專利名稱：沙棘果油和沙棘葉提取物在制備治療精神抑郁癥藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于植物提取物作為調(diào)治精神抑郁癥的藥物。是用于調(diào)節(jié)和治療外源性抑郁癥或持續(xù)性、心境性(情感)障礙抑郁癥(包括由于外界社會心理因素使機(jī)體內(nèi)部生物因素發(fā)生內(nèi)分泌、神經(jīng)遞質(zhì)變化所致及內(nèi)源性引起的抑郁癥)。
背景技術(shù)：
抑郁癥(depression)是由各種原因引起的以抑郁為主要癥狀的一組心境障礙(moud disorders)或情感性障礙(affectivedisorders)，是一組以抑郁心境自我體驗(yàn)為中心的臨床癥狀群或狀態(tài)。有報(bào)告稱，中國抑郁癥患病率2~3％；不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的閾下抑郁或抑郁癥狀為10％，是自殺的高危人群。根據(jù)美國國內(nèi)精神衛(wèi)生院流行病學(xué)責(zé)任區(qū)(Epide-miologic Aren)在80年代進(jìn)行的調(diào)查，各種情感障礙半年的男性患病率約為4％，女性約為8％；重癥抑郁發(fā)作半年的患病率男性接近2％，女性在3~4％。
1993年世界范圍流行病學(xué)調(diào)查，普通人群抑郁癥患病率為5.8％，終身患病率為17.1％。其中男性終身患病率為7％～12％，女性患病率為20％~25％(CHCPR1993)。1994年世界衛(wèi)生組織調(diào)查世界15個基層單位，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患病率為11.4％，上海地區(qū)為4％，識別率為6.2％，治療率為3.5％。
以上數(shù)據(jù)顯示，抑郁癥的發(fā)病率及患病率在逐漸增長。男、女若以12％終身發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)率計(jì)算，全球以60億人計(jì)算，將有7.2億人在一生中發(fā)生抑郁癥，普通人群抑郁癥的患病率若以5.8％計(jì)算，則全球?qū)⒂?.48億人群患抑郁癥。
隨著社會經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，每一位社會人都置身激烈競爭的危機(jī)中，加之自身受各種內(nèi)外環(huán)境因素的影響，抑郁癥成為人類一種高發(fā)病種。據(jù)報(bào)導(dǎo)美國現(xiàn)有1800萬人患有精神抑郁癥。美國每年自殺死亡的大約3萬人中，多數(shù)患有抑郁癥。美國紐約市阿爾伯特·愛因斯坦大學(xué)醫(yī)學(xué)系調(diào)查，在自殺未遂入院治療的100名患者中，有82％的人患有內(nèi)因性抑郁癥(加拿大布施半正著《自殺與文化》1992)。因此抑郁癥患者是自殺的高危人群。以中國疾病譜的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的排位慢性肺梗塞為8.5％，占第一位；抑郁癥為6.2％，占第二位；腦血管疾病為5.2％，占第三位；缺血性心臟病為2.9％，占第四位(WHO資料1996)。
美國哈佛公共衛(wèi)生學(xué)院一份統(tǒng)計(jì)資料估計(jì)，到2020年抑郁癥將成為女性死亡和殘疾的首位疾病或人類死亡殘疾的第二位疾病(WHO報(bào)告)。
目前對于精神抑郁癥的調(diào)治尚缺乏有效的藥物制劑。臨床常用西藥主要有以下三類一類為單胺氧化酶抑制劑，其次為三環(huán)類抗抑郁制劑；還有為非三環(huán)類抗抑郁制劑。用于臨床的單胺氧化酶抑制劑有苯乙肼、異唑肼、環(huán)丙胺、新型的有嗎氯貝胺；三環(huán)類抗抑郁制劑有丙咪嗪、阿米替林、多慮平、三甲基丙咪嗪、氯丙咪嗪。還有仲胺類藥物普羅替林、去甲替林、去甲丙咪嗪；非三環(huán)抗抑郁藥有曲唑酮、米安色林、馬普替林、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、萬拉法新、丁胺苯丙酮。
抑郁癥在中國醫(yī)學(xué)歸屬“情智疾病”中的“郁癥”。臨床分型常見有十型或更多型。其分型與治則分別是“肝郁氣滯”型，治則疏肝解郁，理氣解痛，清瀉肝火。常用方劑為柴胡疏肝飲加減；對“肝郁氣滯血瘀”，治則疏肝解郁，行氣活血，化瘀止痛。常用方劑血府逐瘀湯加減；對于“肝瘀痰結(jié)”，治則疏肝解郁，滌痰開竅，清熱瀉火。方劑溫膽湯加減；對肝郁傷陰心脾雙虛，治則疏肝解郁，滋陰養(yǎng)血，健脾寧心。方劑逍遙散加減；對肝腎陰虛肝陽上亢，治則滋補(bǔ)肝腎，滋陰降火，重鎮(zhèn)安神。方劑鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯加減；對肝腎陰虛，治則滋補(bǔ)肝腎。方劑六味地黃丸；對腎陽虧虛，治則溫補(bǔ)腎陽。方劑龍歸丸加減；對肝肺雙郁，治則疏肝理氣，宣通肺郁。方劑解郁宣肺湯加減；對心脾雙虛，治則行氣補(bǔ)血，養(yǎng)心健脾。方劑萱草忘憂湯；對肝腎心脾氣血虧虛，治則滋陰清熱，養(yǎng)血安神益智。方劑酸棗仁湯補(bǔ)心丹加減。
綜述中西藥調(diào)治抑郁癥的用藥現(xiàn)狀，認(rèn)為目前中醫(yī)藥治療抑郁癥主要依據(jù)辯證施治經(jīng)典處方的加減治療，但由于辯證方劑類型多樣，處方藥味多而復(fù)雜，臨床難以達(dá)到有效把握病癥及病因定位治療的效果。西藥采取外在對因性抑制或阻斷神經(jīng)遞質(zhì)或特異酶的作用，其最大的弊端是很難有效把握安全性或調(diào)節(jié)性閾值，并對機(jī)體功能造成一些阻斷抑制性影響，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌的紊亂或不可逆副反應(yīng)的作用。臨床上常見因長期服用西藥，造成病人機(jī)體部位不適或出現(xiàn)抑郁癥以外的其他病理癥狀或不良反應(yīng)，從而影響抑郁癥的整體治療。總之，現(xiàn)有的各類中西藥對抑郁癥的治療效果皆不夠理想。目前尚無一種高效、安全及精簡的調(diào)治精神抑郁癥的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是要避免現(xiàn)有療法的上述不足，從調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和神經(jīng)遞質(zhì)入手，提供一種治療抑郁癥效果更好、更精簡的藥物。
為此，本發(fā)明提出沙棘果油和沙棘葉提取物在制備治療精神抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明調(diào)治精神抑郁癥可以單獨(dú)采用從沙棘植物提取的果油，有顯著的效果。也可在果油中再加入沙棘葉子的有機(jī)溶劑提取物，按一定比例混合配伍制備成制劑，有更好的療效。
上述沙棘果油與葉子的有機(jī)溶劑提取物混合配伍的較佳比例是沙棘果油∶葉子有機(jī)溶劑提取物為＝1∶0.6～1.2。
最佳比例是沙棘果油∶沙棘葉子的有機(jī)溶劑提取物＝1∶0.65～0.85。
研究證實(shí)，沙棘果油及葉子中含有沙棘黃酮和非皂化物(如類甾醇，烷醇，胡蘿卜素等物質(zhì))的多種復(fù)雜成分，對治療抑郁癥具有明顯效果。
具體實(shí)施例臨床試驗(yàn)沙棘果油單獨(dú)使用或與沙棘葉子的有機(jī)溶劑提取物混合使用均有明顯調(diào)治抑郁癥的作用。
本發(fā)明治療抑郁癥的作用與效果是根據(jù)動物藥效學(xué)試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)結(jié)果而得出。以下按單獨(dú)服沙棘果油或與沙棘葉子有機(jī)溶劑提取物混合服用分別說明試驗(yàn)的結(jié)果由steru等(1985年)建立的動物行為的絕望法，是制造抑郁動物模型的一種方法。本研究采用“連曉媛、張均田重復(fù)應(yīng)激造成小鼠性行為缺損”，中國藥理學(xué)通報(bào)，1998，14(3)273實(shí)驗(yàn)動物模型，試驗(yàn)顯示一、對雌性小鼠應(yīng)激雌爾醇降低，皮質(zhì)酮升高的影響給懸吊應(yīng)激2小時(應(yīng)激致衰)小鼠單獨(dú)服沙棘果油4.5g/kg，可明顯對抗小鼠血清雌二醇降低和皮質(zhì)酮水平升高。給沙棘果油9.0g/kg，可明顯對抗雌二醇應(yīng)激性降低，對皮質(zhì)酮水平應(yīng)激升高無對抗作用。
而沙棘果油和葉子的有機(jī)溶劑提取物按1.2∶0.8配比，4.5g/kg對應(yīng)激小鼠的試驗(yàn)證實(shí)，可明顯對抗雌二醇降低和皮質(zhì)酮的升高。
試驗(yàn)表明沙棘果油單獨(dú)使用劑量4.5g/kg，或沙棘果油與沙棘葉提取物按1∶0.6～1.2混合劑量，4.5g/kg使用，可明顯]對抗應(yīng)激致衰小鼠雌二醇降低和皮質(zhì)酮水平的升高。研究結(jié)果顯示，本發(fā)明的劑量、配伍比例與試驗(yàn)的效果呈相關(guān)性。
沙棘果油大、小劑量及與沙棘葉提取物(簡稱葉油)混合使用時，對應(yīng)激性小鼠應(yīng)激性雌二醇降低、皮質(zhì)酮水平升高的影響。
表1

#與正常組比較，P＜0.01；*與應(yīng)激對照組比較P＜0.05；**與沙棘果油小劑量組比較，P＜0.01。
二、對雌性小鼠應(yīng)激性下丘腦神經(jīng)遞質(zhì)含量改變的影響沙棘果油單獨(dú)服用4.5g/kg，或沙棘果油與葉油混合(配比1.2∶0.8)使用，可使小鼠下丘腦組織勻漿NA、DA、5HT含量降低，而DA、5HT代謝產(chǎn)物DOPAC和HVA含量升高。提示沙棘果油單獨(dú)使用或沙棘果油與葉子有機(jī)溶劑提取物混合使用，可促使下丘腦NA、DA、5HT的代謝。
沙棘果油及與沙棘葉提取物(簡稱葉油)混合使用時，對應(yīng)激雌性小鼠下丘腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響。
表2

*與應(yīng)激對照組比較，P＜0.05；**與沙棘果油小劑量組比較，P＜0.01。
研究結(jié)果顯示沙棘果油單獨(dú)使用劑量4.5g/kg，沙棘果油與葉子的有機(jī)溶劑提取物混合配比(1.2∶0.8)，劑量4.5g/kg，可明顯增強(qiáng)多巴胺與五羥色胺的分泌與代謝。研究結(jié)果亦顯示，本發(fā)明的劑量、配伍比例與試驗(yàn)的效果呈相關(guān)性。
三、本研究分別采用沙棘果油和沙棘果油與葉子有機(jī)溶劑的提取物按1.2∶0.8配比服用。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示對心境性(情感)障礙抑郁癥臨床有效病例121例，治療效果顯著。
(一)入選病例和方法治療組A組方選擇符合精神抑郁癥入選病人68例，剔除7例。其中4例有家族性精神病遺傳史；1例腦器質(zhì)性病變，前額區(qū)損害綜合征，注意力分散抑郁癥；1例顳葉損害綜合征，屬幻聽病人；1例腎功能衰竭引起得抑郁癥病人。實(shí)際入選符合標(biāo)準(zhǔn)病例60例。入選病人病情發(fā)作持續(xù)二周至兩年以內(nèi)。
B組方選擇符合精神抑郁癥男性病人63例，年齡35歲~65歲，剔除2例。其中1例59歲，患腦梗塞后遺癥，偏癱性癡呆；1例60歲，呈腦區(qū)右側(cè)萎縮癡呆癥。實(shí)際符合入選抑郁癥病例61例。入選病人病情發(fā)作持續(xù)二周至兩年以內(nèi)。
(二)服藥情況A組方單獨(dú)服用沙棘果油2.7g~6.75g/日，連續(xù)服藥30天~90天，可依病情適量調(diào)整劑量。
B組方沙棘果油和葉子溶劑提取物按1.2~0.8混合配伍，口服2.7~6.75g/日，連續(xù)30天~90天，可依病情適量調(diào)整劑量。
(三)療效結(jié)果表3 A組方治療前后各項(xiàng)癥狀比較 (n＝60)

表4 B組方治療前后各項(xiàng)癥狀比較(n＝61)

本發(fā)明的藥物制劑是從沙棘植物中提取的果油和葉子提取物(黃酮類甾醇，烷醇，胡蘿卜素等物質(zhì))。沙棘植物屬胡頹子科，落葉灌木或小喬木。本發(fā)明所用的沙棘種屬為中國沙棘(Hippophae rhamnoides L.sinesp sinensis Rousi)一般分布在西北、東北、甘肅及內(nèi)蒙等省區(qū)。
沙棘果油的提取工藝，采取物理萃取法。其方法是將沙棘鮮果置于平板壓汁機(jī)中壓榨，汁液通過灌式過濾器，連續(xù)加壓精濾4次，最后加壓進(jìn)入乳酯或離心機(jī)進(jìn)行分離，即可得到沙棘果油。
沙棘葉提取工藝取沙棘葉置于粉碎機(jī)中粉碎至40目細(xì)粉狀，加有機(jī)溶劑正己烷，冷浸30分鐘，在電子恒溫水浴鍋中40℃回流6~8小時進(jìn)行提取，反復(fù)提取兩次，提取液放涼至室溫，用真空泵抽濾回收溶劑，至提取物不含溶媒，即可得沙棘葉的粘性液固狀物，為本發(fā)明所稱的提取物或葉油。其中含有較豐富的黃酮、非皂化物(類甾醇，烷醇，胡蘿卜素等物質(zhì)。
本發(fā)明沙棘葉萃取所選用的有機(jī)溶劑可以是正己烷、氟利昂，乙醚乙醇等。將沙棘葉提取物與沙棘果油按比例混合，攪拌均勻即為成品。
軟膠囊制備將沙棘果油單獨(dú)或沙棘果油與葉子的溶劑提取物按比例混合，通過軟膠囊機(jī)壓制，封閉于膠殼中，呈封閉軟膠囊。
發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)精神抑郁癥中醫(yī)歸屬情感疾病中的“郁癥”。在臨床又將“郁癥”分為臟腑之郁、氣血之郁、濕郁、火郁、痰郁及食郁等。
沙棘果油和沙棘果油與葉油的混合制劑，適用于臟腑之郁和氣血之瘀，尤其適用于肝腎陰虛及腎陽虧虛者。
沙棘果油單味藥或沙棘果油與葉子有機(jī)溶劑提取物的混合制劑，分別使用治療情感(障礙)性精神抑郁癥121例患者顯示，該兩組制劑均可調(diào)治心境障礙或情感障礙精神抑郁癥。其機(jī)理可能是通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和神經(jīng)遞質(zhì)等多方面的協(xié)同調(diào)節(jié)的作用或發(fā)揮了藥物信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)功能而達(dá)到調(diào)節(jié)治療抑郁癥的效果。
有關(guān)進(jìn)一步的詳細(xì)資料和藥理作用機(jī)制等研究資料審查中可隨時附上。
本發(fā)明是在以往對沙棘植物有效成分深入研究的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)的又一新醫(yī)藥用途。
本制劑長期服用，還具有提高免疫、活血化瘀、降低血脂及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能的作用，與其他藥物或方法比較，療效顯著，安全可靠，無任何毒副作用。長期服用對臨床糾正和改善抑郁癥病人機(jī)體多巴胺水平，調(diào)節(jié)大腦五羥色胺水平，均有顯著的效果。是肝腎陰虛、腎陽虧虛抑郁癥的有效藥物，具有廣泛應(yīng)用的市場前景。從而為沙棘果油與葉子的應(yīng)用找到了一條新的醫(yī)用途徑。
迄今為止，國內(nèi)外尚無單獨(dú)用沙棘果油或與葉子的溶劑提取物混合制劑治療心境性(情感)障礙精神抑郁癥藥物的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)。使用本制劑治療心境性(情感)障礙精神抑郁癥是醫(yī)藥領(lǐng)域有價值的新發(fā)現(xiàn)，屬于國內(nèi)外首例。
權(quán)利要求
1.沙棘果油在制備治療精神抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的沙棘果油在制備治療精神抑郁癥的藥物中的應(yīng)用，其特征在于沙棘果油中加入沙棘葉子的有機(jī)溶劑提取物，二者的重量配比為沙棘果油∶沙棘葉子的有機(jī)溶劑提取物＝1∶0.6～1.2。
3.如權(quán)利要求2所述的沙棘果油和沙棘葉子的有機(jī)溶劑提取物在制備治療精神抑郁癥的藥物中的應(yīng)用，其特征在于二者的重量配比為沙棘果油∶沙棘葉子的有機(jī)溶劑提取物＝1∶0.65～0.85。
全文摘要
由沙棘植物提取的沙棘果油和沙棘葉子的有機(jī)溶劑提取物在制備治療精神抑郁癥藥物中的應(yīng)用。沙棘果油可以單獨(dú)服用，也可加入沙棘葉子的有機(jī)溶劑提取物，按一定比例混合服用，有更好的效果。試驗(yàn)證實(shí)，它們具有調(diào)節(jié)治療外源性抑郁癥或持續(xù)性、心境性(情感)障礙抑郁癥(包括內(nèi)源性抑郁癥)的明顯效果。服用該制劑后，可使體內(nèi)環(huán)境核苷酸CAMP升高，使抑郁癥病人CAMP/CGMP比值調(diào)整，可提高機(jī)體去氫表酮的含量，調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和五羥色胺的分泌和代謝。該藥無毒副作用。是迄今為止治療抑郁癥的有效理想藥物。可制成軟膠囊、口服液及固體硬膠囊等多種制劑。
文檔編號A61P25/24GK1772032SQ20051009628
公開日2006年5月17日 申請日期2005年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月1日
發(fā)明者王敏達(dá) 申請人:王敏達(dá)