專利名稱：益氣聰明制劑及新的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，特別涉及一種治療視物昏花，耳聾耳鳴的制劑組方及其制備工藝。
背景技術：
耳聾按發病時間可分為先天性耳聾和后天性耳聾。先天性耳聾是指致病因素發生在母孕期，嬰兒一降生就出現耳聾；后天性耳聾是指嬰兒降生后，由于各種致病因素導致的耳聾。按病因可分為遺傳性耳聾、感染性耳聾、藥毒性耳聾、外傷性耳聾。按發病部位可分為傳導性耳聾、感覺神經性耳聾、混合性耳聾。耳鳴是一種常見的臨床癥狀，發病率很高，據統計，我國的耳鳴患者超過1億，而且至少有4千萬人受耳鳴的嚴重困擾。
本方中升麻解表透疹，清熱解毒，升舉陽氣；葛根解肌退熱，透疹，生津止渴，升陽止瀉；蔓荊子疏散風熱，清利頭目；黨參補脾肺氣，補血，生津，眾藥合用，共奏益氣升陽，聰耳明目的功效。
本發明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥顆粒、咀嚼片、膠囊劑、片劑、丸劑的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治視物昏花，耳聾耳鳴。

發明內容
本發明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成升麻30～408份葛根30～408份黃柏(炒)10～136份白芍10～136份蔓荊子15～204份 黨參50～680份黃芪50～680份甘草(炙)50～680份優選升麻60份 葛根60份 黃柏(炒)20份白芍20份 蔓荊子30份 黨參100份黃芪100份甘草(炙)100份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒，顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50-1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規模生產也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經過本發明的新工藝進行提取加工，得到本發明的制劑的藥物活性成分，根據需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
以上所述本發明的新工藝包括以下步驟方法a(1)將黃柏加工成最粗粉，用10倍量飽和石灰乳為溶媒，超聲波提取3次，每次20min；合并提取液，濃縮為稠膏；(2)取白芍、甘草，用12倍量的水煎煮3次，每次1小時；或水超聲提取2次，每次1.5小時；(3)取剩余藥材，用8倍量體積分數80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮。
以上提取物合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發明的滴丸和軟膠囊制劑。
方法b(1)取除黃柏外的藥材，用8倍量體積分數80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮；(2)其余藥材提取同上。
以上提取物合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
以上方法得到的本發明的制劑的藥物活性成分經過進一步加工，即可制備成本發明的制劑。
本發明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優選的比例為1∶2～4，最優選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物、如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分如甘油、明膠或者硬質酸鈉等。
本發明的滴丸的制備采取以下步驟①準備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。
其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2。
其中活性成分和可藥用的有機溶劑之間的重量配比為每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本發明的制劑的制備方法，經過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機溶劑，加適量水，經軟膠囊機制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片等制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數據說明本發明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進行了其主要藥效學、毒理學研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據。
一、對急性耐力運動后大鼠不同腦區單胺類神經遞質的影響
1、材料與方法1.1實驗動物與分組Wistar大鼠48只，體重180～220g，山東大學實驗動物中心提供。按體重隨機均分為6組，每組雌雄各半A組為安靜對照組，B組為運動后即刻組，C組為服藥對照組(分①、②組)，D組為服藥運動后即刻組(分①、②組)。
1.2急性耐力運動大鼠動物模型的建立大鼠運動方式為游泳，實驗前三天大鼠每天游泳15rain以適應環境。實驗時，B、D組運動大鼠游泳3h(未達力竭標準)。運動時間為9:00～12:00。
1.3給藥方案C(①0.13g/kg、②0.11g/kg，以浸膏計)、D組(給藥量同C)，A、B組大鼠給予相同體積蒸餾水，給藥方式為灌胃，共5天。B、D組大鼠末次灌胃后1小時進行急性耐力性運動。
1.4動物處死、取材及數據處理A、C組大鼠于安靜狀態，B、D組大鼠于運動后即刻，斷頭處死，迅速打開顱腔，取出全腦，在冰玻璃板上將腦組織分為腦干、問腦和端腦，稱重后按1∶5比例加人冰預冷的0.1mol·L-1的高氯酸溶液，冷環境中勻漿制成20％的腦組織勻漿液，低溫離心(10000rpm，30min)；取上清液置-80cc冰箱保存，高效液相色譜電化學法檢測單胺類神經遞質。所有數據用x±s表示，方差檢驗進行組間分析，檢驗水平P＜0.05；采用SPSS統計軟件。
2、結果服藥與未服藥組大鼠運動后及恢復期端腦、間腦、腦干DA水平的變化如表1所示。
表1 大鼠急性耐力運動后不同腦區DA含量變化(單位ng/mg腦組織)


注☆P＜0.05與同組安靜態相比；*P＜0.05與未服藥組相比如表1所示，安靜態服藥組大鼠三腦區DA含量均低于未服藥組，其中端腦顯著降低；運動后即刻，服藥組大鼠端腦、間腦DA含量與安靜態和未服藥組相比呈增高趨勢，腦干DA含量與未服藥組相比顯著降低。
二、毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實質臟器病理檢查和病理組織學等多項觀測指標進行檢測，試驗結果均未發現任何毒副反應；血象及肝腎功能指標與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發明制劑，特別是本發明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優良的治療視物昏花，耳聾耳鳴的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強其益氣升陽，聰耳明目等臨床療效，加之無明顯的毒性，長期應用安全，因此，值得臨床進一步推廣應用。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發明滴丸的制備方法處方升麻60g葛根60g黃柏(炒)20g白芍20g蔓荊子30g 黨參100g黃芪100g 甘草(炙)100gPEG600 100g制成 1000丸制備方法(1)將黃柏加工成最粗粉，用10倍量飽和石灰乳為溶媒，超聲波提取3次，每次20min；合并提取液，濃縮為稠膏；(2)取白芍、甘草，用12倍量的水煎煮3次，每次1小時；或水超聲提取2次，每次1.5小時；(3)取剩余藥材，用8倍量體積分數80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮；(4)將上述所得提取物，加入處方量的PEG600放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發明軟膠囊的制備方法處方升麻246g葛根246g 黃柏(炒)82g白芍82g 蔓荊子123g 黨參410g黃芪410g甘草(炙)410gPEG600 400g制成 1000粒制備方法(1)將黃柏加工成最粗粉，用10倍量飽和石灰乳為溶媒，超聲波提取3次，每次20min；合并提取液，濃縮為稠膏；(2)取白芍、甘草，用12倍量的水煎煮3次，每次1小時；或水超聲提取2次，每次1.5小時；(3)取剩余藥材，用8倍量體積分數80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮；(4)將上述所得提取物，加入適量的PEG600混合并粉碎，然后加入余量的PEG600，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用?？刂七m宜的條件，滴入冷卻劑(液體石蠟)中，即得。
實施例3本發明顆粒劑的制備方法處方升麻408g葛根408g 黃柏(炒)136g白芍136g蔓荊子204g黨參680g黃芪680g甘草(炙)680g制成 1000g制備方法(1)將黃柏加工成最粗粉，用10倍量飽和石灰乳為溶媒，超聲波提取3次，每次20min；合并提取液，濃縮為稠膏；(2)取剩余的藥材，用8倍量體積分數80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮；(3)將以上提取物干燥，粉碎成細粉，過篩，混勻，加入阿斯巴坦5.0g、糊精390.0g，制粒，干燥，即得顆粒1000g。
實施例4本發明咀嚼片的制備方法處方升麻272g葛根272g 黃柏(炒)91g白芍91g 蔓荊子136g黨參453.5g黃芪453.5g 甘草(炙)453.5g制成 1000片制備方法(1)將黃柏加工成最粗粉，用10倍量飽和石灰乳為溶媒，超聲波提取3次，每次20min；合并提取液，濃縮為稠膏；(2)取剩余的藥材，用8倍量體積分數80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮；(3)將所得的提取物粉碎，過篩，混勻，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權利要求
1.一種中藥組合物，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成升麻30～408份 葛根30～408份黃柏(炒)10～136份白芍10～136份 蔓荊子15～204份 黨參50～680份黃芪50～680份 甘草(炙)50～680份
2.權利要求1～2的復方制劑，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成升麻60份 葛根60份 黃柏(炒)20份白芍20份 蔓荊子30份 黨參100份黃芪100份 甘草(炙)100份
3.權利要求1或2的任何一項中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
4.權利要求3的中藥制劑，經過對所述原料進行提取加工，得到活性成分，根據需要加入適宜的輔料制成。
5.權利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)將黃柏加工成最粗粉，用10倍量飽和石灰乳為溶媒，超聲波提取3次，每次20min；合并提取液，濃縮為稠膏；(2)取白芍、甘草，用12倍量的水煎煮3次，每次1小時；或水超聲提取2次，每次1.5小時；(3)取剩余藥材，用8倍量體積分數80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮。以上提取物合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發明的滴丸和軟膠囊制劑。方法b(工藝②)(1)取除黃柏外的藥材，用8倍量體積分數80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮；(2)其余藥材提取同上。以上提取物合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
6.權利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調節滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。
7.權利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當的基質組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節內容物重量，壓制，干燥即可。
8.權利要求5的中藥制劑，其特征在于顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權利要求1-9任何一項中藥制劑的制備方法，其特征在于，經過以下步驟對所述中藥原料進行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經過以下步驟制備方法a(1)將黃柏加工成最粗粉，用10倍量飽和石灰乳為溶媒，超聲波提取3次，每次20min；合并提取液，濃縮為稠膏；(2)取白芍、甘草，用12倍量的水煎煮3次，每次1小時；或水超聲提取2次，每次1.5小時；(3)取剩余藥材，用8倍量體積分數80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮。以上提取物合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發明的滴丸和軟膠囊制劑。方法b(1)取除黃柏外的藥材，用8倍量體積分數80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮；(2)其余藥材提取同上。以上提取物合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調節滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當的基質組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節內容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，特別涉及一種治療視物昏花，耳聾耳鳴的制劑組方及其制備工藝。其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成升麻30～408份、葛根30～408份、黃柏(炒)10～136份、白芍10～136份、蔓荊子15～204份、黨參50～680份、黃芪50～680份、甘草(炙)50～680份；優選升麻60份、葛根60份、黃柏(炒)20份、白芍20份、蔓荊子30份、黨參100份、黃芪100份、甘草(炙)100份。該制劑的原料為國家標準益氣聰明丸處方上的藥材；本發明通過制備工藝①和②將藥材制成包括滴丸和軟膠囊制劑在內的各種劑型。
文檔編號A61P27/00GK1742889SQ200510105349
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月23日 優先權日2005年9月23日
發明者劉露, 嚴軼東 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司