專利名稱：鹽酸美金剛分散片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種新型藥物制劑，特別是涉及用于治療老年癡呆疾病的鹽酸美金剛分散片及其制備方法。
背景技術：
老年癡呆癥(阿爾茨海默癥)是老年人的常見病之一，主要表現為記憶力減弱及識別能力障礙等，是一種漸進性的神經功能退化性失調。國內外的大量研究資料表明每十個老年人就有一個顯現不同程度的癡呆癥狀，嚴重影響著人們的健康和生活質量。美國用于老年癡呆相關的研究費用僅次于愛滋病而排行第二。據報道，美國早老性癡呆癥的發病率在65歲左右的老年人中約占10％，在85歲以上的老年人中約占47％，已經成為繼心臟病、腫瘤和腦卒中之后的第四號殺手。目前本病的病因尚未得到充分闡明，一直是治療上的一個棘手問題，給社會、家庭和患者帶來沉重的負擔，給患者帶來極大的痛苦。隨著世界老齡化社會的到來，老年性記憶力減退、老年性癡呆等老年性記憶功能障礙的防治顯得日益重要。鹽酸美金剛是一種新型的抗老年癡呆新藥，主要作用于大腦中的谷胺酰胺系統，通過延緩興奮性神經遞質谷氨酸鹽的釋放起作用，是唯一一個開發用于阿爾茨海默病的NMDA拮抗劑。
分散片是近年來發展起來的一種藥物新劑型，英國藥典早在1993年即收載了這一劑型。中國藥典直到2000才將其作為一種新的劑型收入其中。相比普通片而言，分散片要求片劑在崩解介質的溫度在20℃左右時，崩解時間小于3分鐘，且崩解后的顆粒應該能全部過710μm篩網，該制劑具有釋藥速度快、生物利用度高、不良反應少等優點。臨床應用時，既可以象普通片劑服用，又可以放入水中迅速分散后送服，在特殊情形，還可以咀嚼或含服，攜帶和使用方便，同時兼有固體制劑和液體制劑的優點，特別適用于老人、兒童和吞咽困難的患者使用。
鹽酸美金剛胺由德國Merz公司研發并已在德國上市，有常規片劑和膠囊、口服液。本品正在美國進行III期臨床以期獲得在美國上市。目前國內市場上還沒有鹽酸美金剛的劑型上市，但很多藥廠、政府部門、科研院所等機構正在進行該藥的研究工作。本發明涉及的鹽酸美金剛分散片，提供一種新的服用方法，方便病人服用。
采用本發明技術將鹽酸美金剛制備成分散片，不僅拓展了鹽酸美金剛的劑型應用范圍，特別是經過對本發明配方的選擇，得到了味覺好，崩解迅速、吸收快、服用方便、能提高藥物的生物利用度和血藥濃度，提高抗病毒作用的新制劑。
本發明提供一種鹽酸美金剛分散片，它崩解迅速，起效快，生物利用度高，提高治療老年癡呆癥的療效，口感好，服用方便，而且制備方法簡單，適合大規模生產。

發明內容
鹽酸美金剛水溶性差，普通口服劑型的生物利用度較低，片劑崩解慢，本發明的目的是提供一種崩解快、吸收迅速，能有效提高藥物的生物利用度和血藥濃度，同時改善苦味、服用方便、副作用少的鹽酸美金剛口服劑型-鹽酸美金剛分散片及其制備方法。
本發明提供的鹽酸美金剛分散片，含有鹽酸美金剛活性成份和適合制成分散片的藥物輔料，其中鹽酸美金剛的重量百分比為0.5-95％，輔料的重量百分比為5-99.5％。所述的鹽酸美金剛分散片優選含有重量百分比為2-20％的鹽酸美金剛，80-98％的輔料。
本發明經過選擇，找到了適合鹽酸美金剛分散片的藥物輔料，所述輔料包括崩解劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑，其中填充劑的量在分散片中的重量百分比為20-92％，崩解劑的量在分散片中的重量百分比為5-30％，矯味劑的量在分散片中的重量百分比為1-30％，潤滑劑的量在分散片中的重量百分比為0.1-5％。
其配方組成中，如果需要，還可以加入適量的矯味劑，矯味劑選自桔子香精、薄荷香精、葡萄香精、櫻桃香精、香蕉香精、菠蘿香精、香草香精、檸檬香精、阿司帕坦、糖精鈉、甜菊糖甙中的一種或幾種的混合物。用量為分散片中的重量百分比的0.5-5％。
本發明各組分的配比如下鹽酸美金剛0.5-95％填充劑20-90％，
崩解劑5-30％，矯味劑1-30％，潤滑劑0.1-5％。
矯味劑0.5-5％。
崩解劑的種類和用量的選擇對于本制劑能否在規定時間內完全崩解至關重要。本發明提供的鹽酸美金剛分散片，其特征在于所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、磺基丁二酸二辛酯鈉、吐溫-80中的一種或多種。
填充劑的種類和用量的選擇對于本制劑能否在規定時間內達到本發明的目的至關重要。填充劑選自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、預膠化淀粉、淀粉的一種或多種。
粘合劑的種類和用量的選擇對于本制劑能否在規定時間內達到本發明的目的至關重要。粘合劑選自乙醇、水、乙醇—水溶液、糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、聚維酮溶液、硅酸鋁鎂、海藻酸鈉中的一種或其中幾種的混合物。
潤滑劑的種類和用量的選擇對于本制劑能否在規定時間內達到本發明的目的至關重要。潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、十二烷基硫酸鎂、PEG4000、PEG6000中的一種或幾種的混合物。
根據本發明，最優選的配方組成列在實施例中。
本發明的最優選的配方組成是經過篩選得到的，都含有微晶纖維素，微晶纖維素可使本發明的分散片具有最好的穩定性和高速崩解性，其用量范圍在30％-40％之間。
本發明提供鹽酸美金剛的分散片，其特征在于，可以采用濕法制粒壓片法制備。主要步驟包括將藥物與各種輔料粉碎，過80-100目篩后，混合均勻。用適量粘合劑制軟材，用12-24目篩制粒，40-80℃干燥4-5小時，18-24目篩整粒，加入其他輔料混合均勻后壓片即可。其中崩解劑可以采用外加、內加或內外混合加入的方法。以上各種操作是本領域技術人員所共知和熟悉的。
本發明最優選的配方組成列在實施例中。
具體實施例方式
通過以下實例來對本發明的鹽酸美金剛分散片做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。
實施例1處方組分 重量百分比％鹽酸美金剛 8乳糖 18預膠化淀粉 25微晶纖維素 35低取代羥丙基纖維素 7聚乙烯吡咯烷酮水溶液 6(以聚乙烯吡咯烷酮計)微粉硅膠 1制備方法先將上述各物料分別粉碎過100目篩，將鹽酸美金剛、乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素充分混合均勻后，加入適量的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，24目篩制粒，60℃干燥5小時，烘干后20目篩整粒，加入微粉硅膠混勻，調節壓力，壓制成鹽酸美金剛分散片。
實施例2處方組分 重量百分比％鹽酸美金剛 10甘露醇 37.5微晶纖維素 35交聯羧甲基淀粉鈉 6交聯聚乙烯吡咯烷酮 3淀粉漿7(以淀粉計)十二烷基硫酸鎂 1.5制備方法
先將上述各物料分別粉碎過100目篩，將鹽酸美金剛、甘露醇、微晶纖維素、充分混合均勻后，加入適量的淀粉漿制成軟材，16目篩制粒，60℃干燥3-4小時后，16目篩整粒，外加入崩解劑交聯羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮和潤滑劑十二烷基硫酸鎂，混勻后，壓制成鹽酸美金剛分散片。
實施例3處方組分重量百分比％鹽酸美金剛 10甘露醇 30微晶纖維素 45交聯羧甲基淀粉鈉 5阿斯巴甜 2.5檸檬香精 1.0滑石粉 1.5淀粉漿 5(以淀粉計)制備方法先將上述各物料分別粉碎過100目篩，將鹽酸美金剛、甘露醇、微晶纖維素、充分混合均勻后，加入適量的淀粉漿制成軟材，16目篩制粒，80℃干燥3小時后，16目篩整粒，外加入崩解劑交聯羧甲基淀粉鈉，矯味劑阿斯巴甜、檸檬香精，潤滑劑滑石粉，混勻后，壓制成鹽酸美金剛分散片。
櫻桃香精1.0PEG6000 2.0制備方法先將上述各物料分別粉碎過100目篩，將鹽酸美金剛、木糖醇、微晶纖維素充分混合均勻后，加入適量的聚乙烯吡咯烷酮50％乙醇溶液制成軟材，24目篩制粒，60℃干燥2-3小時后，20目篩整粒，外加入崩解劑交聯聚乙烯吡咯烷酮，矯味劑甜菊糖甙、櫻桃香精，潤滑劑PEG6000，混勻后，壓制成鹽酸美金剛分散片。
權利要求
1.一種鹽酸美金剛分散片，其特征在于，含有活性成份鹽酸美金剛或其藥用鹽和適合制成分散片的藥物輔料。
2.權利要求1的分散片，其特征在于，其中鹽酸美金剛的重量百分比為0.5-95％，輔料的重量百分比為5-99.5％。
3.權利要求2的分散片，其特征在于，鹽酸美金剛重量百分比為2-20％，輔料為80-98％。
4.權利要求3的分散片，其特征在于，其中所述輔料選自崩解劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑，其中填充劑的重量百分比為20-90％，崩解劑的重量百分比為5-30％，粘合劑的重量百分比為1-30％、潤滑劑的重量百分比為0.1-5％。
5.權利要求4的分散片，其特征在于，其中的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、磺基丁二酸二辛酯鈉、吐溫-80中的一種或多種；其中的填充劑選自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、預膠化淀粉、淀粉的一種或多種；其中的粘合劑選自乙醇、水、乙醇-水溶液、糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、聚維酮溶液、硅酸鋁鎂、海藻酸鈉中的一種或其中幾種的混合物；其中的潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、十二烷基硫酸鎂、PEG4000、PEG6000中的一種或幾種的混合物。
6.權利要求4的分散片，其特征在于，還含有矯味劑，矯味劑選自桔子香精、薄荷香精、葡萄香精、櫻桃香精、香蕉香精、菠蘿香精、香草香精、檸檬香精、阿司帕坦、糖精鈉、甜菊糖甙中的一種或幾種的混合物；用量為0.5-5％。
7.權利要求4的分散片，其特征在于，其配方組成為
8.權利要求4的分散片，其特征在于，其配方組成為
9.權利要求4的分散片，其特征在于，其配方組成為
10.權利要求4的分散片的制備方法，其特征在于，采用濕法制粒壓片；將藥物與各種輔料粉碎，過80-100目篩后，混合均勻；用適量粘合劑制軟材，用12-24目篩制粒，40-80℃干燥4-5小時，18-20目篩整粒，加入其他輔料混合均勻后壓片即可；其中崩解劑可以采用外加、內加或內外混合加入的方法。
全文摘要
本發明涉及一種新型藥物制劑，鹽酸美金剛分散片及其制備方法，該制劑配方組成如下鹽酸美金剛0.5－95％，填充劑20－90％，崩解劑5－30％，矯味劑1－30％，潤滑劑0.1－5％，矯味劑0.5－5％。
文檔編號A61K31/13GK1709230SQ20051008057
公開日2005年12月21日 申請日期2005年7月5日 優先權日2005年7月5日
發明者嚴軼東, 蔡金巧 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司