專利名稱：6-取代的六氫苯并[cd]吲哚類化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及合成有機化學和藥物化學領域;它涉及六氫苯并[cd]吲哚類化合物，這些化合物可用于治療需要調節體內5-羥色胺作用的疾病。
近幾年來，人們已經知道，神經遞質5-羥色胺(5-HT)直接或間接地與許多生理現象，包括食欲、記憶、體溫調節、睡眠、性行為、焦慮、抑郁、血壓降低和引起幻覺的行為有關[Glennon，R.A.，J.Med.Chem.，30，1(1987)]。
現已認識到，存在有多種類型的5-HT受體。這些受體已被分為5-HT1、5-HT2和5-HT3受體，5-HT1受體被進一步分成5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C和5-HT1D各小類。化合物對一種或多種5-HT受體的結合親和力可以提供需要的生理作用或者最大限度地減小不希望的作用。因此，希望提供能與5-HT受體結合而起5-羥色胺激動劑或拮抗劑作用的化合物。
在美國專利4，576，959(1986頒布)中，Flaugh公開了一類6-取代-4-二烷基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚化合物，并將它們描述為中樞5-羥色胺激動劑。在美國專利4，745，126(1988)中，Leander公開了一種用4-取代-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺衍生物治療人類焦慮的方法。
在下文例舉的文獻中已報道了一些二氫吲哚類化合物Bach等人的美國專利4，110，339(1978)、Flaugh等人，J.Med.Chem.，31，pp 1746-1753(1988)、Flaugh的美國專利4，576，959和歐洲專利申請153083(1985年公開)。這些化合物被用作制備相應的吲哚類化合物的中間體。
現已發現，某些6-取代的、特別是6-酰基取代的-4-氨基六氫苯并[cd]吲哚類化合物(二氫吲哚類化合物)(特別是這些二氫吲哚類化合物的某些立體異構體)可用于治療需要調節體內5-羥色胺作用的疾病。
本發明涉及式Ⅰ化合物及其可藥用的鹽，
式中R1為氫、C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基、環丙基甲基、苯基取代的C1-C4烷基、-COR4、-(CH2)nS(C1-C4烷基)或-(CH2)nCONR5R6;
R2為氫、C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基或環丙基甲基;
R3為氫、C1-C4烷基或氨基保護基;
n為1-4;
R4為氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或苯基;
R5和R6獨立地為氫、C1-C4烷基或C5-C8環烷基;
R7為C1-C8烷基、取代的C1-C8烷基、芳基、取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代的芳基(C1-C4烷基)、C3-C7環烷基取代的甲基或C3-C7環烷基，條件是，如果A為C≡C，那么R7為C1-C7烷基、取代的C1-C7烷基、芳基、芳基(C1-C3烷基)、取代的芳基、取代的芳基(C1-C3烷基)、或C3-C7環烷基;
A為C＝O、CHOH或C≡C。
在進一步的具體方案中，本發明包括下述式Ⅰ化合物及其可藥用的鹽，其中(a)R1和R2獨立地為氫或C1-C4烷基;
(b)R3為氫;
(c)R7為C1-C8烷基、取代的C1-C8烷基、苯基、苯基(C1-C4烷基);
(d)n為2-4;及(e)A為C＝O。
本發明還提供了包含式Ⅰ化合物和與之適應的可藥用賦形劑的藥物組合物。
本發明的另一方面是通過服用有效量的式Ⅰ化合物而在5-HT受體引起生理反應的方法。本發明還有一方面是治療需要調節體內5-羥色胺作用的疾病的方法。
本文中所用的，術語“烷基”代表具有指明的碳原子數目的直鏈或支鏈烷基。例如，“C1-C4烷基”是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。“C1-C8烷基”包括對C1-C4烷基所列的那些基團和正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、正庚基、3-乙基戊基、2-甲基己基、2，3-二甲基戊基、正辛基、3-丙基戊基、6-甲基庚基等。
術語“C3-C4鏈烯基”是指烯屬不飽和的烷基例如-CH2-CH＝CH2、-CH(CH3)CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2等。
術語“芳基”是指在環中共有6-10個碳原子的具有一個或兩個環的芳香碳環結構。這類環結構的實例有苯基、萘基、2，3-二氫化茚基等。
術語“環烷基”是指在環中具有指明的碳原子數目的脂族碳環結構。例如，術語“C3-C7環烷基”是指環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
術語“芳基(C1-C4烷基)”是指與C1-C4烷基連接的芳香碳環結構，這類基團的實例有芐基、苯乙基、α-甲基芐基、3-苯基丙基、α-萘甲基、β-萘甲基、4-苯基丁基等。相似地，術語“芳基(C1-C3烷基)”是指與C1-C3烷基連接的芳香碳環結構。
C1-C8烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)和芳基(C1-C3烷基)可被一個或兩個取代基取代。典型的芳基和/或烷基取代基有C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、C1-C3烷硫基等。此外，芳基、芳基(C1-C4烷基)和芳基(C1-C3烷基)也可以被C1-C3烷基或三氟甲基取代。
在上文中，術語C1-C3烷基”是指甲基、乙基、正丙基和異丙基中的任何一種;術語“C1-C3烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基中的任何一種;術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘中的任何一種;術語“C1-C3烷硫基”是指甲硫基、乙硫基、正丙硫基和異丙硫基中的任何一種。
取代的C1-C8烷基的實例有甲氧甲基、三氟甲基、6-氯己基、2-溴丙基、2-乙氧基-4-碘丁基、3-羥基戊基、甲硫基甲基等。
取代的芳基的實例有對溴苯基、間-碘苯基、對-甲苯基、鄰羥基苯基、β(4-羥基)萘基、對-(甲硫基)苯基、間-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、α-(5-氯)萘基等。
取代的芳基(C1-C4烷基)的實例有對-氯芐基、鄰-甲氧基芐基、間-(甲硫基)-α-甲基-芐基、3-(4′-三氟甲基苯基)丙基、鄰-碘芐基、對-甲基芐基等。
術語“氨基保護基”，如在合成有機化學中所常用的那樣，是指將阻止氨基參與在分子中某些其它官能團上所進行的反應、并且需要時可以從氨基上除去的基團。T.W.Greene在由John Wiley and Sons公司1981年在紐約出版的“Protective Groups in Organic Synthesis”一書第7章，而J.W.Braton在由F.W.McOmie編輯、Plenum Press于1973年在紐約出版的“Protective Groups in Organic Chemistry”一書第2章中都對這些基團進行了討論，這兩篇文獻的全部內容在此作為參考列出。這樣基團的實例包括式-COOR所示的基團、其中R包括諸如下述基團甲基、乙基、丙基、異丙基、2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-苯基乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、乙烯基、烯丙基、苯基、芐基、對硝基芐基、鄰硝基芐基和2，4-二氯芐基;這類保護基還包括芐基和取代的芐基如3，4-二甲氧基芐基、鄰-硝基芐基和三苯甲基;酰基和取代的酰基如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基和對-甲氧基苯甲酰基;以及其它基團如甲磺酰基、對甲苯磺酰基、對溴苯磺酰基、對硝基苯乙基和對甲基磺酰基氨基羰基。優選的氨基保護基是芐基(-CH2C6H5)、三苯甲基、酰基[C(O)R]或SiR3，其中R為C1-C4烷基、鹵代甲基、2-鹵代的烷氧基、或苯基。
本發明的化合物具有至少2個手性中心，因此，每一個化合物至少可以以四種立體異構體存在。手性中心位于式Ⅰ中的2a位和4位。如果取代基含有手性中心，那么當然可以存在另外的立體異構體。外消旋混合物以及式Ⅰ的基本純的立體異構體都將包括在本發明的范圍內。術語“基本純的”是指與所存在的另一種立體異構體相比，至少存在大約90%(摩爾)的所需異構體，更好是至少大約95%(摩爾)，而最好至少大約為98%(摩爾)。特別優選的式Ⅰ立體異構體是這樣一些異構體，其中在2a位的手性中心的構型為S;而4位的手性中心的構型為R，即為“2aS，4R”。
術語“R”和“S”，如在有機化學中常用的那樣，用在這里是指手性中心的具體構型。術語“R”代表“右”，并且是指當沿著朝向優先次序最后的基團的鍵觀察時其它基團(按最先優先的基團到第二優先再到第三的次序)呈順時針關系的手性中心的構型。術語“S”或“左”是指當沿著朝向優先次序最后的基團的鍵觀察時其它基團(按最先優先的基團到第二優先再到第三的次序)呈逆時針關系的手性中心的構型。基團的優先次序取決于它們的原子序數(最重的同位素最優先)。在由Orchin等人編著的、由John Wiley and Sons Inc.，出版的“The Vocabulary of Organic Chemistry”一書中第126頁給出了部分基團的優先次序表，并對立體化學進行了討論，該內容作為參考引入本發明。
雖然所有的本發明化合物都適用于本發明的目的，但就其用途而言，本發明的某些化合物是優選的。優選地，R1和R2都為C1-C4烷基，尤其是正丙基。優選的R3是氫，優選的R7為C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、或C3-C7環烷基。雖然其中A為CHOH或C≡C的化合物具有活性，但它們主要用途是作為制備其中A為C＝O的化合物的中間體。本發明的其它優選方面如下文所述。
如上所指出的，本發明包括式Ⅰ化合物的可藥用鹽。由于本發明化合物是胺，因此它們是堿性化合物，所以可以與許多無機或有機酸反應，形成可藥用的鹽，所述酸的實例有鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸和其它酸。本發明化合物也可以與無毒的有機酸反應而衍生得到鹽，所述有機酸的實例有脂族單和二羧酸、氨基酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸。這樣，所述的可藥用鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、馬尿酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、苯磺酰鹽、甲苯磺酰鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和甲磺酸鹽。
下面所列化合物為本發明的典型化合物4-(二正丙基氨基)-6-乙酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;
4-(二正丙基氨基)-6-(2，2-二甲基丙酰基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;
4-(二乙基氨基)-6-丙酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;
4-(二正丙基氨基)-6-苯甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;
(2aS，4R)-4-(正丙基氨基)-6-(2-甲基丙酰基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;
1-甲基-4-(二正丙基氨基)-6-苯甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;
1-甲基-4-(正丙基氨基)-6-(3-甲基丁酰基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;
(2aS，4R)-4-(二正丙基氨基)-6-(2，2-二甲基丙酰基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;
(2aS，4R)-4-(二正丙基氨基)-6-苯甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;
4-(N-正丙基-N-環丙基甲基)氨基)-6-丙酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;
(2aS，4S)-4-(二正丙基氨基)-6-乙酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;以及(2aS，4R)-4-(二正丙基氨基)-6-(2-苯基乙酰基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;
反應式Ⅰ描述制備其中R1、R2和R7如上所定義，而Z為如上所定義的氨基保護基的本發明化合物的方法。
反應式1
按照該方法的一條路線，將4-氨基-6-溴六氫并[cd]吲哚1與等摩爾至稍微過量的氫化鉀合并在乙醚中。各試劑一般是在冷卻下合并的，溫度范圍一般為大約-20～10℃，優選在大約0℃。將所得混合物冷卻至大約-100～-60℃，優選冷卻至大約-78℃，然后與最好至少2摩爾過量的鋰化試劑合并。合適的鋰化試劑包括仲丁基鋰，優選叔丁基鋰，其它類似的有機鋰化合物也是優選的，該反應優選在大約-100～-20℃的溫度下進行，優選溫度為大約-60～-40℃。
然后，使這樣制得的4-氨基-6-鋰化六氫苯并[cd]吲哚2與適當的親電子試劑如其中R7如上定義而L為好的離去基團如氯、溴、甲氧基、苯氧基等的式L-C(O)R7化合物接觸。通常，是將處于大約-100～-60℃、優選大約-80℃的溫度下的化合物2的溶液加到該試劑在同一溶劑中的溶液中。如果在該反應中使用過量的親電子試劑，那么1-氨基也將被酰化(即在化合物3a中Z為R7C(O)，這就要求隨后進行水解反應，以得到游離的二氫吲哚Ⅰ。可以使用1∶1比例的親電子試劑和鋰化的二氫吲哚(化合物2)，以最大限度地減少1位氮的酰化。該反應優選在大約-40～10℃的溫度下進行。當使用1∶1的比例時，則通過用例如冰水使反應混合物驟冷，純化所需化合物。如果使用較高的比例，其中得到了相當多的1位酰化產物，則用酸如硫酸或堿如氫氧化鈉水解產物，然后用與水不混溶的有機溶劑洗滌混合物;用酸提取有機相，合并水相，堿化;再用與水不混溶的有機溶劑提取所需化合物。然后，濃縮(通常是在減壓下)有機溶劑，需要時，通過一般方法對所需化合物進行進一步純化。
在另一條合成路線中，在開始金屬化反應之前，可先將1位氮封閉或保護。最好使用保護基(用Z表示)例如SiR3、C(O)R或CH2(C6H5)(其中R為C3-C4烷基或苯基)，得到化合物1a。然后使化合物1a與如上所述的鋰化試劑反應，得到化合物2a。接著可使化合物2a與如上所述的合適的親電子試劑接觸，將其酰化。當Z為SiR3時，通過水解，使所得的化合物3a脫保護;當Z為芐基時，可用催化劑如鈀使化合物3a氫解，除去芐基。通過一般方法分離所需化合物。然后通過用常用溶劑結晶或在固體支持劑例如硅膠或氧化鋁上柱層析，純化之。
反應式2描述了式Ⅰ化合物的另一種合成方法。該方法包括，用醛R7CHO處理6-鋰化衍生物2和2a(如反應式1所示)，形成醇4或4a。醇的氧化可以用本技術領域中普通專業人員已知的用于此目的的氧化劑來完成，所述氧化劑的實例有氯鉻酸吡啶鎓、二甲基亞砜和草酰氯、鉻酸和硫酸的水溶液等。1位氨基脫保護后，便得到了化合物1的游離胺。
反應式2
醇中間體4和4a也可以如反應式3所示的那樣，通過有機金屬試劑(R7M)如烷基鋰R7Li或格利雅試劑R7MgX分別與醛5和5a反應來制備。
反應式3
可以采用各種合成路線制備醛5和5a、這里公開的方法是非窮舉的，顯然可以采用本技術領域中普通技術人員已知的其它方法。一種合成路線包括，用二甲基甲酰胺處理6-鋰化衍生物2和2a，然后水法進行后處理。另一種方法描述在反應式4中，其中包括制備6-腈衍生物6，然后進行部分還原和水解反應。
反應式4
在約140℃下，使1-苯甲酰基-6-溴代衍生物1與氰化亞銅和碘化亞銅在二甲基甲酰中的混合物進行接觸。在氨基脲存在下用Pd/C對產生的6-腈6進行氫化，得到6-縮氨基脲(化合物7)。用硫酸水解該化合物，得到醛5。
如反應式5所示，另一種制備方法是，使6-腈衍生物6與還原劑[H]如氫化二異丁基鋁接觸。可將所生成的醛5a與有機金屬試劑如格利雅試劑R7MgBr接觸，得到醇化4a，如上所述將后者氧化，得到1-保護的-6-酰基衍生物3a。
反應式5
如反應式6所示，式Ⅰ化合物的另一種制備方法包括6-H二氫吲哚8的弗瑞德-克萊福特酰化反應。
反應式6
在路易斯酸存在下，使其中R1、R2和Z如上所定義的二氫吲哚8與酰化劑例如酸酐[(R7CO)2O]或酰鹵、特別是酰氯R7C(O)Cl接觸。優選的路易斯酸包括氯化鋁、溴化鋁、BF3、SnCl4、HF、TiCl4等。該反應最好在進行該類酰化反應的常用溶劑如硝基苯等中進行。該反應通常在20℃至回流溫度下進行。優選地，在反應式6中，用保護基Z將1位氨基保護起來。優選的保護基是苯甲酰基。通過水解，最好是用堿如氫氧化鈉水解，可除去化合物3a中的保護基，得到化合物Ⅰ。
另外，如反應式7和8所示，某些式Ⅰ化合物可用6-碘代衍生物9來制備，其中，R1、R2和Z如上所定義。
反應式7
在反應式7中，給出了一種制備方法，其中制得了6-炔衍生物。該方法提供了其中有一個與羰基相鄰的亞甲基的6-酰基化合物。在該方法中，用基團(用Z代表)如苯甲酰基將1位氨基保護起來。使化合物9與鈀催化劑Pd(PPh3)4[其中Ph為苯基]和錫炔化合物R7a-C≡C-Sn(CH3)3接觸，其中R7a為C1-C7烷基、取代的C1-C7烷基、芳基、芳基(C1-C3)烷基、取代的芳基、取代的芳基(C1-C3烷基)、或C3-C7環烷基。該反應通常在溶劑如甲苯中在升高的溫度如大約100℃下進行。通常，基于化合物9，使用過量的炔化合物和大約0.25當量的鈀化合物。然后使炔化合物10與HgSO4在水中接觸或與含水酸接觸，得到酮化合物11。可以通過如上所述的那樣進行堿水解，除去1位保護基，得到化合物1。
反應式8
在反應式8中，描述了一種制備方法，其中，使乙烯基醚與6-碘代衍生物9反應。除非下文另有說明，R1、R2和Z如上所定義，Z優選為苯甲酰基。該方法提供了6-(1-烷基鏈烯基)衍生物81，然后將其水解和脫保護，得到所需的式Ⅰ化合物。或者，可先用例如丁基鋰使衍生物81脫保護，然后水解乙烯基。在該方法中，用氨基保護基、最好是苯甲酰基，將1位氨基保護起來。然后使化合物9與鈀催化劑和所需的乙烯基醚接觸。該方法中可用的乙烯基醚包括其中RC為C1-C4烷基，而Q為氫或烷基錫、烷基或烷氧基硼、鹵化鋅、或鹵化鎂，例如Q為三丁基錫的那些乙烯基醚。當Q為鹵化鋅或鹵化鎂時，Z最好為諸如三苯甲基之類的基團。Ra和Rb可以獨立地為氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、芳基(C1-C2)烷基、取代的芳基、取代的芳基(C1-C2)烷基、或C3-C7環烷基。所用的鈀催化劑可以是鈀粉(鈀黑)或Pd(PPh3)4[其中Ph為苯基]。Pd(PPh3)4常與甲苯一起在回流下使用。鈀黑可以在回流下在甲苯中或在大約100℃下在乙腈和三乙胺的混合物中與三苯膦一起使用。在Bull.Chem.Soc.Jpn.(1987)，60，767-768中對類似的反應進行了報道，該文獻在此作為參考引入。
反應式9中所示的是另一種制備方法，其中，可以用6-碘代衍生物9直接地制備某些6-酰基化合物。如在對芳基鹵化物的文獻[A.Schoenberg和R.F.Heck，J.Org.Chem.，39，P.3327(1974);和A.Schoenberg，I.Bartoletti，和F.R.Heck，J.Org.Chem.，39，P.3318(1974)]中所述的那樣，通過在把催化劑Pd(PPh3)4[其中Ph為苯基]存在下使6-碘代化合物與三烷基錫一烷基配合物和一氧化碳接觸來完成所述制備過程。對于該方法來說，優選的保護基Z為苯甲酰基，它可通過如上所述方法除去，從而得到化合物Ⅰ。
反應式9
反應式1-9所示的方法可能生成的是產物混合物，需要用適當的一般純化方法如結晶法或層析技術進行純化。
反應式10說明反應式1的起始原料的制備方法。
反應式10
式13環氧化物在技術上是已知的，或者可以用常用試劑和技術從技術上已知的化合物如酮12制得。例如下述文獻給出了各種具體的式3化合物的制備方法Flaugh等人，J.Med.Chem.，31，1746(1988);Nichols等人，Org.Prep.and Proc.，Int.，9，277(1977);以及Leanna等人，Tet.Lett.，30(30)，3935(1989)。有機化學領域中的普通技術人員應該認識到，式13化合物具有四種立體異構體
在此，式13a和13b一起被稱為外型異構體;類似地，式13c和13d一起被稱為內型異構體。如所希望的那樣，Leanna等人的上述文獻給出了基本上為外型或基本上為內型的式13環氧化物的制備方法。一種優選的起始原料是其中R3為苯甲酰基的式13化合物;最優選的起始化合物的基本上為其外型異構體的混合物。
式14的氨基醇通過式13的環氧化物與式R8NH2的胺反應來制備，其中R8可以是氫、C1-C4烷基、或被1-3個選自鹵素、硝基或苯基的基團取代的C1-C4烷基。這些胺是容易得到的。環氧環的開環反應基本上區域專一性地進行，即在5位形成氨基，而在4位形成羥基。從式13a-d的立體異構體分別地主要形成式4a-d的立體異構體這一意義上來說，該反應也是立體專一的。
使用其中R8至少含有一個手性中心的式R8NH2胺的基本純的對映體可以進行式14氨基基醇的立體選擇性合成反應和因此而進行的反應式10中以后各中間體和產物的立體選擇性合成反應。特別優選的胺是(+)或(-)1-苯基乙胺。然后可通過技術上已知的許多方法例如層析法或結晶法將所得的氨基醇的非對映異構體分離。重結晶用的合適溶劑包括這樣一些溶劑例如乙醚、丁醇、以及己烷和乙酸乙酯的混合物。實施立體專一性合成反應的另一種方法包括，將所有的式14非對映異構體轉化成相應的式15的非對映異構體，然后分離所述的式15非對映異構體;下文討論了這一方法。如果不需要進行立體選擇性合成反應，那么就不需要分離式13的氨基醇的立體異構體，也不要求胺R8NH2為光學活性的。
高度優選的式14化合物1-苯甲酰基-4-羥基-5-(1-苯基乙基)氨基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的一種特別有效的立體選擇性合成方法包括，在溶劑丁醇中使相應的式13環氧化物的基本為外型異構體的混合物或基本為內型異構體的混合物與1-苯基乙胺的基本純的對映體反應，然后對氨基醇的兩種異構體中的一種進行選擇結晶。優選的反應溫度為大約50～150℃，更優選的為大約80～100℃。
通過例如薄層層析或液相層析監測反應，反應完成后，在大約-20～40℃下使所需的氨基醇結晶;優選的結晶溫度為大約0～15℃。因此，這一方法的價值在于，它使立體異構體的反應和分離在一步中有效地進行。通過選擇適當的環氧化物異構體(外型或內型)和1-苯基乙胺的對映體(R或S)，人們可以確定從反應混合物中沉淀出的是式14化合物的那一種立體異構體。例如，通過外型環氧化物與S-1-苯基乙胺反應，可以選擇性地制得1-苯甲酰基-4-羥基-5-(1-苯基乙基)氨基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的優選異構體，即(2a-S，4-R，5-R)-異構體。
從氨基醇如式14的氨基醇形成氮丙啶如式15的氮丙啶的許多方法在技術上是已知的。兩個實例是使用偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦(O.Mistsunobu，Synthesis，January，1981，P1)以及使用溴和三苯膦(J.P.Freemer and P.J.Mondron，Syrthesis，December，1974，P894)。
對于上述方法來說，一種特別有效的替代方法包括，在惰性溶劑中用叔胺處理式14化合物，然后加入甲磺酰氯。從式14a-d的立體異構體分別得到了式15的立體異構體15a-d，其中各取代基R3或R8以及2a位的任何手性中心的構型均保持不變
合適的叔胺包括式(R9)3N所示的叔胺，其中R9獨立地為C1-C4烷基。合適的溶劑有氯代烴類，例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷;芳烴類，例如，苯、甲苯和二甲苯;以及醚類，例如，四氫呋喃、乙醚和甲基叔丁基醚。該反應可以在大約-35～45℃的溫度下進行。在優選的實施方案中，在大約-20～0℃下在二氯甲烷中用三乙胺處理氨基醇，然后將反應混合物溫熱至大約15～35℃以使反應完全。需要的話，水法后處理后，可用適當的溶劑例如乙腈或異丙醇對產物即式15的氮丙啶進行結晶。當在基本上單一的立體構型中R8含有至少一個手性中心時，可以通過諸如層析和結晶之類的方法分離式15氮丙啶的單個立體異構體，由此實現式15氮丙啶和隨后產物的立體專一性合成。
氮丙啶環可以開環形成中間體即式16的仲胺。使氮丙啶開環的許多方法是通常已知的。然而，重要的是，用于將氮丙啶開環形成式16的仲胺的方法應該是基本上立體專一的，即，氮丙啶開環必須形成基本上都為4-氨基化合物，而不是5-氨基化合物。一種這樣的方法是由Y.Sugi和S.Mitsui(Bull.Chem.Soc.Jap.，43，pp.1489-1496(1970))指出的催化氫化法。合適的催化劑是常用的氫化和氫解催化劑，例如，貴金屬催化劑;優選的催化劑為鈀。合適的溶劑包括烴類，例如，己烷和庚烷;芳烴類，例如，苯、甲苯、二甲苯、乙苯和叔丁苯;醇類，例如，甲醇、乙醇和異丙醇;以及溶劑的混合物，例如，乙酸與所述醇的混合物。當制備其中R3為苯甲酰基、R8為1-苯基乙基的式16化合物時，優選的溶劑包括冰乙酸、或甲醇和磷酸的混合物。氫源可以是在大約1個大氣壓或更高的壓力下提供的單質氫氣氛，或者氫源也可以是在催化轉移氫解反應中用作授氫體的合適的化合物，例如，甲酸、環己烷或肼。優選的氫源是在大約1～10個大氣壓下提供的氫氣氣氛。反應溫度可以為大約-20～80℃;對于其中R3為苯甲酰基、R8為1-苯基乙基的氮丙啶的氫解來說，優選的溫度范圍為大約-20～0℃。
將式15化合物轉化成式16化合物時，不影響式16的2a-或4-位手性中心或在任何取代基中可能存在的手性中心的立體化學構型。
需要時，可以通過常規方法例如結晶法分離式16化合物。通過有機化學領域中的許多已知方法，可將式16的4位仲胺轉化成式17的伯胺，也可以分離仲胺本身。但是，優選的方法是，不分離仲胺，而是通過簡單地不間斷地繼續進行生成式16化合物的氫解反應，把式16仲胺轉化成式17的伯胺。因此，優選的溶劑和催化劑與制備式16的仲胺時所述的溶劑和催化劑相同。可能需要在與式15的氮丙啶的氫解反應不同的溫度或不同的壓力或者不同的溫度和壓力下進行式16仲胺的氫解反應。對于其中R3為苯甲酰基、而R8為1-苯基乙基的優選的式16化合物的氫解而言，優選的溫度和壓力為大約50～60℃和大約1～20個大氣壓。在這些條件下，將式16化合物氫解變成式17化合物時，不會影響4位手性中心的立體化學構型。
可以通過常規方法例如結晶法對式17化合物進行分離。需要時，可以進一步通過例如重結晶法純化式17化合物。
將式17化合物鹵化，可以得到，例如，6-溴或6-碘衍生物18。可以在溶劑例如乙酸中，在酸例如硫酸或三氟乙酸存在下用碘和原高碘酸完成化合物17的碘化反應。另一種碘代方法包括在三氟乙酸存在下使用N-碘代琥珀酰亞胺。6-溴衍生物可以用在乙酸存在下的溴或用N-溴代琥珀酰亞胺來制備。
當然，作為本技術領域的普通專業人員應該認識到，在本發明某些具體實施方案中，對本文所討論的任意一種反應路線進行變化，可能是需要或必要的。這些變化都包括在本發明的范圍內。
式Ⅰ化合物可以用常用的試劑和本領域內熟知的方法從適當的式18化合物制得，無論它是作為立體異構體的混合物還是作為基本純的非對映異構體而存在。對于本發明的化合物來說，一種優選的中間體是式18的6-溴代衍生物，雖然當采用反應式8所示的羰基化反應時優選6-碘代衍生物。優選的R3為氨基保護基例如苯甲酰基。需要時，可用諸如Greene以及Barton等各自在上述文獻中公開的方法之類的方法向4-氨基取代基上引入氨基保護基。需要時，可用諸如由Morrison和Boyd在文獻(Organic Chemistry，(Chapter 22)，Third Edition，Allyn and Bacon，Boston，1973)中所討論的使4-胺與適當的鹵化物反應之類的常用方法，將烷基加到4-氨基取代基上。需要的話，可用已知方法從1位上除去苯甲酰基，并可任意地用其它氨基保護基替代。需要時，可在溴化前或溴化后引入氨基保護基和烷基。
用于制備本發明化合物的4-氨基-6-溴六氫苯并[cd]吲哚起始原料可容易地通過其它方法例如在Flaugh的美國專利4，576，959和EPO申請153083中所公開的方法制備，所述文獻中的每一篇的全部內容在此列入作為參考。
下述實施例進一步說明本發明化合物的制備方法。提供實施例的目的僅僅是用來說明、而不是在任何方面限制本發明的范圍。
在所述實施例中所用的術語和縮寫都具有其通常的意義，除非另有說明，例如，“℃”代表攝氏度;“N”代表當量或當量濃度;“mmol”代表毫摩爾;“g”代表克;“ml”代表毫升;“M”代表摩爾;“min”代表分鐘;“hr”代表小時;“EtOAc”代表乙酸乙酯;“RT”代表室溫;“sat′d”代表飽和的;“ppt”代表沉淀物;“Et2O”代表乙醚;“THF”代表四氫呋喃;“MsCl”代表甲磺酰氯;“NMR”代表核磁共振譜;“IR”代表紅外光譜;“U.V.”代表紫外光譜;而“m.s.”代表質譜。
實施例1(2aS，4R)-，(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的混合物的制備在氮氣氛下，向含有(2aS，4R)-和(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-溴-4-(二正丙基氨基)六氫苯并[cd]吲哚混合物的二甲基甲酰胺(100ml)的溶液中加入3.4g(37.5mmol)的CuCN和7.1g(37.5mmol)的CuI。然后將反應混合物在140℃下攪拌6小時。將反應混合物倒到冰上，用水稀釋，加入CH2Cl2，然后將混合物攪拌30分鐘，通過硅藻土(商品為“celite”)墊過濾混合物，濾液用CH2Cl2提取兩次。用MgSO4干燥有機溶液，然后蒸發，得到4g固體。用1∶19MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑對粗產物進行硅膠層析，得到3g(62%)產物。
實施例2(2aS，4R)-，(2aR，4S)-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚混合物的制備在氮氣氛和攪拌下，將4.8g(0.0124mol)實施例1制備的1-苯甲酰基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚在200ml THF中的溶液冷卻至-78℃，加入16ml(0.025mol)的1.6M正丁基鋰己烷溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后溫熱至-20℃。向反應混合物中加入100ml 1N HCl。用乙醚提取混合物一次。加入5N的冷NaOH溶液堿化酸性溶液。堿性混合物用CH2Cl2提取兩次。合并有機液，用飽和NaCl水溶液洗滌。用MgSO4干燥CH2Cl2溶液，蒸發，得到4g油狀物。用乙酸乙酯作為洗脫劑對油狀物進行硅膠層析，得到3g(85%)油狀產物，放置后固化。
實施例3(2aS，4R)-，(2aR，4S)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚混合物的制備用5ml2.0M溴化甲基鎂的乙醚溶液處理0.5g(1.8mmol)實施例2制備的6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚在75ml苯中的溶液。將反應混合物回流2天。冷卻后，加入飽和NH4Cl水溶液分解過量的格利雅試劑。分離苯層，用飽和的NaCl水溶液洗滌一次。蒸發有機液，得到油狀物。將油狀物溶于25ml 5N HCl中，所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入過量的濃NH3·H2O水溶液堿化酸性溶液。用CH2Cl2提取堿性混合物兩次，合并有機液，用飽和NaCl水溶液洗滌一次，用MgSO4干燥。蒸發CH2Cl2溶液，得到0.5g油狀物。用乙酸乙酯作為洗脫劑，對油狀物進行硅膠層析，得到0.4g(75%)油狀產物，放置后固化，m.p.76-77℃。
分析(C19H28N2O)理論值C，75.96;H，9.39;N，9.32實驗值C，75.66;H，9.33;N，9.38NMR(300 MHz，CDCl3)d 0.89(t，6H，CCH3)，1.46(mult，5H，3α-H & CH2Me)，2.16(br d，1H，3β-H)，2.49(mult，4H，CH2Et)，2.50(s，3H，COCH3)，2.87(dd，1H，5α-H)，3.15(mult，1H，2α-h)，3.19(mult，2H，2α-H & 2β-H)，3.42(dd，1H，5β-H)，3.73(mult，1H，4-H)，4.04(br s，1H，1-H)，6.43(d，1H，8-H)，7.63(d，1H)，7-H).
M.S.m/e＝300(fd).
實施例4(2aR，4R)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備A.在氮氣氛下，將1-苯甲酰基-4，5-(內型)環氧-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(21g，0.076mol)和(+)-R-1-苯基乙胺(18g，0.15mol)在400ml正丁醇中的混合物回流16h。減壓濃縮反應混合物，得到30g油狀物，為兩種非對映異構的氨基醇的等量混合物。
在氮氣氛下，將氨基醇混合物溶于300ml CH2Cl2中，一次性地加入Et3N(30g，0.225mol)。將反應混合物冷卻至-10℃，然后緩慢地滴加MsCl(12.9g，0.011)。加入速度應維持反應溫度在-10～5℃之間。加完MsCl后，將反應混合物在-5℃下再攪拌30分鐘，然后在環境溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入200ml水，攪拌混合物，分離CH2Cl2溶液，依次用飽和NaHCO3溶液和鹽溶液洗滌。干燥(MgSO4)有機液，濃縮至干，得到兩種非對映異構的氮丙啶的混合物。通過制備性HPLC(硅膠;己烷/EtOAc梯度)分離混合物。洗脫下的第一種氮丙啶非對映異構體指定為異構體1;6.6g，mp 162-163℃(異丙醇重結晶)。洗脫下來的第二種非對映異構體指定為異構體2;7.4g，mp 144-145℃(異丙醇重結晶)。
B.(2aR，4R)-4-氨基-1-苯甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚在60psi和60℃下，用5%Pd/C對氮丙啶異構體1(9.4g，0.025mol)在90ml冰乙酸中的溶液氫化16h。過濾反應混合物，蒸發濾液，得到殘留油狀物。將殘留物溶于1N HCl中，用EtOAc提取該酸性混合物一次。加入濃NH3·H2O堿化酸性溶液。用CH2Cl2提取堿性混合物。用鹽水洗滌CH2Cl2溶液，干燥(MgSO4)。將有機液蒸發至干，得到(2aR，4R)-4-氨基-1-苯甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;5.2g，為油狀物。
C.(2aR，4R)-4-氨基-1-苯甲酰基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚將(2aR，4R)-4-氨基-1-苯甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(5.2g，0.019mol)和乙酸鈉(6.2g，0.076mol)在40ml冰乙酸(HOAc)和10ml甲醇中的溶液冷卻至10℃。向反應混合物中滴加溴(3g，0.019mol)在10ml冰HOAc中的溶液。加溴期間，將反應溫度維持在10℃。然后在環境溫度下將反應混合物攪拌1h。蒸發溶劑，殘留物溶于水中，用冷的50%NaOH水溶液堿化酸性溶液。用CH2Cl2提取堿性混合物兩次。有機液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到6.8g(2aR，4R)-6-溴化合物，為油狀物。
D.(2aR，4R)-1-苯甲酰基-6-溴-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚將(2aR，4R)-4-氨基-1-苯甲酰基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(6.8g，0.019mol)、K2CO3(8.28g，0.06mol)和正丙基碘(10.2g，0.06mol)在200ml CH3CN中的反應混合物在回流溫度下攪拌16h。過濾反應混合物，蒸發溶劑。殘留物溶于EtOAc中，用稀HCl提取該溶液。用濃NH3·H2O堿化酸性溶液。用EtOAc提取堿性混合物。有機液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。蒸發EtOAc，得到油狀殘留物。層析(硅膠-EtOAc)，得到產物，2.4g。
E.(2aR，4R)-1-苯甲酰基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚向(2aR，4R)-1-苯甲酰基-6-溴-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(2.4g，5mmol)在100ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中加入CuCN(1.34g，15mmol)和CuI(2.85g，15mmol)。在N2氣氛下，將反應混合物回流16hr，然后倒入500ml水中。收集沉淀物，用水洗滌數次。將沉淀物懸浮于稀NH3·H2O中，用EtOAc制成漿狀物，通過硅藻土墊過濾整個混合物。分離EtOAc溶液，用鹽水洗滌。干燥(MgSO4)EtOAc溶液，濃縮至干，得到1.7g腈為油狀物。
F.(2aR，4R)-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚在氮氣氛和攪拌下向冷卻至-78℃的1.7g(4.4mmol)(2aR，4R)-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚在25ml THF中的溶液中加入5.5ml(8.8mmol)的1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后使其溫熱至-20℃。向反應混合物中加入20ml 1N HCl。用Et2O提取混合物一次。加入冷的5N NaOH堿化酸性溶液。用CH2Cl2提取堿性混合物。合并有機液，用飽和NaCl溶液洗滌。用MgSO4干燥CH2Cl2溶液，蒸發，得到1.3g油狀物。用EtOAc作為洗脫劑，對該油狀物進行硅膠層析，得到1g(80%)油狀產物。
G.(2aR，4R)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚在室溫下，向(2aR，4R)-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(1g，3.5mmol)和Et3N(354mg，3.5mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液中滴加三苯甲基氯(0.98g，3.5mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16hr。用水和冷的1N HCl提取反應混合物。用飽和NaHCO3溶液和飽和鹽水溶液洗滌有機液。干燥(MgSO4)有機液，減壓下濃縮至干，得到殘留物。殘留物用溫熱的己烷混合物制漿，冷卻，過濾，除去不溶物。濃縮濾液，得到油狀物。層析(硅膠，20%EtOAc的己烷溶液)后，得到1.5g(2aR，4R)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚。
H.(2aR，4R)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚用20ml 2.0M溴化甲基鎂的乙醚溶液處理1.6g(3mmol)(2aR，4R)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚在100ml THF中的溶液。將反應混合物回流16hr.冷卻反應混合物，加入飽和NH4Cl溶液分解過量的格利雅試劑。用EtOAc提取反應混合物。蒸發有機液，得到油狀物。將油狀物溶于25ml 5N HCl中，所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入過量的濃NH3·H2O堿化酸性溶液。用EtOAc提取堿性混合物兩次。合并有機液，用飽和NaCl溶液洗滌一次，用MgSO4干燥，蒸發EtOAc液，得到0.9g油狀物。用EtOAc作為洗脫劑，對油狀物進行硅膠層析，得到600mg產物。用己烷重結晶，得到228mg(-)酮。mp 85-86℃;[α]D＝-4.94°(CH3OH)。
實施例5(2aS，4S)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備A.將從實施例4A得到的氮丙啶異構體2(8.5g，0.022mol)氫化，得到(2aS，4S)-4-氨基-1-苯甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(4.5g)，為油狀物。
B.(2aS，4S)-4-氨基-1-苯甲酰基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚用實施例4C的方法，將(2aS，4S)-4-氨基-1-苯甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(4.5g，0.016mol)氫化，得到5.4g(2aS，4S)-6-溴化合物，為油狀物。
C.(2aS，4S)-1-苯甲酰基-6-溴-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚用實施例4D的方法，在K2CO3(8.28g，0.06mol)存在下在200ml CH3CN中使(2aS，4S)-4-氨基-1-苯甲酰基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(5.4g，0.015mol)與正丙基碘(10.2g，0.06mol)反應，層析后，得到3.1g產物。
D.(2aS，4S)-1-苯甲酰基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚用實施例4E的方法，使(2aS，4S)-1-苯甲酰基-6-溴-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(3.1g，7mmol)與CuCN(1g，21mmol)和CuI(4g，21mmol)在100ml DMF中反應，得到2.5g腈，為油狀物。
E.(2aS，4S)-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚按照實施例4F的方法，用2.5g(6.5mmol)的(2aS，4S)-1-苯甲酰基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚和8.1ml(13mmol)正丁基鋰，得到了1.6g油狀物。用EtOAc作為洗脫劑，對該油狀物進行硅膠層析，得到1g(54%)油狀產物。
F.(2aS，4S)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚按照實施例4G的方法，用實施例5E的產物(1g，3.5mmol)，得到了1.6g產物。
G.(2aS，4S)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚按照實施例4H的方法，用實施例5F的產物(1.6g，2.9mmol)，得到1.0g油狀物。用乙酸乙酯作為洗脫劑，對油狀物進行硅膠層析，得到700mg產物。用己烷混合物重結晶，得到240mg(+)酮。mp 85-86℃，[α]D＝+5.15°(CH3OH)。
實施例6(+)-(2aS，4R)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備用上述方法制備(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-溴-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚。用實施例4的方法形成(+)-(2aS，4R)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚，用25ml 2.0M溴化甲基鎂乙醚溶液處理所得化合物(2.4g，4.6mmol)在100ml THF中的溶液。將反應混合物回流16hr。冷卻后，加入飽和NH3·H2O溶液分解過量的格利雅試劑。用乙酸乙酯提取反應混合物。蒸發有機液，得到油狀物。將油狀物溶于25ml 5N HCl中，將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入過量的濃NH3·H2O溶液，堿化酸性溶液。用乙酸乙酯提取堿性混合物兩次。合并有機液，用飽和NaCl溶液洗滌一次，干燥(MgSO4)。蒸發乙酸乙酯溶液，得到1.4g油狀物。用乙酸乙酯作為洗脫劑對該油狀物進行硅膠層析，得到1.2g(87%)產物。用己烷重結晶，得到840mg產物(+)酮，mp＝121-122℃，[α]D＝+66.60°(CH3OH)。
實施例7(-)-(2aR，4S)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備用上述方法制備(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-溴-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚。用實施例4的方法制備(2aR，4S)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚，用40ml 2.0M的溴化甲基鎂乙醚溶液處理所得化合物(3.4g，6.5mmol)在100ml THF中的溶液。將反應混合物回流16hr。冷卻反應混合物，加入飽和NH4Cl溶液分解過量的格利雅試劑。用EtOAc提取該堿性混合物兩次。合并有機液，用飽和NaCl溶液洗滌一次，用MgSO4干燥。蒸發EtOAc液，得到1.9g油狀物。用EtOAc作為洗脫劑，對該油狀物進行硅膠層析，得到1.8g產物，用己烷重結晶，得到1.4g產物，mp 120-121℃，[α]D＝-64.48°(CH3OH)。
實施例8(+)-(2aS，4R)-6-(2-甲基丙酰基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備如實施例6那樣制備(2aS，4R)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚。用30ml 2.0M的氯化異丙基鎂的乙醚溶液處理該六氫苯并[cd]吲哚(9.5g，0.018mol)在200ml THF中的溶液。將反應混合物回流16hr。冷卻后，加入50ml 5N HCl，然后在蒸汽浴上溫熱30分鐘，進行分解。用EtOAc提取酸性混合物兩次。合并有機液，用飽和NaCl溶液洗滌一次，用MgSO4干燥，蒸發EtOAc液，得到1.9g油狀物。用EtOAc作為洗脫劑，對油狀物進行硅膠層析，得到0.9g產油。用己烷混合物重結晶，得到360mg產物，mp 87-89℃，[α]D＝+52.72°(CH3OH)。
實施例9
(-)-6-(2-甲基丙酰基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備按照實施例8的方法，用(-)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(7g，13mmol)、氯化異丙基鎂(50ml，2M乙醚溶液)和THF(150ml)，得到了3.8g粗產物。用EtOAc作為洗脫劑，進行硅膠層析，得到0.8g產物，用己烷重結晶，得到400mg產物，mp＝88-89℃，[α]D-51.0°(CH3OH)。
實施例10(-)-(2aR，4S)-6-(丙酰基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備將(-)-(2aR，4S)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(1.5g，2.7mmol)在200ml THF中的溶液用25ml 2.0M的溴化乙基鎂的乙醚溶液處理。將反應混合物回流16hr。冷卻后，加入50ml 5N HCl，然后在蒸汽浴上溫熱30分鐘，進行分解。用EtOAc提取酸性混合物。加入過量的冷NH3·H2O溶液堿化酸性溶液。用EtOAc提取堿性混合物兩次。合并有機液，用飽和NaCl溶液洗滌一次，用MgSO4干燥。蒸發EtOAc液，得到0.6g油狀物。用EtOAc作為洗脫劑，對油狀物進行硅膠層析，得到0.4g產物。用己烷重結晶，得到300mg(-)酮，mp 90-91℃，[α]D＝-63.68°(CH3OH)。
實施例11(+)-(2aS，4R)-6-(丙烯酰基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備將(+)-(2aS，4R)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(1.0g，2mmol)在40ml THF中的溶液滴加到25mmol溴化正丁基鎂在25ml乙醚中的溶液中。將反應混合物回流16hr。冷卻后，加入50ml 5N HCl，然后在蒸汽浴上溫熱30分鐘，進行分解。用EtOAc提取酸性混合物。加入過量的濃NH3·H2O溶液堿化酸性溶液。用EtOAc提取堿性混合物兩次。合并有機液，用飽和NaCl洗滌一次，用MgSO4干燥。蒸發EtOAc液，得到0.4g油狀物，用EtOAc作為洗脫劑，對油狀物進行硅膠層析，得到70mg產物。用己烷重結晶，得到25mg酮，mp 104-105℃，[α]D＝+35.7°(CH3OH)。
實施例12(+)-(2aS，4R)-6-(苯甲酰基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備將(+)-(2aS，4R)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(1.5g，2.7mmol)在30ml THF中的溶液用10ml 3.0M的溴化苯基鎂的乙醚溶液處理。將反應混合物回流16hr。冷卻后，加入50ml 5N HCl，然后在蒸汽浴上溫熱30分鐘，進行分解。用EtOAc提取酸性混合物。加入過量的濃NH3·H2O溶液堿化酸性溶液。用EtOAc提取堿性混合物兩次。合并有機液，用飽和NaCl溶液洗滌一次，用MgSO4干燥。蒸發EtOAc液，得到0.6g油狀物，用EtOAc作為洗脫劑，對油狀物進行硅膠層析，得到0.3g產物。用己烷重結晶，得到360mg(+)酮，mp 161-162℃，[α]D＝+93.66°(CH3OH)。
實施例13(+)-(2aS，4R)-6-(2-苯基乙酰基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備將(+)-(2aS，4R)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(1.0g，2mmol)在40ml THF中的溶液滴加到溴化芐基鎂(25mmol)的25ml乙醚溶液中。將反應混合物回流16hr。冷卻后，加入50ml 5N HCl，然后在蒸汽浴上溫熱30分鐘，進行分解。用EtOAc提取酸性混合物。加入過量的濃NH3·H2O溶液堿化酸性溶液。用EtOAc提取堿性混合物兩次。合并有機液，用飽和NaCl溶液洗滌一次，用MgSO4干燥。蒸發EtOAc液，得到0.6g油狀物，用EtOAc作為洗脫劑，對油狀物進行硅膠層析，得到0.4g產物。用己烷重結晶，得到255mg(+)酮，mp 104-105℃，[α]D＝+47.62°(CH3OH)。
實施例14(2aS，4R)-6-乙炔基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備將1-苯甲酰基(2aS，4R)-6-碘-4-(二正丙基氨基)1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(100mg，0.205mmol)和三甲基錫乙炔三甲基硅烷(272mg，1.0mmol，3eq)溶于無水甲苯(5ml)中，然后向其中加入四(三苯膦)鈀(20mg，0.017mmol，0.05eq)。將所得淺黃色溶液在N2氣氛下回流。4hr后，將反應混合物冷卻至室溫，過濾，濃縮至干。用己烷混合物∶EtOAc(1∶1)作為洗脫劑，對殘留物進行硅膠層析，得到所需產物(79mg，84%)。將該物質溶于5ml 1N氟化四丁銨的THF溶液中，在室溫下攪拌過液(12hr)。用EtOAc(10ml)稀釋所得溶液，依次用H2O(3×10ml)和鹽水(10ml)洗滌，然后用Na2SO4干燥。用己烷∶EtOAc(1∶1)作為洗脫劑，對殘留物進行硅膠層析，得到1-苯甲酰基(61%)和N-脫保護的二氫吲哚(33%)。
已經發現，本發明的式Ⅰ化合物對腦中5HT受體具有選擇性親和力，而對其它受體的親和力低得多。由于式Ⅰ化合物具有選擇性地結合5HT受體的能力，所以式Ⅰ化合物可用于治療需要改變5-HT1A受體功能的疾病，并且沒有選擇性差的化合物可能引起的副作用。還已發現，某些本發明化合物對5-HT1A和5-TH1D受體具有顯著的親和力，可用于治療通過改變該受體的功能而得以改善的疾病。5HT1A和5HT1D受體功能的改變可能包括模擬(激動劑)或抑制(拮抗劑)5-羥色胺的功能。所述疾病包括焦慮、抑郁、胃酸分泌過量、高血壓、惡心、性機能障礙、cognition、早老性癡呆、消耗性疾病例如食欲失調、嗜酒和嗜煙。用藥學上有效量的式Ⅰ化合物治療上述疾病。
術語“藥學上有效量”用在這里是指能夠減輕具體疾病的有害癥狀的本發明化合物的量。當然，按照本發明給藥的化合物的具體劑量由特定情況下的具體條件包括給藥化合物、給藥途徑、所治療的具體疾病、以及類似的考慮因素來確定。本發明化合物可通過各種途徑包括口服、直腸、經皮、皮下、靜脈內、肌內或鼻內途徑服用。然而，對于預防來說，一般供口服的一次劑量含有大約0.01～50mg/kg的本發明的活性化合物。優選的口服劑量為大約0.01～3.0mg/kg，理想的為大約0.01～0.1mg/kg。如果口服本發明化合物，每天可能需要服用一次以上，例如，大約每8小時服用一次。以大丸劑Ⅳ給藥時，劑量通常為大約10～300μg/kg，優選為大約20～50μg/kg。
進行下列實驗是為了說明本發明化合物與5HT1A和/或5HT1D受體相互作用的能力，用Taylor等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.，236∶118-125，1986)所述的改進的結合試驗方法測定本發明化合物對中樞5HT1A受體的親和力。結合試驗所用的膜制備物是從雄性Sprague-Dawley大鼠(150-250g)制備的。取雄性Sprague-Dawley大鼠(150-250g)，斷頭處死，將腦組織快速冷卻并進行解部，得到海馬組織。海馬組織可在當天制備，也可將其冷凍(-70℃)儲存，供以后制備。如下制備膜制備物將組織置于40倍體積的冰冷卻的Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4(22℃))中，用Techmar組織勻漿器勻化(設置在65勻化15秒)，將組織勻漿在39800xg下離心10分鐘。然后將沉降物重新懸浮于同樣的緩沖液中，重復離心和再懸浮操作4次，以洗滌膜制備物。在第2和3次洗滌間隔，將重新懸浮后的膜在37℃下保溫10分鐘，以使內源性配體易于除去。將最后所得沉降物重新懸浮于67mM Tris-CHl(pH7.4)中，使每200μl中含有濕重為2mg的原始組織。將勻漿冷凍(-70℃)儲存，供結合試驗用。進行結合試驗的每支試管的最終體積為800μl，含有下述組分Tris-HCl(50nM)、優降寧(10μM)、CaCl2(3mM)、[3H]8-OH-DPAT(1.0nM)、適當稀釋倍數的待測化合物、以及相當于濕重為2mg的原始組織的膜再懸液，最終pH值為7.4。將試管在37℃下保溫10分鐘，然后迅速用GF/B濾器(用0.5%聚乙烯亞胺預處理過)過濾內容物，接著用冰冷的緩沖液洗滌四次，每次用1ml。用液體閃爍光譜法對由濾器捕集的放射性進行定量，并把對5-HT1A部位的特異性[3H]8-OH-DPAT結合定義為在有或沒有10μM5-HT存在下[3H]8-OH-DPAT結合能力的差別。
具體化合物對5-HT1A受體的親和力表示為IC50值，即，抑制50%結合所要求的濃度。IC50值用非線性回歸法(SYSTAT，SYSTAT，INC.，Evanston，IL)從12點競爭曲線確定，測定結果示于表Ⅰ中。
用Heuring和Peroutka(J.Neurosci.，7∶894-903，1987)所述的改進的結合試驗方法測定本發明化合物對中樞5-HT1D結合部位的親和力。從Pel-Freeze Biologicals得到牛的腦組織，分離出尾狀核，在-70℃下冷凍，以供制備膜制備物進行結合試驗。屆時，如下制備膜制備物將組織置于40倍體積冰冷的Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4(22℃)中，用Techmar組織勻漿器勻化(設置在65勻化15秒鐘)，將組織勻漿在39800g下離心10分鐘。然后，將沉降物重新懸浮于同樣的緩沖液中，重復離心和再懸浮操作4次，以洗滌膜制備物。在第2和3次洗滌間隔，將重新懸浮后的膜在37℃下保溫10分鐘，以使內源性5-HT易于除去。將最后所得沉降物重新懸浮于Tris緩沖液中，使每毫升含有濕重為25mg的原始組織，用于結合試驗。進行結合試驗的各支試管的最終體積為800μl，含有下述組分Tris-HCl(50mM)、優降寧(10μM)、抗壞血酸鹽(5.7mM)、CaCl2(3mM)、8-OH-DPTA(100nM，用于掩蔽5-HT1A受體)、mesulergine(100nM，用于掩蔽5-HT1C受體)、[3H]5-HT(1.7-1.9nM)、適當稀釋倍數的試驗藥物、和相當于濕重為5mg的原始組織膜懸浮液，最終pH值為7.4。將試管在37℃下保溫10分鐘，然后迅速用GF/B濾器(已用0.5%乙烯亞胺預處理過)過濾內容物，接著用冰冷的緩沖液洗滌四次，每次用1ml。采用液體閃爍光譜法對濾器捕集的放射性進行定量，并把對5-HT1D部位的特異性[3H]5-HT結合定義為在有或沒有10μM5-HT存在下[3H]5-HT結合能力的差別。
具體化合物對5-HT1D受體的親和力以IC50表示，即以抑制50%結合所要求的濃度表示。IC50值用非線性回歸法(SYSTAT，SYSTAT，Inc.，Evanston，IL)從12點競爭曲線確定。測定結果示于表Ⅰ中。
表Ⅰ實施例編號 5HT1A(1)5HT1D(1)3 0.63 7.474 0.80 236.385 0.31 129.246 0.3 6.257 6.61 8500.08 0.25 1.249 54.88 3125.0010 9.47 9000.0012 0.34 1.7813 0.98 2.7(1)以nmol/l表示的IC50值用Wong等人在J.Neural Transm.，71，207-218(1988)中所概述的下述方法評價實施例14化合物與5-HT1A受體相互作用的能力。取雄性Sprague-Dawley大鼠(110-115g，得自Harlan Industries(Cumberland，IN))，在用于試驗前，使其任意進食Purina Chow飼料至少3天。用斷頭法處死大鼠。迅速取出腦組織，在4℃下分出大腦皮質。
將腦組織置于0.32M蔗糖中進行勻化。在1000xg下離心10分鐘后，在17000x下離心20分鐘，然后，使突觸組織粗制品沉降。將沉降物懸浮于100倍體積的50mM Tris-HCl(pH7.4)中，于37℃下保溫10分鐘，然后在50000xg下離心10分鐘。重復該過程，將最后的沉降物懸浮于冰冷卻的50mM Tris-HCl(pH7.4)中。通過放射配位體結合方法，已將用氚代的8-羥基-2-二丙基氨基-1，2，3，4-四氫化萘(3H-8-OH-DPAT)專一性標記的位點鑒定為5-HT1A受體。
按照上述方法[Wong等人，J.Neural Transm.，64∶251-269(1985)]，進行3H-8-OH-DPAT的結合.簡單地說，將從大腦皮質分離出的突觸膜置于2ml下述溶液中于37℃保溫10分鐘，所述溶液含有50mM Tris-HCl(pH7.4)、10μM優降寧、0.6mM抗壞血酸、0.4nM3H-8-OH-DPAT、和1～1000mM試驗化合物。通過在減壓下用玻璃纖維(GFB)濾器過濾樣品來終止結合。將濾器用5ml冰冷的緩沖液洗滌兩次，然后與10ml PCS(Amersham/Searle)閃爍液一起置于閃爍瓶中。用液體閃爍分光計測定放射性。在另一分離的樣品中含有未標記的8-OH-DPAT(10μM)，進行非特異性結合，3H-8-OH-DPAT的特異性結合定義為在有或沒有10μM未標記的8-OH-DPAT存在下結合的放射性的差別。
結果示于表Ⅱ中。結果以IC50即抑制50%3H-8-OH-DPAT結合所需的化合物的濃度(nmol/l)表示表Ⅱ實施例 IC5014 0.5進行實驗的目的是為了說明本發明化合物對5-羥色胺的拮抗性質。用下述方法對某些化合物進行體內評價，以測定其影響5-羥基吲哚5-羥色胺、5-羥基吲哚乙酸(5HIAA)和血清皮質酮的能力。
將化合物的水溶液皮下注射給雄性albino大鼠。1小時后將大鼠斷頭處死。收集動脈血，使其凝固。離心后，在分析前先將血清冷凍儲存。取出全腦，用干冰冷凍，然后在分析前冷凍儲存。用分光熒光法測定血清皮質酮濃度(J.H.Solem和T.Brinch-Johnson，“小鼠血漿中微量游離皮質類固醇測定方法的評價”，Scand.J.Clin.Lab.Invest.，(suppl.80)，1-14)1965))。用帶有電化學檢測的液相層析測定全腦中5-羥基吲哚乙酸(5HIAA)濃度(Ray W.Fuller和Kenneth W.Perry，“丁螺旋酮及其代謝物1-(2-嘧啶基)哌嗪對大鼠腦單胺及其代謝物的影響”，J.Pharmacol.Exp.Ther.，248，50-56(1989)).結果示于表Ⅲ中。
表Ⅲ腦5-羥基吲哚(nmoles/g)實施例號 5-羥色胺 5-HIAA 血清皮質酮(劑量mg/kg) (μg/100ml)對照 2.76±0.12 2.13±0.10 3.8±0.2實施例6(0.003) 2.46±0.14 1.81±0.14 5.8±1.0(0.03) 2.99±0.06 1.58±0.08＊ 10.6±2.0＊(0.3) 3.08±0.04＊ 1.41±0.03＊ 42.2±1.1＊實施例7(0.003) 2.75±0.05 2.06±0.13 3.8±0.5(0.03) 2.57±0.10 1.87±0.07 6.5±2.6(0.3) 2.85±0.08 1.77±0.17 8.4±4.0對照 1.66±0.04 1.68±0.12 3.4±0.2實施例8(0.003) 1.88±0.05＊ 1.56±0.10 3.6±0.7(0.03) 2.26±0.06＊ 1.34±0.06＊ 27.1±6.4＊(0.3) 2.26±0.16＊ 1.30±0.07＊ 42.0±0.4＊實施例9(0.003) 1.83±0.08 1.68±0.10 4.1±0.5(0.03) 1.90±0.10 1.91±0.06 6.0±1.6(0.3) 1.69±0.06 1.74±0.04 6.7±2.0＊與對照組顯著不同(P＜0.05)在給藥前，最好將本發明化合物加以配制。因此，本發明的另一具體實施方案是包含本發明化合物和與之適應的可藥用賦形劑的藥物制劑。
本發明的藥物制劑用熟知的和易得的成分通過已知方法制備。制備本發明的組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，用賦形劑稀釋或包在可以呈膠囊、香囊、紙或其它容器形式的這樣一類載體中。當將賦形劑用作稀釋劑時，它可以是起活性成分的媒介物、載體或介質的固體、半固體或液體物質。這樣，組合物可以呈片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿、氣霧劑(作為固體或在液體介質中)、含有例如最多10%(重量)活性成分的軟膏劑、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射液和無菌包裝粉劑。
合適賦形劑的一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸酯、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、和甲基纖維素。本發明的制劑還可以包含潤滑劑如滑石、硬脂酸鎂和礦物油;潤濕劑;乳化和懸浮劑;防腐劑如羥基苯甲酸甲酯和丙酯;甜味劑或調味劑。可以通過技術上熟知的方法對本發明的組合物進行配制，以使在病人服用后活性成分能快速、緩慢或延遲釋放。
最好將本發明的組合物制成單位劑量形式，每一劑量含有大約0.5～50mg、更通常是大約1～10mg的活性成分。術語“單位劑量形式”是指適于供人和其它哺乳動物作為單元劑量的物理分散單位。每一單位含有與合適的藥物載體結合的預定量的活性物質，該量是根據所需產生的治療效果計算的。
下述制劑實施例僅僅是用來說明、而不是在任何方面限制本發明的范圍。
制劑1用下述組分制備硬明膠膠囊量(mg/個)6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚 25干淀粉 425硬脂酸鎂 10總計 460mg將上述各組分混合，填充到容量為460mg的硬明膠膠囊中。
制劑2下述組分制備片劑量(mg/片)4-(二正丙基氨基)-6-(2，2-二甲基丙酰基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚 25微晶纖維素 625膠態二氧化硅 10硬脂酸 5將上述各組分混合，壓成片，每片重665mg。
制劑3制備含有下述組分的干粉狀吸入劑重量%4-(二乙氨基)-6-丙酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚 5乳糖 95將活性化合物與乳糖混合，然后將混合物裝到干粉吸入裝置中。
制劑4如下制備片劑，每片含有60mg活性成分4-(正丙基氨基)-6-(2-甲基丙酰基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚酒石酸鹽 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液) 4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1mg總計 150mg將活性組分、淀粉和纖維素通過20號美國篩，充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉狀物混合，然后通過4號美國篩。所得顆粒在50-60℃下干燥后，通過16號美國篩。將羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石預先通過30號美國篩，然后加到上述顆粒中，混合后，在壓片機上壓片，得到片劑，每片重150mg。
制劑5如下制備膠囊劑，每個膠囊中含有20mg藥物(2aS，4R)-4-(二正丙基氨基)-6-(2，2-二甲基丙酰基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚 20mg淀粉 169mg硬脂酸鎂 1mg總計 190mg將活性組分、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過20號美國篩，然后填充到容量為190mg的硬明膠膠囊中。
制劑6如下制備栓劑，每粒含有225mg活性組分4-(二正丙基氨基)-6-苯甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚 225mg飽和脂肪酸甘油酯 加至2000mg將活性組分通過60號美國篩，懸浮在預先用最少必需熱熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物倒入標稱容量為2g的栓劑模具中，使其冷卻。
制劑7如下制備懸浮液，使每5ml劑量含有50mg藥物1-甲基-4-(正丙基氨基)-6-(3-甲基丁酰基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚 50mg蒼耳膠 4mg羧甲基纖維素鈉(11%)微晶纖維素(89%) 50mg蔗糖 1.75g苯甲酸鈉 10mg調味劑 適量著色劑 適量純水 加至 5ml將藥物、蔗糖和蒼耳膠混合，通過10號美國篩，然后與預先制成水溶液的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合。將苯甲酸鈉、調味劑和著色劑用一些水稀釋，然后攪拌下加入。加入足量水至所需體積。
制劑8如下制備膠囊，每粒含有150mg藥物4-(二正丙基氨基)-6-乙酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚 50mg淀粉 507mg硬脂酸鎂 3mg總計 560mg將活性組分、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過20號美國篩，然后填充到容量為560mg的硬明膠膠囊中。
權利要求
1.制備式Ⅰ化合物的方法，
式中R1為氫、C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基、環丙基甲基、苯基取代的C1-C4烷基、-C(O)R4、-(CH2)nS(C1-C4烷基)或-(CH2)nC(O)NR5R6；R2為氫、C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基或環丙基甲基；R3為氫；n為1-4；R4為氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或苯基；R5和R6獨立地為氫、C1-C4烷基或C5-C8環烷基；A為C=O、CHOH或C≡C；R7為C1-C8烷基、取代的C1-C8烷基、芳基、取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代的芳基(C1-C4烷基)、C3-C7環烷基取代的甲基或C3-C7環烷基，條件是，如果A為C≡C，那么R7為C1-C7烷基、取代的C1-C7烷基、芳基、芳基(C1-C3烷基)、取代的芳基、取代的芳基(C1-C3烷基)、或C3-C7環烷基；所述方法包括，使其中R3為氨基保護基的式Ⅰ化合物脫保護。
2.根據權利要求1的制備式Ⅰ化合物的方法，其中A為C＝O;R1和R2獨立地為氫、C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基、-(CH2)nS(C1-C4烷基)或環丙基甲基;n為2-4;R7為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的(C1-C4烷基)、苯基、苯基(C1-C4烷基)、鹵素取代的苯基(C1-C4)烷基或C3-C7環烷基。
3.根據權利要求1的方法，其中制備的是式Ⅰ化合物的基本純的立體異構體。
4.根據權利要求1的方法，其中制備的是下述化合物4-(二正丙基氨基)-6-乙酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;4-(二正丙基氨基)-6-(2，2-二甲基丙酰基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;4-(二乙基氨基)-6-丙酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[c]吲哚;4-(二正丙基氨基)-6-苯甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;4-(正丙基氨基)-6-(2-甲基丙酰基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;4-(正丙基氨基)-6-(3-甲基丁酰基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;4-(二正丙氨基)-6-苯甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;4-(N-正丙基-N-環丙基甲基)氨基-6-丙酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚。
5.根據權利要求1的方法，其中制備的是(2aS，4S)-4-(二正丙基氨基)-6-乙酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚。
6.根據權利要求1的方法，其中制備的是(2aR，4R)-4-(二正丙基氨基)-6-乙酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚。
7.根據權利要求1的方法，其中制備的是(2aS，4S)-4-(二正丙基氨基)-6-(2-甲基丙酰基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚。
8.根據權利要求1的方法，其中制備的是(2aR，4R)-4-(二正丙基氨基)-6-(2-甲基丙酰基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚。
9.制備藥物組合物的方法，其中包括將式Ⅰ化合物或其可藥用鹽與與之適應的一種或多種可藥用的賦形劑相混合，
式中R1為氫、C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基、環丙基甲基、苯基取代的C1-C4烷基、-C(O)R4、-(CH2)nS(C1-C4烷基)或-(CH2)nC(O)NR5R6;R2為氫、C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基或環丙基甲基;R3為氫、C1-C4烷基或氨基保護基;n為1-4;R4為氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或苯基;R5和R6獨立地為氫、C1-C4烷基或C5-C8環烷基;A為C＝O、CHOH或C≡C;R7為C1-C8烷基、取代的C1-C8烷基、芳基、取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代的芳基(C1-C4烷基)、C3-C7環烷基取代的甲基或C3-C7環烷基，條件是，如果A為C≡C，那么R7為C1-C7烷基、取代的C1-C7烷基、芳基、芳基(C1-C3烷基)、取代的芳基、取代的芳基(C1-C3烷基)、或C3-C7環烷基;
10.權利要求9的方法，其中所述化合物中A為C＝O。
11.權利要求9的方法，其中所述化合物為基本純的立體異構體。
12.根據權利要求9的方法，其中所述化合物為(2aS，4S)-4-(二正丙基氨基)-6-乙酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚。
13.根據權利要求9的方法，其中所述化合物為(2aR，4R)-4-(二正丙基氨基)-6-乙酰基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚。
14.根據權利要求9的方法，其中所述化合物為(2aS，4S)-4-(二正丙基氨基)-6-(2-甲基丙酰基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚。
15.根據權利要求9的方法，其中所述化合物為(2aR，4R)-4-(二正丙基氨基)-6-(2-甲基丙酰基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚。
全文摘要
本發明提供了4-氨基-6-取代的六氫苯并(cd)吲哚類化合物，它們可用于治療可通過改變5-HT
文檔編號A61K31/40GK1058962SQ9110562
公開日1992年2月26日 申請日期1991年8月14日 優先權日1990年8月15日
發明者M·E·弗洛, M·J·馬丁內利, J·M·紹斯 申請人:伊萊利利公司