專利名稱：一種治療慢性肝病的藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療慢性肝病的藥物，特別涉及一種治療慢性肝病的中藥組合物。
背景技術：
慢性肝病，是危害人們健康的常見疾病，具有較高的發(fā)病率。為此，許多專利文獻公開了各自的技術，以滿足人們的需求。雖然其綜合考慮了藥物和不同人體的具體情況，但用藥過于繁瑣，因此，有待于進一步的改進。

發(fā)明內容
本發(fā)明需要解決的技術問題是公開一種治療慢性肝病的藥物，以克服現有技術存在的不足之處，滿足人們的需求。
本發(fā)明遵循祖國醫(yī)學辨證施治原則，在辨病與辨證相結合的基礎上，提出把肝病分為濕熱蘊結型、肝郁脾虛型、氣血瘀滯型、肝陰不足型、脾腎陽虛型，當然這種分型并不是絕對的，只是以某種證型為主。從病因的角度綜合起來講，祖國醫(yī)學認為肝病病因主要在濕熱、脾虛、血淤等三個方面，反映到臨床癥候上，慢性肝病病人普遍有黃疸、乏力、肝區(qū)脹痛等臨床癥狀。本發(fā)明遵循中醫(yī)強調肝病用藥從簡、配伍宜精原則，針對以往組方過于繁雜，反增加肝臟代謝負擔，不利于肝病恢復，和單味藥使用自身副作用沒法克服的缺點及慢性肝病濕熱、脾虛、血淤三大病因，精選苦參、黃芪、丹參、甘草配方。方中，苦參性味苦、寒，苦燥濕，寒除熱，以治熱毒、黃疸。黃芪性味甘、微溫，能補中，益元氣，溫三焦，壯脾胃。丹參性味苦、微溫，活血祛淤，安神寧心，治積聚，淤血腹痛。甘草性味甘、平，能和中緩急、解毒、調和諸藥。上述四藥伍用，性味甘苦相投，寒熱相宜，功能互補，相得益彰，能有效消除慢性肝病各種病癥。
現代藥理學研究表明苦參主要含苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿等生物堿，有利尿、抗病原體作用，在肝臟方面，對鴨乙肝病毒有較好的持續(xù)抑制作用，能抑制乙型肝炎HBeAg的復制，具有一定抗乙肝病毒作用，而且在停藥后不久無血清DrlBV-DNA回升現象；具有抗免疫性肝損傷和纖維化作用，能夠保護肝細胞，提高大鼠血清中SOD活性，降低MDA含量，降低血清谷丙轉氨酶，提高A/G比值，降低LN，HA水平；減少肝組織中血管區(qū)和小葉間質細胞數量，抑制膠原纖維的增生；苦參堿和氧化苦參堿對腺苷酸環(huán)化酶均有抑制作用，前者為29.7％，后者為20.6％，說明兩者對腫瘤細胞的生長有不同強度的作用。
黃芪可使動物肝臟溶酶體酶及組織脫氫酶活躍，糖原增加，有保護肝臟，防止肝糖元減少的作用；黃芪煎劑可使總蛋白及蛋白量增加，降低肝損傷，能誘發(fā)干擾素，促使綿羊紅細胞產生抗體，能改變細胞營養(yǎng)及能量代謝，延長細胞壽命；黃芪多糖有促進非特異免疫機能及增加網狀內皮系統吞噬功能。
丹參可改善微循環(huán)，增加毛細血管張力，降低其脆性，并能提高組織從微循環(huán)中攝取氧的能力。藥理研究及臨床驗證均認為丹參對急、慢性肝炎均有良好的治療作用，可抑制或減輕肝細胞的變性壞死及炎癥反應，其機理是多方面的，其中“改善肝內微循環(huán)”就是重要一項，由于改善了肝血流，有利于肝損傷的修復，并可抑制肝內纖維增生。
甘草的主要成份甘草甜素對半乳糖胺所致肝損害有抑制作用；甘草浸膏可使四氯化碳所致動物肝臟變性和壞死減輕，肝細胞內的糖元及核糖核酸恢復，血清谷丙轉氨酶活力下降；甘草甜素有糖皮質激素樣作用，可抑制膠原的合成，防止肝纖維增生，降低肝硬變發(fā)生率。
從上述現代藥理學資料綜述看，苦參具有一定抗乙肝病毒作用、抗免疫性肝損傷和纖維化作用、對腫瘤細胞的生長有不同強度的作用和利尿作用；黃芪有保護肝臟、降低肝損傷、促進非特異免疫機能及增加網狀內皮系統吞噬功能，還具有利尿作用；丹參改善肝內微循環(huán)，可抑制或減輕肝細胞的變性壞死及炎癥反應，有利于肝損傷的修復，并可抑制肝內纖維增生，防止肝硬化的出現；甘草對半乳糖胺所致肝損害有抑制作用，可使四氯化碳所致動物肝臟變性和壞死減輕，肝細胞內的糖元及核糖核酸恢復，血清谷丙轉氨酶活力下降，其所含的甘草甜素有糖皮質激素樣作用，可抑制膠原的合成，防止肝纖維增生，降低肝硬變發(fā)生率，但長期服用能引起水腫和血壓升高。
西醫(yī)治療慢性肝病強調從抗病毒、調控免疫機制、阻止慢肝纖維化等三方面著手。上述四藥，在藥效學上相互協同，苦參保肝、抗病毒，黃芪抗肝損傷、提高免疫，丹參改善肝內味微循環(huán)、減輕炎性反應，甘草抗炎、降酶，在抗病毒、調控免疫機制、阻止慢肝纖維化等三方面共同發(fā)揮作用；在不良反應上相互拮抗，苦參、黃芪的利尿作用剛好抵消甘草長期應用的水鈉滁留作用。
本發(fā)明的藥物組合物是由下列組分制成的(用量為重量份)苦參9-18，黃芪15-30，丹參9-24，甘草3-9；優(yōu)選的為苦參15，黃芪24，丹參15，甘草6。
本發(fā)明的制備方法包括如下步驟取處方量丹參，加5～12倍量30～90％乙醇水溶液回流提取1～5小時，過濾，濾液回收乙醇，得濃縮液；殘渣同其余3味混合，分別用pH＝1～5、pH＝7、pH＝8～10的酸性水溶液，中性水溶液、堿性水溶液提取，過濾，棄殘渣，合并濾液，過濾，濃縮，同上述濃縮液合并，干燥，粉碎，制粒分裝，即得。
所說的酸性水溶液為含有硫酸、鹽酸或磷酸的水溶液，優(yōu)選硫酸水溶液，所說的堿性水溶液為含有氫氧化鈣或碳酸鈉的水溶液，優(yōu)選氫氧化鈣水溶液。
本發(fā)明的藥物組合物可用于治療慢性肝病。劑量為150-350mg提取物/Kg.d體重，可根據患者的體重、病情、年齡等確定。
口服，飯后30min服用，每日3次。
本發(fā)明為根據傳統中醫(yī)理論，采用中藥加工精制而成，祛邪扶正，標本兼治，無明顯毒副作用，因此，本發(fā)明對慢性肝炎的治療，療效卓著，值得進一步推廣應用。
具體實施例方式
實施例1處方苦參15克，黃芪24克，丹參15克，甘草6克；取處方量丹參，加8倍量85％藥用乙醇回流提取2次，第1次1.5小時，第2次1小時，過濾，濾液回收乙醇，得濃縮液；殘渣同其余3味混合，采用半仿生提取法，分別用pH為2、7、9的稀硫酸溶液、水、氫氧化鈣溶液提取，每次1小時，過濾，棄殘渣，合并濾液，過濾，濃縮，同上述濃縮液合并，干燥，粉碎，制粒分裝，即得。
實施例2毒性實驗急性毒性實驗用昆明種小白鼠40只，雌雄各半，體重20±2g。在預實驗中觀察不到LD50，故放大到10g提取物/Kg劑量給藥，臨用前用生理鹽水配成濃溶液，按0.4mL/10g一次灌胃給藥。給藥后觀察小鼠較安靜，活動正常，飲食、毛色、糞便等均未發(fā)現異常，14天后未見死亡，每只小鼠體重均有增加，同對照組沒有顯著性差異，p＞0.05。結果小鼠灌胃給予實施例1的藥物，最大耐受量MTD＞10g提取物/Kg。
長期毒性實驗用Wistar種大鼠60只，雌雄各半，體重105±5g，設高低兩個劑量組(2.0g生藥/Kg，4.0g生藥/Kg)和生理鹽水對照組，每組20只，分別灌胃給藥，每日1次，連續(xù)給藥90天后觀察結果。全部動物健康存活，外觀未見任何異常毒性反應，各組動物體重隨時間的推移而增加，但各給藥組與對照組間的體重增加未見顯著性差異，p＞0.05；各給藥組動物血中紅細胞總數、血紅蛋白、血小板數、白細胞總數及分類，與對照組比較均無顯著性差異，p＞0.05，均在正常生理范圍之內，停藥15天后各給藥組動物血象與對照組比較亦無顯著差異；各給藥組對AST、ALT、BUN、Cr無明顯影響，可見心、肝、腎功能無毒性作用，恢復期各給藥組組間生化指標無顯著性差異，p＞0.05；各給藥組臟器指數均無顯著性差異，在正常生理范圍之內，各組恢復期臟器指數亦無顯著性差異，p＞0.05；對照組與各給藥組標準II導聯心電圖，QRS波群、P-R間期、ST段及T波等指標無異常改變，大劑量組心率減慢與對照組比較P＜0.05，但屬正常范圍，恢復期各組動物無明顯差異；對照組及各給藥組動物的心、肝、脾、肺、腎上腺、胃、大腸、小腸及生殖器官等臟器大體及鏡下觀察均無病理性改變。
實施例3臨床試驗根據適應癥范圍和臨床常見、多見的肝病類型，本發(fā)明選擇治療慢性肝炎為主癥，用實施例1顆粒進行臨床療效的驗證，對118例住院病人的治療觀察，總結報告如下1、臨床資料選擇符合診斷標準的住院病人221例，隨機分為兩組實施例1顆粒治療組(以下稱治療組)118例，其中，男性85例，女性33例，年齡25～66歲，中位年齡36.4歲；陽性藥物對照組(以下稱對照組)103例，男性83例，女性20例，年齡25～68歲，中位年齡39.6歲。
所有病例均符合1990年《上海第六次全國病毒性肝炎會議》修訂的診斷標準。所有病例按中醫(yī)的肝病分型方法，其中血瘀型32例，脾虛型35例，陰虛型21例，陽虛型24例，氣滯型49例，濕熱型60例。按西醫(yī)診斷標準評判，兩組病例中，慢性活動性肝炎和慢性遷延性肝炎比例約為1∶1。
治療組與對照組患者年齡、性別、病史等兩者比較，經過統計學處理，無顯著差異，具有可比性。
2、試驗方法2.1、治療方法治療組口服實施例1顆粒，一日3次，一次6g；對照組口服甘草甜素片，一日3次，一次3片(150mg)。兩組病人在治療過程中均服復合維生素B和維生素C。治療觀察時間為3個月。
2.2、療效評判標準顯效脅痛、腹脘脹痛、納差納呆、頭暈頭昏、口干舌燥和煩熱、痰濕瘀阻等臨床征候有兩項以上明顯改善，肝功能復查正常，HBeAg轉陰；有效上述臨床征候有1～2項改善，肝功能正常，HBeAg轉陰或遞度下降；無效上述臨床征候沒有一項明顯改善，肝功能復查未完全正常，HBV指標無變化。
2.3、肝功能檢測方法HBsAg，抗-HBs，HBeAg，抗-HBe，抗-HBc和抗-HBeIgM均用ELISA法測定，ALT用賴氏法測定，正常值＜35U。
3、結果兩組病人的治療效果從以下幾個方面進行比較和評價。
3.1、兩組病例臨床療效比較(見表1)表1、治療組與對照組臨床征候改善情況比較治療組 對照組分組 例 顯效 有效 無效 例 顯效有效無效數數------------------------------------------------------------------------血瘀型 19 694 13 4 6 3脾虛型 21 810 3 14 3 6 5陰虛型 11 353 10 4 4 2陽虛型 13 463 11 3 4 4氣滯型 23 714 2 26 6 14 6濕熱型 31 10 18 3 29 8 15 6
病例數 1183862 18 10328 49 26％ 32.20 52.5415.25 27.1847.5725.24臨床總有效率 84.74％ 74.75％3.2、用藥后兩組病例血清HBV指標檢測結果比較(見表2)表2、 血清HBV標志的變化血清HBV指標 治療組 對照組------------------------------例數 百分率 例數 百分率(％)(％)ALT恢復 8370.5 26 25.2HBe近期轉陰 6252.5 27 26.2抗-HBe陽轉 3126.2 4 3.9HBsAg近期陰轉 7 5.9 3 2.9抗-HBs近期陽轉 119.9 0 0抗-HBcIgM近期陰轉 5143.5 0 03.3、隨訪結果對治療組30例患者隨訪4～10個月，ALT持續(xù)正常為62％，HBeAg持續(xù)陰轉和抗-HBe持續(xù)陽轉各為62.5％和50.0％，HBsAg陰轉為7.5％，抗-HBcIgM陰轉為17.5％，治療組病人普遍反映服藥后飲食、睡眠明顯轉好、疲乏感明顯減輕。
3.4、不良反應治療中，有5例服藥后出現輕度胃部不適感，但不影響繼續(xù)服藥，余未見其他不良反應。對照組7例出現輕度胃部不適感，16例反映頭疼、頭昏，1例出現皮疹。
3.5典型病例楊某，男，35歲。以倦怠、乏力、納呆、腹脘時有脹痛3年，加重1周后主訴入院。入院檢查舌苔淡黃，脈玄滑，精神萎靡，煩燥。查體可見患者呈性肝病容，皮膚、鞏膜黃染，可見肝掌及蜘蛛痣，腹水(-)，肝脾可觸及，質地韌；SB 149μmol/L，ALT 134U，ZngTT19 U，A31g/dl，G36g/dl，r-GT 2.8ukat/L，PT15s，HBsAg、抗-HBc、HBV-DNA均為陽性。入院診斷慢性活動性病毒性肝炎。用實施例1顆粒口服治療，用藥2周后，自覺癥狀明顯改善，脅痛、腹脹明顯好轉，胃納增加，精神狀態(tài)良好。用藥1個月后，肝脾回縮，肝功能各項接近正常，A/G亦正常。用藥2個月后，HBeAg轉陰，HBV-DNA轉陰。經兩次復查病情穩(wěn)定。肝功能恢復正常，無波動。
經上述臨床療效比較結果顯示以中醫(yī)分型的臨床觀察征候改善治療組顯效38例(32.20％)，有效62例(52.54％)，無效18例(15.25％)，總有效率84.74％；而對照組顯效28(27.18％)，有效27例(45.57％)，無效26例(25.54％)，總有效率74.75％；二組經riddit檢驗，差異顯著(P＜0.05)。
以西醫(yī)臨床檢查、肝功能實驗室檢查和肝炎病毒標記物檢測結果評判，治療組顯效10例(8.47％)，有效83例(70.34％)，無效25例(21.19％)，總有效率78.81％；而對照組顯效3例(2.91％)，有效47例(45.63％)，無效53例(51.46％)，總有效率48.54％；二組經riddit檢驗，差異顯著(P＜0.05)。
4、小結與討論4.1實施例1顆粒治療118例慢性肝炎患者，對HBeAg陰轉有較高療效，HBeAg的陰轉同ALT的恢復正常亦呈平等關系，臨床總有效率78.81％，與對照組的48.54％比較，差異顯著(P＜0.05)。按中醫(yī)肝病分型臨床征候為主的療效觀察結果總有效率為84.74％，與對照組的74.75％比較，差異顯著(P＜0.05)。
4.2同對照組比較，治療組病人普遍反映服藥后飲食、睡眠明顯轉好、疲乏感明顯減輕。這可能與復方中斧正藥物黃芪有關。
權利要求
1.一種治療慢性肝病的藥物，其特征在于，是由下列組分制成的，用量為重量份苦參9-18，黃芪15-30，丹參9-24，甘草3-9。
2.根據權利要求1所述的治療慢性肝病的藥物，其特征在于，是由下列組分制成的苦參15，黃芪24，丹參15，甘草6。
3.根據權利要求1或2所述的治療慢性肝病的藥物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將丹參加乙醇水溶液回流提取，過濾，得濃縮液；殘渣同其余3味混合，分別用pH＝1～5、pH＝7、pH＝8～10的酸性水溶液，中性水溶液、堿性水溶液提取，過濾，棄殘渣，合并濾液，過濾，濃縮，同上述濃縮液合并，干燥，粉碎，制粒。
4.根據權利要求3所述的治療慢性肝病的藥物的制備方法，其特征在于，加5～12倍量30～90％乙醇水溶液回流提取。
5.根據權利要求3所述的治療慢性肝病的藥物的制備方法，其特征在于，回流提取1～5小時。
6.根據權利要求3、4或5所述的治療慢性肝病的藥物的制備方法，其特征在于，所說的酸性水溶液為含有硫酸、鹽酸或磷酸的水溶液。
7.根據權利要求3、4或5所述的治療慢性肝病的藥物的制備方法，其特征在于，所說的堿性水溶液為含有氫氧化鈣或碳酸鈉的水溶液。
8.根據權利要求6所述的治療慢性肝病的藥物的制備方法，其特征在于，所說的堿性水溶液為含有氫氧化鈣或碳酸鈉的水溶液。
全文摘要
一種治療慢性肝病的藥物，是由下列組分制成的苦參9－18，黃芪15－30，丹參9－24，甘草3－9；本發(fā)明的制備方法包括如下步驟取處方量丹參，加乙醇水溶液回流提取，過濾，得濃縮液；殘渣同其余3味混合，分別用pH＝1～5、pH＝7、pH＝8～10的酸性水溶液，中性水溶液、堿性水溶液提取，過濾，棄殘渣，合并濾液，過濾，濃縮，同上述濃縮液合并，干燥，粉碎，制粒分裝，即得。本發(fā)明為根據傳統中醫(yī)理論，采用中藥加工精制而成，祛邪扶正，標本兼治，無明顯毒副作用，因此，本發(fā)明對慢性肝病的治療，療效卓著，值得進一步推廣應用。
文檔編號A61P1/16GK1565522SQ0312959
公開日2005年1月19日 申請日期2003年6月30日 優(yōu)先權日2003年6月30日
發(fā)明者龔純貴, 曹音 申請人:上海開聞藥業(yè)有限公司