專利名稱：磷酸氯喹組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種磷酸氯喹組合物，具體涉及一種磷酸氯喹組合物，其中還含有以下組份:5% 20%重量的組氨酸鈉；10% 20%重量的木糖醇；30% 50%重量的溴化烷基三甲基銨；和10% 20%重量的辛酸鈉。
背景技術：
磷酸氯喹為4-氨基喹啉類，對瘧原蟲紅細胞內期裂殖體起作用，可能系干擾了瘧原蟲裂殖體DNA的復制與轉錄過程或阻礙了其內吞作用，從而使蟲體由于缺乏氨基酸而死亡。用于治療對氯喹敏感的惡性瘧、間日瘧及三日瘧。并可用于瘧疾癥狀的抑制性預防。也可用于治療腸外阿米巴病、結締組織病、光敏感性疾病(如日曬紅斑)等。經磷酸氯喹作用，瘧原蟲的核碎裂，細胞質出現空泡，瘧色素聚成團塊。已知氯喹并不能直接殺死瘧原蟲，但能干擾它的繁殖。本品與核蛋白有較強的結合力，通過其喹啉環上帶負電的7-氯基與DNA鳥嘌呤上的2-氨基接近，使氯喹插入到DNA的雙螺旋兩股之間。與DNA形成復合物，從而阻止DNA的復制與RNA的轉錄。氯喹還能抑制磷酸摻入瘧原蟲的DNA與RNA，由于核酸的合成減少，而干擾瘧原蟲的繁殖。用同位素標記氯喹的實驗證明，受感染的紅細胞能使氯喹大量積聚其內，原蟲的食物泡和溶酶體是其濃集的部位。氯喹濃集的量與食物泡內的pH有關，食物泡內的pH為酸性(分解血紅蛋白最適pH為4)，可導致堿性藥物氯喹的濃集，該藥的濃集又消耗了食物泡內的氫離子，因此更提高了食物泡內的PH值，使消化血紅蛋白的血紅蛋白酶受損失，瘧原蟲不能消化所攝取的血紅蛋白，導致瘧原蟲生長發育所必需的氨基酸缺乏，并引起核糖核酸崩解。此外氯喹還能干擾脂肪酸進入磷酯，控制谷氨酸脫氫酶和己糖激酶等。近年來有人認為氯喹對瘧原蟲的早期作用是引起瘧色素的凝集。瘧色素的主要成分是鐵原卟啉IX (FP)，可以損害紅細胞，并與氯喹形成復合物來介導氯喹的化療作用。推測原蟲體內 具有一種或多種受體，即“FP結合物”，可能是一種清蛋白，可與FP結合，形成無毒性的復合物，使原蟲生物膜免受FP的損害。氯喹的作用機制可能是將“FP結合物”與FP分開，并形成有毒性的氯喹-FP復合物，從而發揮其抗瘧作用。由于受體改變，使氯喹失去應有的作用，這可能是瘧原蟲對氯喹產生抗藥性的原因之一。磷酸氯喹主要作用于紅內期裂殖體，經48-72小時，血中裂殖體被殺滅。本品對間日瘧的紅外期無效，故不能根治間日瘧。惡性瘧則可根治。氯喹對紅前期無效，對配子體也無直接作用，故不能作病因預防及中斷傳播之用。藥物組合物的穩定性問題可以歸納為以下三方面:1、化學方面藥物與藥物之間或藥物與溶劑。附加劑，形劑、容器、外界物質(空氣、光線、水分等)雜質(夾雜在藥物或附加劑等之中的金屬離子、中間體、副產物等)產生化學反應反而導致藥劑的分解。2、物理學方面例如乳劑的乳析、分裂、混懸劑中顆粒的結塊或粗化，某些散劑的共熔，芳香水劑中揮發性油揮發逸散、片劑在貯藏中崩解性能的改變，浸出制劑的發等使藥劑的原有質量變差甚至不合，醫藥使用要求。一般而言，物理方面的不穩定性部問題僅是藥物的物理性質改變，但藥物的化學結構不變。3、生物學方面由于微生物的滋長，引起藥劑發霉、腐敗或分解。由于上述原因，往往引起下列一種或向種后果:①產生有毒物質。一旦發現這種情況，藥劑就應停止使用；②使藥劑療效減低或副作用增加。這種情況比較多見；③病人使用不變，如混懸劑中的藥物沉淀成硬餅狀，使用時不僅不便而且可能造成每次劑量不準確；④有時雖然藥物分解的理極少，藥劑的藥療效，含量、毒性等可能改變不顯著，但因為產生較深的顏色或少量的微細沉淀(例如注射液)，因而不能供藥用。

發明內容
本發明的目的在于提供含有磷酸氯喹的藥物組合物，其中還含有以下組份:5% 20%重量的組氨酸鈉；10% 20%重量的木糖醇；30% 50%重量的溴化烷基三甲基銨；和10% 20%重量的辛酸鈉。優選地，所述 的組氨酸鈉重量為10%。優選地，所述的木糖醇重量為15%。優選地，所述的溴化烷基三甲基銨重量為40%。優選地,所述的辛酸鈉重量為15%。具體地，本發明提供的一個優選方案是:含有磷酸氯喹，IOg ;組氨酸鈉，IOg ;木糖醇，15g ；溴化烷基三甲基銨，40g ;辛酸鈉，15g。其制備工藝是:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。本發明提供的另一個優選方案是:含有磷酸氯喹，IOg;組氨酸鈉，5g;木糖醇，IOg ;溴化烷基三甲基銨，30g ;辛酸鈉，IOgo其制備工藝是:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。本發明提供的另一個優選方案是:含有磷酸氯喹，IOg ;組氨酸鈉，20g ;木糖醇，20g ;溴化烷基三甲基銨，50g ;辛酸鈉，20g。其制備工藝是:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。本發明提供的另一個優選方案是:含有磷酸氯喹，IOg;組氨酸鈉，5g;木糖醇，IOg ;溴化烷基三甲基銨，50g ;辛酸鈉，20g。其制備工藝是:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。本發明提供的另一個優選方案是:含有磷酸氯喹，IOg;組氨酸鈉，20g;木糖醇，20g ;溴化烷基三甲基銨，30g ;辛酸鈉，IOgo其制備工藝是:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。本發明所提供的含有磷酸氯喹的藥物組合物穩定性良好。穩定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立藥品的有效期。穩定性試驗的基本要求是:(1)穩定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用I批原料藥進行。加速試驗與長期試驗要求用3批供試品進行。(2)原料藥供試品應是一定規模生產的，供試品量相當于制劑穩定性實驗所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應與大生產一致。藥物制劑的供試品應是放大試驗的產品其處方與生產工藝應與大生產一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗的規模，片劑至少應為10000片，膠囊劑至少為10000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規模的數量至少應為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數量，根據情況另定。(3)供試品的質量標準應與臨床前研究及臨床試驗和規模生產所使用的供試品質量標準一致。(4)加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應與上市產品一致。(5)研究藥物穩定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關物質(含降解產物及其他變化所生成的產物)的檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩定性試驗結果的可靠性。在穩定性試驗中，應重視降解產物的檢查。(6)由于放大試驗比規模生產的數量要小，故申報者應承諾在獲得批準后，從放大試驗轉入規模生產時，對最初通過生產驗證的三批規模生產的產品仍需進行加速試驗與長期穩定性試驗。
具體實施例方式本發明進一步通過如下實施例進行說明，所述實施例不理解為進一步的限定。本領域技術人員易于理解所述的特定方法和結果僅僅是說明性的。實施例一處方:磷酸氯喹，IOg組氨酸鈉，IOg木糖醇，15g溴化烷基三甲基銨，40g辛酸鈉，15g工藝:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。實施例二處方:磷酸氯喹，10g組氨酸鈉，5g木糖醇，10g溴化烷基三甲基銨，30g辛酸鈉，10g工藝:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。實施例三處方:磷酸氯喹，10g組氨酸鈉，20g木糖醇，20g
溴化烷基三甲基銨，50g辛酸鈉，20g工藝:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。實施例四處方:磷酸氯喹，IOg組氨酸鈉，5g木糖醇，IOg溴化烷基三甲基銨，50g辛酸鈉，20g工藝:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。

實施例五處方:磷酸氯喹，IOg組氨酸鈉，20g木糖醇，20g溴化烷基三甲基銨，30g辛酸鈉，IOg工藝:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。實驗例一穩定性實驗將樣品分別置25°C和40°C條件下考察其穩定性，結果見表I。表I穩定性實驗結果
權利要求
1.含有磷酸氯喹的藥物組合物，其中還含有以下組份: 5% 20%重量的組氨酸鈉； 10% 20%重量的木糖醇； 30% 50%重量的溴化烷基三甲基銨；和 10% 20%重量的辛酸鈉。
2.根據權利要求1所述的含有磷酸氯喹的藥物組合物，其中所述的組氨酸鈉重量為10%。
3.根據權利要求1所述的含有磷酸氯喹的藥物組合物，其中所述的木糖醇重量為15%。
4.根據權利要求1所述的含有磷酸氯喹的藥物組合物，其中所述的溴化烷基三甲基銨重量為40%。
5.根據權利要求 1所述的含有磷酸氯喹的藥物組合物，其中所述的辛酸鈉重量為15%。
全文摘要
本發明公開了一種磷酸氯喹組合物，其中還含有以下組份5%～20%重量的組氨酸鈉；10%～20%重量的木糖醇；30%～50%重量的溴化烷基三甲基銨；和10%～20%重量的辛酸鈉。其有益效果是穩定性好。
文檔編號A61K47/18GK103191113SQ20131012718
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月12日 優先權日2013年4月12日
發明者王進 申請人:天津市嘉凡生物科技有限公司