專利名稱：用于內(nèi)部控制或治療馬類胃蠅幼蟲的方法
用于內(nèi)部控制或治療馬類胃蠅幼蟲的方法全球有胃蜆屬(fester的9種不同的物種,其中三個(gè)物種通常影響北美的馬類動(dòng)物腸胃妮intestinalis~)、鼻■'費(fèi)■XGasterophiIus aasaJis)和后赤胃妮haemorrhoidalis\這三種通常被稱為馬胃妮(horse bot),所有三種的幼蟲感染動(dòng)物的胃腸道。這種感染的持續(xù)時(shí)間通常是從兩到十二個(gè)月，這代表了這種害蟲的生命周期的很大一部分。在該周期結(jié)束時(shí)，幼蟲在動(dòng)物的糞便中被排出。胃蠅可以引起宿主動(dòng)物的從輕微到嚴(yán)重 的問題。這包括胃或小腸內(nèi)壁(lining) 的損傷、刺激胃腸膜、胃潰瘍、牙齦炎、絞痛、貧血、干擾食物的通過與消化，這可能導(dǎo)致胃破裂、食道麻痹、腹膜炎和鱗狀細(xì)胞瘤。控制或治療胃蠅的努力集中在打破其生命周期。外部治療，包括洗毛(grooming)、 剪毛和溫水擦拭提供了有限的益處，因?yàn)檫@些必須頻繁地重復(fù)，即使在最佳環(huán)境下進(jìn)行， 效率也是可變的。鑒于害蟲的大部分生命周期發(fā)生在動(dòng)物內(nèi)，內(nèi)部治療具有至少較長的嘗試治療動(dòng)物的窗口。阿維菌素類(Avermectins),如伊維菌素(ivermectin)、阿巴克丁 (abamectin)和莫昔克丁(moxidectin)已經(jīng)證明對(duì)于胃蜆的內(nèi)部治療是有效的。盡管這些和其它內(nèi)部試劑的作用是有益的，仍需要替代或改進(jìn)的制劑和方法。理想的制劑和方法不僅提供替代療法，而且也能克服目前治療的至少一些限制。這種限制包括毒性和安全性、效率(效力和持續(xù)時(shí)間)以及耐藥性問題。作為例子，目前的治療選擇包括使用含有阿維菌素并殺死腸道線蟲以及胃蠅的廣譜產(chǎn)品。然而，由于線蟲耐藥性，使用殺線蟲劑，如苯并咪唑，但其沒有殺胃蠅活性，所以馬的主人需要另一種試劑以控制或治療胃蠅。給藥障礙也影響內(nèi)部療法的有益使用，其包括給藥的模式和重復(fù)度。例如，期望在保持效力的同時(shí)減少給藥頻率，因?yàn)閯?dòng)物的給藥往往不便和/或困難。本發(fā)明包括用于馬類動(dòng)物中的方法和制劑，其提供了對(duì)抗胃蠅的替代選擇。而且， 它們克服了目前的試劑的使用中的至少一些已確定的限制。本發(fā)明提供了控制或治療馬類動(dòng)物的胃腸道中胃蠅幼蟲的方法，其包括將有效量的多殺菌素(spinosyn) 口服給藥于動(dòng)物，以及用于口服控制或治療馬類動(dòng)物的胃腸道中胃蠅幼蟲的藥物制劑，其包括有效量的多殺菌素和生理可接受的載體。多殺菌素是天然來源的發(fā)酵產(chǎn)物。它們是通過培養(yǎng)刺糖多孢菌 (Saccharopolyspora)而產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類。發(fā)酵產(chǎn)生了很多因子,包括多殺菌素 A和多殺菌素D (也被稱為A83543A和A8354D)。多殺菌素A和多殺菌素D是作為殺蟲劑活性最高的兩種多殺菌素。主要由這兩種多殺菌素(65-95%多殺菌素A和5-35%多殺菌素B) 組成的產(chǎn)品以商品名“艾克敵(spinosad)”銷售。已知主要的多殺菌素因子多殺菌素A具有優(yōu)異的人和動(dòng)物的安全性以及毒理學(xué)特征。每種多殺菌素具有12元大環(huán)，這是一個(gè)不尋常的四環(huán)環(huán)系統(tǒng)的一部分，其連接有兩種不同的糖，氨基糖福樂糖胺(forosamine)和中性糖2N, 3N, 4N-(三-O-甲基)鼠李糖。 這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使多殺菌素與其它大環(huán)化合物區(qū)分。多殺菌素A是首先從刺糖多孢菌(5 spinosa)的發(fā)酵肉湯培養(yǎng)基中分離和鑒定的多殺菌素。隨后發(fā)酵肉湯培養(yǎng)基的檢查顯示，刺糖多孢菌(5產(chǎn)生了被稱為多殺菌素A-J (A83543A-J)的許多多殺菌素。主要成分為多殺菌素A和D。從刺糖多孢菌的突變菌株中鑒定了其它的多殺菌素K-W。通過在四環(huán)環(huán)系統(tǒng)和2N，3N，4N-(三-O-甲基)鼠李糖基團(tuán)的選定位點(diǎn)處福樂糖胺(forosamine sugar)的氨基的取代模式的差異而鑒定多種多殺菌素。Boeck等在美國專利號(hào)5，362，634 (1994年 11 月 8 日授權(quán))；5，496，932 (1996年3 月5日授權(quán))和5，571，901 (1996年11月5日授權(quán))中描述了多殺菌素A-H和J(他們稱之為 A83543 因子 A、B、C、D、E、F、G、H 和 J)及其鹽。Mynderse 等在美國專利號(hào) 5，202，242(1993 年8月13日授權(quán))中描述了多殺菌素L-N (他們稱之為A83543因子L、M和N)、它們的 N-去甲基衍生物及其鹽；以及Turner等在美國專利號(hào)5，591，606 (1997年I月7日授權(quán))和5，631，155 (1997年5月29日授權(quán))中描述了多殺菌素Q-T (他們稱之為A83543 因子 Q、R、S 和 T)。例如 Carl V. DeAmicis、James E. Dripps、Chris J. Hatton 和 Laura I. Karr在American Chemical Society’s Symposium Series:Phytochemicals for Pest Control, Chapter 11, “Physical and Biological Properties of Spinosyns:Novel Macrolide Pest-Control Agents from Fermentation”，第 146-154 頁(1997)描述了多殺菌素 K、O、P、U、V、W 和 Y。spinetoram 是 25-90 %、優(yōu)選 50-90 % 的(2R, 3aR, 5aR, 5bS, 9S, 13S, 14R, 16aS ，16bR) -2- (6-脫氧-3-0-乙基-2，4- 二 -O-甲基-I-a -L-甘露吡喃糖基氧基)-13 -[(2R, 5S, 6R) -5 - (二甲氨基)四氫-6-甲基吡喃_2_基氧基]-9-乙基-2，3，3a, 4，5，5a ，5b, 6，9，10，11，12，13，14，16a, 16b-十六氫-14-甲基-IH-不對(duì)稱-吲丹烯基[3，2_d]氧雜環(huán)十二烷-7，15-二酮(被稱為 “二氫-Et-J”)與 10-75%、優(yōu)選 10-50%(2R, 3aR, 5aS, 5b S，9S, 13S, 14R, 16aS, 16bS) ~2~ (6—脫氧—3—O-乙基—2, 4~ _. —O-甲基-1 - a -L-甘露批喃糖基氧基)-13 - [ (2R，5S，6R)-5 - (二甲氨基)四氫-6-甲基吡喃-2-基氧基]-9-乙基-2，3，3a, 5a, 5b, 6，9，10，11，12，1 3，14，16a, 16b -十四氫-4, 14- 二甲基-IH-不對(duì)稱-吲丹烯基[3，2-0]氧雜環(huán)十二烷-7，15-二酮(被稱為“Et-L”)的混合物的通用名 (Podhorez等，US 2008/0108800A1)。Spinetoram被描述為對(duì)許多農(nóng)作物中的廣譜昆蟲害蟲提供長期持續(xù)的控制(Dow AgroSciences Spinetoram Technical Bulletin, 2006 年 11月)。已經(jīng)報(bào)道spinetoram已經(jīng)在新西蘭作為梨果類水果市場的殺蟲劑被注冊(“Dow AgroSciences Receives First Global Registration for Spinetoram Insecticide, ” Dow AgroSciences Newsroom, Corporate News,2007 年 8 月 10 日)。此處所用的術(shù)語“多殺菌素”或“多殺菌素組分”是指單獨(dú)的多殺菌素因子(多殺菌素 A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W 或 Y)、單獨(dú)的多殺菌素因子的N-去甲基衍生物、其生理可接受的鹽或其組合。該術(shù)語也包括spinetoram或其生理可接受的鹽。多殺菌素可以反應(yīng)形成鹽，該鹽也可用于本發(fā)明的方法和制劑中。用制備鹽的標(biāo)準(zhǔn)程序制備該鹽。例如，多殺菌素A可以與合適的酸中和形成酸加成鹽。多殺菌素的酸加成鹽特別有用。代表性的合適的酸加成鹽包括通過與有機(jī)或無機(jī)酸(如硫酸、鹽酸、磷酸、醋酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、膽酸、撲酸(pamoic)、粘酸(mucic)、谷氨酸、樟腦酸、戊二酸、乙醇酸、鄰苯二甲酸、酒石酸、甲酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲基磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸和類似的酸)反應(yīng)形成的鹽。
馬類動(dòng)物是馬科的成員，包括馬、驢和騾。“控制或治療”是指在馬類動(dòng)物宿主中或緩解或消除當(dāng)前的感染，或防止感染。“有效量”是指足以控制或治療在動(dòng)物胃腸道中的胃蠅幼蟲的多殺菌素的量，包括導(dǎo)致幼蟲群體的可測量的減少和/或相關(guān)癥狀的數(shù)量或嚴(yán)重性的降低。而且，這種量不會(huì)或很少導(dǎo)致被治療的馬類動(dòng)物中的不良事件。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，該量將根據(jù)多種因素而變化。這些因素包括，例如，被治療的馬類動(dòng)物、其重量和一般的身體狀況以及給藥方案。多殺菌素的范圍為每kg馬類動(dòng)物的體重約I-約100 mg、優(yōu)選5-50 mg、更優(yōu)選約 10-約 20 mg ο本申請所用的“生理可接受的”，例如關(guān)于鹽和制劑組分如載體和成分，是指當(dāng)給藥于馬類動(dòng)物時(shí)相對(duì)無毒且安全。本發(fā)明的制劑和方法可進(jìn)一步包括，與多殺菌素組分組合的具有針對(duì)胃蠅或其它害蟲的一種或多種其它活性成分。這樣的例子包括合成擬除蟲菊酯(pyrethroids)、天然的除蟲菊酯(pyrethins)、有機(jī)磷酸酯、有機(jī)氯、氨基甲酸酯、甲脒乙酸鹽、阿維菌素、米爾 貝霉素、昆蟲生長調(diào)節(jié)劑(包括幾丁質(zhì)合成抑制劑、保幼激素類似物和保幼激素)、硝基亞甲基類、批啶類和吡唑類。“ 口服制劑”是指多殺菌素組分(一種或多種)，或單獨(dú)或與一種或多種上面所列的其他類型的化合物組合，被配制為適合通過口服給藥于馬類動(dòng)物的產(chǎn)品或制劑。這些產(chǎn)品或制劑包括，但不僅限于，含有活性成分(一種或多種)的片劑、膠囊、液體、凝膠、糊劑、口腔噴霧劑、口腔制劑、粉劑和動(dòng)物飼料。通常，這種制劑包括生理可接受的載體。這種載體是獸醫(yī)領(lǐng)域公知的。在這種口服制劑中多殺菌素的重量百分比的量可大于0% -95%、期望地 O. 1% -60%、更期望地1%至50%。合適的口服制劑的例子是包含約44. 2% w/w或452. 8 g/L 的艾克敵(Spinosad)的 Elector PSP。此處使用“載體”來描述制劑中除活性成分以外的任何成分。載體的選擇在很大程度上取決于一些因素，如具體的制劑、載體對(duì)溶解度和穩(wěn)定性的影響以及劑型的性質(zhì)。載體的例子是本領(lǐng)域公知的，包括賦形劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑和佐劑。短語“單劑量口服制劑”是指在延長的時(shí)間有效控制或治療胃蠅幼蟲感染的制劑的一次口服劑量。短語“延長的時(shí)間”或“長效作用”包括至少7天的期間，優(yōu)選至少兩周的期間，更優(yōu)選至少30天的期間。短語“脈沖劑量口服制劑”是指調(diào)整用于將目標(biāo)總量的多殺菌素以分開的獨(dú)特的(distinct)劑量給藥的口服制劑，其通常在短期時(shí)間如一天或兩天期間內(nèi)給藥。脈沖給藥與單一給藥的區(qū)別在于，盡管治療效果相同或基本上相等，但是在短時(shí)間期間內(nèi)以多于一次給藥而實(shí)施了總的給藥。例如，可以在一天或兩天期間內(nèi)將總計(jì)為目標(biāo)劑量的兩份、三份、四份或更多的獨(dú)特且通常相等的劑量給藥而將總的目標(biāo)劑量脈沖給藥。可選地，可以通過將總的目標(biāo)劑量單一給藥、然后其隨時(shí)間釋放而完成脈沖劑量。可以通過總劑量的特定部分在內(nèi)部基于動(dòng)力學(xué)(例如，每隔2、3、4或更多小時(shí))或基于在胃腸道的位置(例如，50%在胃，然后50%在小腸)而隨著時(shí)間釋放而實(shí)現(xiàn)這種脈沖給藥的方法。 為 了給藥的便利，優(yōu)選單一的口服給藥。本發(fā)明涉及用于控制或治療馬類動(dòng)物的胃腸道中胃蠅幼蟲的口服制劑及其用途， 所述制劑包括在口服劑型中的有效量的多殺菌素和生理可接受的載體。該制劑可以是單劑量口服制劑或脈沖劑量的口服制劑。優(yōu)選地，當(dāng)單劑量制劑時(shí)，其給藥每七天不超過一次，更期望每兩個(gè)星期不超過一次，最期望每30天不超過一次。本發(fā)明還包括多殺菌素在制備用于控制或治療馬類動(dòng)物的胃腸道中胃蠅幼蟲的口服制劑中的用途。在進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，將艾克敵(spinosad)給藥于被胃部寄生的胃蠅幼蟲天然感染的馬。在這種情況下，腸胃蜆intestinalis)是主要的胃蜆,通過胃鏡檢查其以等于或大于25個(gè)幼蟲的計(jì)數(shù)存在于動(dòng)物中。該研究中使用八匹馬，分為三個(gè)處理組，第一處理組兩匹，剩下兩組中每組三匹。所有的馬在第O天給藥，第一處理組未處理(陰性對(duì)照)并口服接受20 ml的水。 第二和第三處理組，分別通過使用Elector PSP通過胃管遞送而接受10 mg/kg和20 mg/ kg 口服劑量的艾克敵(spinosad)。第O天給藥后，在第7天對(duì)所有馬匹進(jìn)行胃鏡和胃蠅計(jì)數(shù)。盡管計(jì)劃了在第14天進(jìn)行第二次胃蠅計(jì)數(shù)，但這沒有進(jìn)行，因?yàn)樵诘?天觀察到了療效。觀察動(dòng)物的不良事件。通過對(duì)每個(gè)艾克敵(spinosad)處理的動(dòng)物進(jìn)行給藥前胃蠅計(jì)數(shù)與對(duì)給藥后胃蠅計(jì)數(shù)的比較，測定針對(duì)天然的胃蠅感染的效力。在第O天給藥后4和8小時(shí)從馬匹獲得血液樣品并且在給藥后第1、2、5、7和14天獲得額外的血液樣品以測定艾克敵(spinosad)的濃度。沒有觀察到不良事件，計(jì)算的百分比效力為第二和第三處理組的胃蠅數(shù)量相比于第一處理組90%降低·。
權(quán)利要求
1.控制或治療馬類動(dòng)物的胃腸道中胃蠅幼蟲的方法，其包括將有效量的多殺菌素口服給藥于所述動(dòng)物。
2.權(quán)利要求I的方法，其中所述馬類動(dòng)物是馬。
3.權(quán)利要求I的方法，其中所述多殺菌素是艾克敵或其生理可接受的鹽。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述艾克敵或其生理可接受的鹽與至少一種其它活性成分給藥。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述艾克敵或其生理可接受的鹽與生理可接受的載體給藥。
6.權(quán)利要求3的方法，其中所述給藥以單一劑量進(jìn)行。
7.權(quán)利要求I的方法，其中所述多殺菌素給藥量為每kg馬類動(dòng)物體重的約1-100mg。
8.權(quán)利要求3的方法，其中所述艾克敵或其生理可接受的衍生物或鹽給藥量為每kg馬類動(dòng)物體重的約5-50 mg。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述量為每kg馬類動(dòng)物體重約10-約20mgo
10.權(quán)利要求I的方法，其中所述胃蠅幼蟲是腸胃■XGasterophilusintestinalis、、鼻胃 M(GasterophiIus nasal is)或后赤胃 M(GasterophiIushaemorrhoi dalis)。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述量為每kg所述馬類動(dòng)物體重約I-約100mgo
12.權(quán)利要求I的方法，其中所述給藥是以片劑、膠囊、丸劑、溶液、懸浮液或酏劑的形式。
13.權(quán)利要求I的方法，其中所述多殺菌素為spinetoram或其生理可接受的鹽。
14.用于控制或治療馬類動(dòng)物的胃腸道中胃蠅幼蟲的單一劑量或脈沖劑量口服制劑，所述制劑包括在口服劑型中的有效量的多殺菌素和生理可接受的載體。
15.權(quán)利要求14的制劑，其中所述制劑是單一劑量制劑，并且包含每kg所述馬類動(dòng)物體重的約5-50 mg多殺菌素。
16.權(quán)利要求15的制劑，其中所述多殺菌素是艾克敵或其生理可接受的鹽。
17.權(quán)利要求16的制劑，其中所述馬類動(dòng)物是馬。
18.權(quán)利要求18的制劑，其中所述制劑適合用于每至少7天不超過一次的給藥。
19.權(quán)利要求18的制劑，其適合用于每兩周不超過一次的給藥。
20.權(quán)利要求19的制劑，其適合用于每30天不超過一次的給藥。
21.權(quán)利要求17的制劑，其中所述制劑包括額外的活性成分。
22.權(quán)利要求18的制劑，其中所述制劑包含每kg所述馬體重約10-約20mg的所述艾克敵或其生理可接受的鹽。
23.權(quán)利要求14的制劑,其中所述多殺菌素是spinetoram或其生理可接受的鹽。
全文摘要
提供了用于口服控制馬類動(dòng)物的胃腸道中馬蠅幼蟲的新方法和制劑。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK102711730SQ201180006858
公開日2012年10月3日 申請日期2011年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月25日
發(fā)明者D.E.斯奈德 申請人:伊萊利利公司