所定義；b)分離式(6)化合物；及c)水解所分離的式(6)化合物。
下面所給定義說明和定義本文中用以描述本發明的各種述語的含義和范圍。
“烷基”指含1-12個碳原子的單價基的分支或不分支的飽和烴鏈，如甲基、乙基、丙基、叔丁基、正己基、正辛基、正癸基，除非外有說明。
“低級烷基”指含1-6個碳原子的單價基的分支或不分支的飽和烴鏈，如甲基，乙基，正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基，除非另有說明。
“酰化試劑”指酸酐或酰鹵。
“酸酐”指通式RC(O)-O-C(O)R的化合物，其中R為低級烷基或任意取代的苯基(如R為甲基的乙酸酐，R為乙基的丙酸酐，R為苯基的苯甲酸酐)。
“酰鹵”指RC(O)X化合物，其中R為低級烷基或任意取代的苯基，X為溴或氯(如R為甲基X為溴的乙酰溴，R為乙基X為氯的丙酰氯，R為苯基X為氫的苯甲酰氯)。
因此“含式R8C(O)-的酰基殘基的酰化試劑”指式R8C(O)OC(O)R8的酸酐，或式R8C(O)X的酰鹵，其中R8為低級烷基或任意取代的苯基，X為溴或氯。
“堿”包括強堿和有機堿。“強堿”指如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銨、碳酸氫鈉、碳酸鉀的堿。
“有機堿”指如三乙胺、4-吡咯烷基吡啶、二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、吡啶、二烷基苯胺、二異丙基環己胺的堿。
本文中“甲硅烷基化催化劑”指促進鳥嘌呤甲硅烷基化的催化劑，例如硫酸銨、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽、二(三甲基甲硅烷基)硫酸鹽、硫酸、丁磺酸鉀、高氯酸銨、高氯酸鈉、氟硼酸鈉、四氯化錫。
本文中“選擇性烷基化催化劑”用以指促進鳥嘌呤或保護的鳥嘌呤在N-9位的區域特異性烷基化的催化劑，例如三甲基甲硅烷基高氯酸鹽、三氟甲磺酸、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽和二(三甲基甲硅烷基)硫酸鹽。
“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”指所述反應條件下為惰性的溶劑，包括如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(THT)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿(CHCl3)、二氯甲烷(CH2Cl2)、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非另有說明，本發明反應中所用溶劑為惰性溶劑。
“水解”指加入水斷裂化學鍵的方法，例如烷基酯的水解生成有機酸和醇，酰胺水解生成有機酸和胺，甲硅烷基醚的水解生成醇。可通過用無機酸如硫酸、鹽酸、氫溴酸等處理，或用如上所定義的強堿處理來進行水解。
“任意”或“任選”指隨后所描述的事件或情形可能發生也可能不發生，這種描述包括所述事件或情形發生的情形和不發生的情形。例如，“任選在有機堿存在下”對于化學反應指為了使反應進行可存在有機堿，也可以不存在有機堿。
本文中“甲硅烷基化試劑”指能夠使鳥嘌呤甲硅烷基化的化合物。優選的甲硅烷基化試劑是六甲基二硅氮烷(將生成其中R5、R6和R7均為甲基的式(2)化合物)。但本領域中已知許多其它甲硅烷基化試劑。例如，優選在約1-2摩爾當量的堿存在下，鳥嘌呤與式SiR5R6R7X的三烷基甲硅烷基化鹵反應，其中R5、R6和R7獨立地為低級烷基，X為氯或溴，如三甲基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基化氯等。
式(2)化合物如下 式(2)化合物代表被一、二或三個甲硅烷基所保護的鳥嘌呤或其混合物，其中Z1、Z2和Z3獨立地為氫或式SiR5R6R7的甲硅烷基，條件是Z1、Z2和Z3中至少一種必須是甲硅烷基，其中R5、R6和R7獨立地為低級烷基。應注意所述式(2)代表N-7和N-9異構體的混合物(互變異構混合物)。
如果需要，本文所描述的化合物和中間體的分離和純化可用任何適當的分離或純化步驟進行，例如過濾、萃取、結晶、柱層析、制備性高壓液相層析(制備性HPLC)、薄層層析或厚層層析，或這些步驟的結合。適當分離步驟的具體說明見下文的實施例。但還可以使用其它相當的分離步驟。
將用下面的編號和命名系統描述和命名本發明的化合物。 某些代表性的化合物命名如下其中R1為氫的式I化合物命名為9-(2-羥基乙氧甲基)鳥嘌呤，即acyclovir。
其中R1為-CH2OH的式I化合物命名為9-(1，3-二羥基-2-丙氧基甲基)鳥嘌呤，即ganciclovir。
參照反應路線A描述式I化合物的合成。
反應路線A 其中Z1、Z2和Z3獨立地為氫或式R5R6R7Si的甲硅烷基保護基，其中R5、R6和R7獨立地為低級烷基，條件是Z1、Z2和Z3中至少一個甲硅烷基； 其中R2為低級烷基，R3為氫或-CH2OC(O)R4，其中R4為低級烷基； 其中R8為低級烷基或任意取代的苯基，X為氯或溴； 起始物式R5R6R7SiX(其中X這氯或溴)的三烷基甲桂烷基鹵或六甲基二硅氮烷是市場上可得到的。其中R3為氫的式(3)化合物用本領域中熟知的方法制備，例如通過1，3-二氧戊環與乙酸酐反應。R3為CH2OC(O)R4的式(3)化合物為如下所示的式(3a)化合物，其中R2和R4相同，為低級烷基，它可按下面的反應路線B來制備反應路線B 其中R2為低級烷基，M為堿金屬。第1步制備式(c)化合物如反應路線B第1步所示，1，3-二氯-2-丙醇(式(a))與多聚甲醛(b)及鹽酸反應，得到相應的式(c)化合物。
1，3-二氯-2-丙醇、多聚甲醛(約1-2摩爾當量，優選約1.5摩爾當量)的混合物在優選為二氯甲烷的惰性溶劑中，于約-10到5℃，優選約-5℃的溫度下，與氯化氫氣體反應約10分鐘到1小時，優選約25分鐘。當反應基本完成以后，用常規方法分離2-(氯代甲氧基)-1，3-二氯丙烷，式(c)化合物。第2步制備式(3a)化合物如反應路線B第2步所示，2-(氯代甲氧基)-1，3-二氯丙烷(式(c))與式R2C(O)OM化合物反應，得到相應的式(3a)化合物。
其中優選R2為乙基，M為鈉或鉀，最優選為鈉的式R2C(O)OM化合物(約2-7摩爾當量，優選約3.5摩爾當量)與優選為甲苯的惰性溶劑的混合物與2-(氯代甲氧基)-1，3-二氯丙烷在約回流溫度下反應，得到中間體1，3-二氯-2-丙氧甲基丙酸酯。向此回流混合物中加入優選甲苯的惰性溶劑中的氯化四丁基鏻(約0.05-0.3摩爾當量，優選約0.1摩爾當量)，繼續回流4-24小時，優選約12小時。當反應基本結束后，用常規方法分離式(3a)化合物。
反應路線A第一步制備式(2)化合物如反應路線A第1步所示，鳥嘌呤(式(1))甲硅烷基化，得到相應的式(2)保護的化合物。
烷基化前鳥嘌呤的保護是本領域中熟知的(見，如Clausen和Christensen的“Synthesis of 9-substituted Guanines.A Review”，Org.Prep.Proced.Int，25(4)，375-401(1993))。鳥嘌呤例如可用酰基如乙酰基保護，或用甲硅烷基保護。常規方法是，當用甲硅烷基保護時，在目標反應前甲硅烷基化鳥嘌呤，使鳥嘌呤中存在的所有活性質子均由甲硅烷基取代，即保護的鳥嘌呤為三甲硅烷基衍生物。但是現發現，雖然鳥嘌呤三甲硅烷基化后進行第2步烷基化，得到良好收率的目標產物，并確實是優選的，但是鳥嘌呤的三甲硅烷基化對第2步中進行的烷基化不是關鍵的，后者對制備N-9異構體是基本特異性的。常規是鳥嘌呤漿液與甲硅烷基化試劑如六甲基二硅氮烷回流反應，直到所有懸浮物進入溶液，這標志著三甲硅烷基衍生物完全形成。這一反應需時多達48小時或更多。現令人驚異地發現回流少得多的時間如少至2小時，然后所形成的漿液如下述第2步所述與式(3)化合物反應，得到良好收率的目標產物。該結果明顯有利，因為反應時間縮短所需費用減少，所用甲硅烷基化試劑的量減少。雖然還不確切知道鳥嘌呤與六甲基二硅氮烷短時間反應所產生的式(2)化合物的組成，相信它主要是單甲硅烷基衍生物，可能與一些二甲硅烷基和三甲硅烷基鳥嘌呤混合。
在另一優選方法中，在甲硅烷基化催化劑，優選硫酸銨、三氟甲磺酸、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽、或二(三甲基甲硅烷基)硫酸鹽，最優選三氟甲磺酸(約0.01-0.1摩爾當量)存在下，鳥嘌呤與約3-10摩爾當量的甲硅烷基化試劑，優選六甲基二硅氮烷反應(即，形成其中R5，R6和R7均為甲基的式(2)化合物)。加熱回流該混合物約5-24小時，優選約16小時。當反應基本完成后，壓減去除過量的甲硅烷基化試劑，生成的式(2)保護的鳥嘌呤產物溶液不經進一步純化用于下步反應。
或者，如上段所述，鳥嘌呤在優選為三氟甲磺酸的甲硅烷基化催化劑存在下，與優選為六甲基二硅氮烷的甲硅烷基化試劑反應，但反應時間為約1-8小時，優選2-4小時。任選在減壓下去除過量的甲硅烷基化試劑，所形成的式(2)保護的鳥嘌呤產物的混合物不經進一步純化用于下步反應。
或者，鳥嘌呤在約1-5摩爾當量的堿存在下與1-5摩爾當量的式SiR5R6R7X三烷基甲硅烷基鹵反應，其中R5、R6和R7獨立地為低級烷基，X為氯或溴，如三甲基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯等。
應注意到，硫酸銨、三氟甲磺酸、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽、或二(三甲基甲硅烷基)硫酸鹽在上述鳥嘌呤甲硅烷基化中很好地作為甲硅烷基化催化劑。但優選使用三氟甲磺酸，因為其費用遠低于三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽或二(三甲基甲硅烷基)硫酸鹽，特別優選它是因為在甲硅烷基化反應過程中三氟甲磺酸轉化為三甲基甲硅基三氟甲磺酸鹽，后者然后作為第2步中優選的選擇性烷基化催化劑(即在第2步不需要加入催化劑)。第2步制備式(4)化合物如反應路線A第2步所示，保護的鳥嘌呤(式(2))經選擇性烷基化，得到相應的式(4)N-9異構體，和少量的N-7異構體。
將第1步得到的溶液或漿液加熱至約75-115℃，優選約100℃。向此溶液中加入其中R2為低級烷基，R3為氫或-CH2OC(O)R4，R4為低級烷基的式(3)化合物，和選擇性烷基化催化劑(約0.01-0.1摩爾當量)，如三氟甲磺酸、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽、或二(三甲基甲硅烷基)硫酸鹽等，優選三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽。如上所述，如果三氟甲磺酸用作第1步中的催化劑，則就地形成優選的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽，不需要再加入選擇性烷基化催化劑。
將反應混合物加熱至約110℃到140℃，優選約120℃計1.5-12小時，優選約8小時。優選地，減壓除去過量的式(3)化合物，得到式(4)目標化合物的溶液，以及少量的非期望產物N-7異構體。第3步制備式(6)化合物如反應路線A第3步所示，將式(4)的N-9異構體酰化并重結晶，以除去N-7異構體，得到純的式(6)化合物。
將第2步的溶液加熱至約75-140℃，優選約100℃。向此溶液中加入有機堿如三乙胺、吡啶、等，優選4-二甲氨基吡啶(約0.05-0.1摩爾當量)，和式R8C(O)OC(O)R8(5a)的酸酐或式R8C(O)X(5b)的酰鹵的混合物，其中R8為低級烷基或任意取代的苯基，X為氯或溴。如果使用酰鹵，還加入1-2摩爾當量的堿。優選使用R8為乙基的酸酐(約1.2-3摩爾當量)。將此混合物加熱至約90-130℃，優選約100℃計約0.5-2小時，優選約1小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入甲醇和惰性溶劑，優選甲苯，使未反應的酰化試劑鈍化。使反應混合物回流約1小時，然后慢慢冷卻至-10℃至20℃，優選約0℃，靜置30分鐘至6小時，優選約1小時。作為結晶固體得到純的式(6)化合物，N-7異構體留在溶液中。第4步制備式I化合物如反應路線A第4步所示，水解純的式(6)化合物，得到相應的式I化合物。
在40-60℃，優選約50℃溫度和約10psi壓力下，將式(6)的酰化鳥嘌呤化合物溶解在質子溶劑(約15-30摩爾當量)，優選甲醇，和優選為氫氧化銨的強堿(約5-30摩爾當量)的混合物中計約6-24小時，優選約16小時。蒸餾除去甲醇和氫氧化銨，向反應混合物中重新加入甲醇(約15-30摩爾當量)，然后加熱回流1小時。在0℃冷卻反應混合物約1小時，過濾并用甲醇洗滌。固體任選重結晶，優選在水中重結晶，得到所期望的式I 9-取代鳥嘌呤化合物。制備式I化合物的替代方法式I化合物還可以按反應路線C來合成。
反應路線C 其中R8為低級烷基或任意取代的苯基，R5，R6和R7獨立地為低級烷基； 其中R2為低級烷基，R3為氫或-CH2OC(O)R4，R4為低級烷基； 其中R1為氫或-CH2OH。
起始物式(1a)的N-酰基鳥嘌呤在市場上可得到，如從Aldrich。
第1步制備式(2a)化合物如反應路線C第1步所示，2-酰基鳥嘌呤式(1a)甲硅烷基化得到相應的式(2a)保護的化合物。該反應如反應路線A第1步中式(2)化合物的制備中所示方法進行。第2步制備式(6)化合物如反應路線C第2步所示，保護的N-2酰基鳥嘌呤(式(2a))選擇性烷基化，得到相應的式(6)N-9異構體，及少量的N-7異構體。按反應路線A第2步中式(4)化合物的制備中所示方法進行此反應。第3步制備式I化合物如反應中線C第3步所示，純的式(6)化合物水解，得到相應的式I化合物。按反應路線A第4步中式I化合物的制備中所示方法進行此反應。
制備N-9取代鳥嘌呤化合物的優選方法涉及首先用優選三甲基甲硅烷基的三烷基甲硅烷基，最優選作為三(三甲基甲硅烷基)化合物保護鳥嘌呤，將此保護的化合物與式R2C(O)OCH2OCH(R3)CH2OC(O)R2的化合物(優選R2為乙基，R3為-CH2OC(O)C2H5)反應，得到N-9取代的鳥嘌呤以及少量的N-7異構體。該化合物然后用式R8C(O)OC(O)R8或R8C(O)X(優選R8為乙基)的酰化試劑酰化，結晶得到N-2-酰基N-9取代的鳥嘌呤，其水解后得到目標化合物N-9取代的鳥嘌呤。
第二個優選方法涉及先用優選三甲基甲硅烷基的三烷基甲硅烷基保護N-2酰基鳥嘌呤，該保護的化合物與式R2C(O)OCH2OCH(R3)CH2OC(O)R2(優選R2為乙基，R3為-CH2OC(O)C2H5)的化合物反應，得到N-9取代的鳥嘌呤，及少量的N-7異構體。該化合物結晶，得到純的N-2-酰基N-9取代的鳥嘌呤，其水解得到所期望的N-9取代的鳥嘌呤。
給出下列制備例和實施例，以使本領域技術人員更清楚地理解和實施本發明。這些實例僅為代表性的說明，不應認為是對本發明范圍的限制。實施例1制備R1為-CH2OH的式(I)化合物1A.R2為乙基R3為-CH2OC(O)CH2CH3的式(4)化合物將鳥嘌呤(10g)、六甲基二硅氮烷(HMDS，50ml)和三氟甲磺酸(0.24ml)的混合物加熱回流(130-135℃)16小時。將所形成的混合物冷卻至35℃，蒸餾(0.1-1mmHg)除去過量的HMDS，再將熱浴溫度慢慢升至105℃。將此混合物冷卻至100℃，加入3-丙酰氧基-2-丙酰氧基甲氧基丙基 丙酸酯(23.04g)。在120-125℃加熱8小時，蒸餾除去低沸點物質。將形成的反應混合物，即全甲硅烷基化9-(1，3-二丙酰氧基-2-丙氧甲基)鳥嘌呤溶液，冷卻至100℃，不經純化用于下步反應。在此反應中所得N-9與N-7烷基化比一般為約20∶1到30∶1。1B.其中R2為乙基，R3為-CH2OC(O)CH2CH3，R8為乙基的式(6)化合物向100℃的實施例1A的反應混合物中加入二甲氨基吡啶(0.663g)和丙酸酐(12.8ml)的混合物，在100℃攪拌1小時。然后加入甲醇(3.95ml)和甲苯(100ml)的混合物，使反應混合物回流30分鐘。所形成的溶液在2小時內慢慢冷卻至0℃，保持在0℃1小時。濾出所得沉淀，用甲苯洗(50-100ml)，減壓干燥(45℃，60mmHg)，得到9-(1，3-二丙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-丙酰基鳥嘌呤(21g)。
相似地，按上述實施例1B中所述步驟，用式(5a)或(5b)的其它化合物代替丙酸酐，制備了下列式(6)化合物9-(1，3-二丙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-乙酰鳥嘌呤；9-(1，3-二丙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-丁酰鳥嘌呤；9-(1，3-二丙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-苯甲酰鳥嘌呤。1C.制備其中R1為-CH2OH的式I化合物在53℃及10.5psi壓力下，將9-(1，3-丙酰氧基-2-丙氧甲基-N2-丙酰鳥嘌呤(10g)與甲醇(15ml)和氫氧化銨(12ml，28％)混合16小時。減壓蒸餾除去甲醇和氫氧化銨水溶液，向殘余物中加入甲醇(50ml)。回流此混合物1小時，冷卻至0℃，傾析除去甲醇。向此粗產品中加入熱水(150ml，92-95℃)，以及PWA炭(0.3g)和Celatom(0.15g)。攪拌混合物，乘熱過濾，用水洗滌濾餅(2×10ml，90-95℃)。冷卻濾液至0℃，濾出結晶產物，得到純的9-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)鳥嘌呤(5.4g)。特征分析數據如下1H-NMR(DMSO-d6)，δ10.58(1H，s，-NHCO)，7.78(1H，s，N＝CH-N)，6.46(2H，br s，-NH2)，5.42(2H，s，N-CH2-O)，4.58(2H，2t，J＝6Hz，2 C-OH)，3.6-3.2(m，5H，O-CH(CH2-)CH2-).1D.其中R2為乙基，R3為-CH2OC(O)CH2CH3的式(4)化合物，不同催化劑相似地，按實施例1A的步驟，用硫酸銨代替三氟甲磺酸，得到收率72％的式(4)的二酯。HPLC分析表明此反應中N-9與N-7烷基化比一般為約20∶1到40∶1。
相似地，按以上實施例1A的步驟，用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽代替三氟甲磺酸，得到收率84％的式(4)二酯。HPLC分析表明，此反應中N-9與N-7烷基化比一般在約20∶1到30∶1。1E.其中R1為氫的式I化合物相似地，按以上實施例1A，1B和1C的步驟，但用2-氧雜-1，4-丁二醇二乙酯代替2-丙酰氧基甲氧基-3-丙酰氧基丙基丙酸酯，制備了下列式I化合物9-(2-羥基乙氧甲基)鳥嘌呤。實施例2另一方法制備其中R1為-CH2OH的式(I)化合物2A.其中R2為乙基，R3為-CH2OC(O)CH2CH3，R8為甲基的式(6)化合物將二乙酰鳥嘌呤(3g)在水(5ml)和甲醇(50ml)的混合物中回流4小時。減壓除去溶劑，殘余物用冷甲醇洗滌，真空干燥，得到N-乙酰鳥嘌呤，式(1a)化合物。
該產物與六甲基二硅氮烷(50ml)和三氟甲磺酸(0.1ml)混合，回流16小時。減壓除去過量的反應物(35-100℃，0.1mmHg)，得到二甲硅烷基化的N-乙酰鳥嘌呤，式(2a)化合物。
然后此甲硅烷基化產物與2-丙酰氧基-甲氧基-3-丙酰氧基丙基丙酸酯(4.5g)混合，于120℃加熱此混合物7小時，冷卻至100℃。然后加入甲醇(5ml)和甲苯(5ml)，回流2小時，于0℃冷卻16小時。過濾產物，用甲苯洗滌，干燥，得到9-(1，3-二丙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-乙酰鳥嘌呤，式(6)化合物，為黃色結晶產物。
如實施例1C中所述，將式(6)化合物水解為式I化合物，得到純的9-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)鳥嘌呤。2B.其中R1為氫的式I化合物相似地，按實施例2A的步驟，但用2-氧雜-1，4-丁二醇二乙酯代替2-丙酰氧基甲氧基-3-丙酰氧基丙基丙酸酯，制備了下列式I化合物9-(2-羥基乙氧基)甲基鳥嘌呤。實施例3制備其中R1為氫的式(I)化合物3A.其中R2為乙基，R3為氫的式(4)化合物將10g鳥嘌呤、50ml六甲基二硅氮烷和0.4g(3mmol)硫酸銨的混合物于115-118℃加熱18小時。除去形成的氨氣。加熱18小時后，形成一溶液，說明甲硅烷基化完成。向此溶液中加入15g(85mmol)2-氧雜-1，4-丁二醇二乙酸酯和0.1ml三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽。于130℃加熱此混合物4.5小時。冷卻此溶液至50℃，加入溶于100ml丙酮中的10ml水。加熱回流此混合物，立即形成了沉淀。冷卻混合物，過濾收集固體，得到10.1g(收率58％)9-(2-乙酰氧基乙氧基)甲基鳥嘌呤，N-9與N-7異構體之比為13∶1。特征分析數據如下1H NMR(DMSO-d6)δ1.90(3H，單峰，-OAc)，3.58(2H，多重峰，-OCH2-)，4.0(2H，多重峰，-CH2OAc)，5.25(2H，singlet，-NCH2O-)，6.5(2H，寬單峰，-NH2)，7.75(1H，單峰，-N＝CH-N-).
相似地，按實施例3A中描述的步驟，用2-氧雜-1，4-丁二醇二丙酸酯代替2-氧雜-1，4-二丁醇二乙酸酯，得到9.8g 9-(2-丙酰氧基乙氧基)甲基鳥嘌呤(收率53％)，N-9/N-7異構體比為13.5∶1。特征分析數據如下1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(3H，三重峰，-CH3)，2.08(3H，單峰，-NHC＝OCH3)，2.13(2H，三重峰，-CH2CH3)，3.6(2H，多重峰，-OCH2-)，4.03(2H，多重峰，-CH2O-)，5.42(2H 單峰，-NCH2O-)，8.07(1H，單峰，-N＝CH-N-).3B.其中R2為乙基、R3為氫、R8為甲基的式(6)化合物將9-(2-乙酰氧基乙氧基)甲基鳥嘌呤(2g，7.5mmol)溶解在15ml乙酸酐中。將混合物加熱至120℃，加0.1g(0.8mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)。混合物于120℃保持3小時，然后冷卻至40℃，加入10ml甲苯。慢慢加入己烷(20ml)使產物結晶。過濾收集固體，用己烷洗滌，得到1.82g 9-(2-乙酰氧基乙氧基)甲基-N2-乙酰鳥嘌呤(79％)，N-9/N-7異構體比＞200∶1。特征分析數據如下1H NMR(DMSO-d6)δ1.85(3H，單峰，-NHCOCH3)，2.08(3H，單峰，-O2CCH3)，3.6(2H，多重峰，-OCH2-)，3.95(2H，多重峰，-CH2O-)，5.4(2H，單峰，-NCH2O-)，8.06(1H，單峰，-N＝CH-N-).
按照以上實施例3B中描述的步驟，用9-(2-丙酰氧基乙氧基)甲基鳥嘌呤代替9-(2-乙酰氧基乙氧基)甲基鳥嘌呤，得到9-(2-丙酰氧基乙氧基)甲基-N2-乙酰鳥嘌呤，N-9/N-7異構體比＞99∶1。特征分析數據如下1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(3H，三重峰，-CH3)，2.08(3H，單峰，-NHC＝OCH3)，2.13(2H，三重峰，-CH2CH3)，3.6(2H，多重峰-OCH2-)，4.03(2H，多重峰，-CH2O-)，5.42(2H，單峰，-NCH2O-)，8.07(1H，單峰，-N＝CH-N-).3C.制備R1為氫的式I化合物將9-(2-乙酰氧基乙氧基)甲基-N2-乙酰鳥嘌呤(1.3g，4.2mmol)溶解在10ml甲醇和10ml濃氫氧化銨中，于50℃加熱此溶液4小時。蒸去溶劑，得到一固體。該固體在甲醇中重結晶，得到0.85g 9-(2-羥基乙氧基)甲基鳥嘌呤(90％)。特征分析數據如下1H NMRNMR(DMSO-d6)，δ3.16(4H，單峰，-OCH2CH2O-)，4.6(1H，br單峰，-OH)，5.26(2H，單峰，-NCH2O-)，6.45(2H，br單峰，-NH2)，7.76(1H，單峰，-N＝CH-N-).
按以上實施例3C中描述的步驟，用9-(2-丙酰氧基乙氧基)甲基-N2-乙酰鳥嘌呤代替9-(2-乙酰氧基乙氧基)甲基-N2-乙酰鳥嘌呤，得到0.82g 9-(2-羥基乙氧基)甲基鳥嘌呤(收率87％)。實施例4另一方法制備式(6)化合物4A.其中R2為乙基，R3為-CH2OC(O)CH2CH3的式(4)化合物將鳥嘌呤(20g)、六甲基二硅氮烷(HMDS，100ml)和三氟甲磺酸(0.48ml)的混合物加熱回流(130-135℃)8小時。將混合物冷卻至105℃，蒸餾(0.1-1mmHg)除去過量的HMDS。冷卻混合物至100℃，加入3-丙酰氧基-2-丙酰氧基甲氧基丙基丙酸酯(54.2g)。于120-125℃加熱混合物7小時，蒸餾除去低沸點物質。將形成的反應混合物，即全甲硅烷基化9-(1，3-二丙酰氧基-2-丙氧基甲基)鳥嘌呤溶液，冷卻至100℃，不經純化用于下步反應。該反應中N-9與N-7烷基化比例為約34∶1。4B.其中R2為乙基，R3為-CH2OC(O)CH2CH3，R8為乙基的式(6)化合物向105℃的實施例1A的反應混合物中加入二甲氨基吡啶(1.32g)和丙酸酐(25.6ml的混合物，于100℃攪拌1.5小時。然后加入甲醇(16ml)和甲苯(200ml)的混合物，使此混合物回流30分鐘。2小時內將形成的溶液慢慢冷卻至0℃，保持在0℃計1小時。濾出如此所得的沉淀，用甲苯(100ml)洗，減壓干燥(45℃，60mmHg)，得到9-(1，3-二丙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-丙酰鳥嘌呤(39g，收率69.5％)。實施例5制備R2為乙基的式(3a)化合物5A.制備式(c)化合物將1，3-二氯-2-丙醇(10g)和多聚甲醛(3.02g)在二氯甲烷(100ml)中的混合物冷卻至-5℃，25分鐘內，向此混合物中通入氯化氫氣體。所形成的混合物在-8℃保持14小時。然后加入硫酸鈉(2g)，在室溫攪拌2小時。濾出固體，濾液用20％氫氧化鈉水溶液洗滌(2×20ml)，去除水相。從有機層中減壓除去溶劑，得到2-(氯代甲氧基)-1，3-二氯丙烷，無色液體(13.21g，96.1％)。5B.制備R2為乙基的式(3a)化合物將丙酸鈉(142.1g)和300ml甲苯的混合物加熱回流，共沸去除可能存在的水。向干燥的回流混合物中慢慢加入2-(氯代甲氧基)-1，3-二氯丙烷(75g)，然后加入氯化四丁基鏻(12.5g)的甲苯溶液。回流12小時后，冷卻混合物至20-25℃，加入碳酸鈉(2.5g)在200ml水中的溶液。攪拌此混合物15分鐘，分離出水層，用水洗滌甲苯層。合并水相，用甲苯洗，合并甲苯萃取液，濾過氧化硅-氧化鋁。從濾液中減壓除去甲苯，得到3-丙酰氧基-2-丙酰氧基甲氧基丙基丙酸酯(120g)。
權利要求
1.下式所代表的化合物的制備方法 其中R2為低級烷基；和R3為氫或-CH2OC(O)R4；其中R4為低級烷基；所述方法包括在選擇性烷基化催化劑存在下，下式代表的化合物或化合物混合物 其中Z1為氫或R5R6R7Si；Z2為氫或R5R6R7Si；Z3為氫或R5R6R7Si；其中R5、R6和R7獨立地為低級烷基；條件是Z1、Z2和Z3中至少一個為R5R6R7Si；與下式化合物接觸 其中R2和R3如上所定義。
2.權利要求1的方法，其中所述選擇性烷基化催化劑選自三氟甲磺酸、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽、和二(三甲基甲硅烷基)硫酸鹽。
3.權利要求2的方法，其中所述選擇性烷基化催化劑為三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽。
4.權利要求3的方法，其中R5、R6和R7均為甲基。
5.權利要求4的方法，其中通過在三氟甲磺酸存在下鳥嘌呤與六甲基二硅氮烷接觸，同時生成式(2)化合物和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽。
6.權利要求5的方法，其中式(2)化合物為下式化合物
7.權利要求6的方法，其中R2為乙基，R3為-CH2OC(O)R4，其中R4為乙基。
8.權利要求6的方法，其中R2為乙基，R3為氫。
9.權利要求1的方法，它還包括以下步驟a)任選地在有機堿存在下，式(4)化合物與含式R8C(O)-酰基殘基的酰化試劑接觸，其中R8為低級烷基或任意取代的苯基；得到下式代表的化合物 其中R2、R3和R8同上所定義；b)分離式(6)化合物；及c)水解分離的式(6)化合物，得到式I化合物 其中R1為氫或-CH2OH。
10.權利要求9的方法，其中通過在三氟甲磺酸存在下鳥嘌呤與六甲基二硅氮烷接觸，同時產生式(2)化合物和選擇性烷基化催化劑三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽。
11.權利要求10的方法，其中所述酰化劑為丙酸酐，所述堿為4-二甲氨基吡啶。
12.權利要求11的方法，其中通過在惰性溶劑中結晶來分離式(6)化合物。
13.權利要求12的方法，其中所述惰性溶劑為優選與己烷混合的乙酸異丙酯或甲苯。
14.權利要求13的方法，其中用氫氧化銨進行所述水解。
15.權利要求14的方法，其中R2為乙基，R3為氫。
16.權利要求14的方法，其中R2為乙基，R3為-CH2OC(O)R4，其中R4為乙基。
17.式I化合物的制備方法 其中R1為氫或-CH2OH；所述方法包括a)在選擇性烷基化催化劑存在下，下式代表的異構體混合物 其中R5、R6和R7獨立地為低級烷基，R8為低級烷基或任意取代的苯基；與下式代表的化合物接觸 其中R2為低級烷基；和R3為氫或-CH2OC(O)R4，其中R4為低級烷基；得到下式代表的化合物 其中R2、R3和R8如上所定義；b)分離式(6)化合物；及c)水解所分離的式(6)化合物。
18.權利要求17的方法，其中所述選擇性烷基化催化劑為三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽。
19.權利要求18的方法，其中R5、R6和R7均為甲基，R2和R8獨立地為甲基或乙基。
20.權利要求19的方法，其中通過從任選與己烷混合的乙酸異丙酯或甲苯中結晶來分離式(4)化合物。
21.權利要求20的方法，其中所述水解是用氫氧化銨進行。
22.權利要求21的方法，其中R2為乙基，R3為-CH2OC(O)R4，其中R4為乙基。
23.權利要求21的方法，其中R2為乙基，R3為氫。
24.式I代表的化合物的制備方法 其中R1為-CH2OH；所述方法包括a)在三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽存在下，下式代表的異構體混合物； 與下式化合物接觸 其中R2為乙基；和R3為-CH2OC(O)C2H5；得到下式化合物 其中R2和R3如上所定義；b)式(4)化合物與丙酸酐及二甲氨基吡啶接觸，得到下式化合物； 其中R2為乙基，R3為-CH2OC(O)C2H5，R8為乙基；c)式(6)化合物在甲苯中結晶；及d)用氫氧化銨水解結晶的式(6)化合物。
25.權利要求24的方法，其中通過鳥嘌呤與六甲基二硅氮烷在三氟甲磺酸存在下接觸，同時產生式(2)化合物和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽。
26.按權利要求17-25中任一項的方法制備的下式代表的化合物； 其中R1為氫或-CH2OH。
27.按權利要求1-16中任一項的方法制備的下式化合物 其中R2為低級烷基；和R3為氫或-CH2OC(O)R4；其中R4為低級烷基。
28.基本如前所述的，特別是根據實施例所描述的本發明。
全文摘要
本發明涉及合成抗病毒的N-9取代的鳥嘌呤化合物acyclovir和ganciclovir的有效的選擇性方法。
文檔編號A61P31/00GK1120044SQ9510867
公開日1996年4月10日 申請日期1995年8月3日 優先權日1994年8月4日
發明者E·洛德維克, Y·-K·漢, G·C·施勒莫, S·L·恩蓋因 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司