專利名稱：靜脈用棓丙酯的穩定水包油乳劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及棓丙酯，其具體涉及供靜脈用棓丙酯組合物及其制備方法。
背景技術：
棓丙酯是中藥赤芍中的活性成分-沒食子酸酯的衍生物，是在沒食子酸酯的結構上進行修飾而得到的具有更強生物效應的藥物。其化學名為3，4，5-三羥基苯甲酸丙酯，分子式為C10H12O5，結構如下 經藥理學研究證明，棓丙酯有多種生物活性，如抗血小板聚集、增強纖溶活性，促進血栓溶解、降低全血比粘度和血漿比粘度，加快紅細胞電泳速度、松弛血管平滑肌，擴張動脈、提高耐低壓缺氧能力、清除自由基、抑制毛細血管的炎性滲出等作用。臨床用于缺血性腦血管病(如急性腦梗塞、慢性腦血栓、腔隙性腦梗塞、腦供血不足)、腦昏迷后遺癥、腦外傷、腦震蕩等的治療，還用于冠心病、心絞痛、高血壓、心衰；肺心病以及某些周圍血管病(如血栓性靜脈炎)。
目前棓丙酯的上市劑型包括注射用棓丙酯，棓丙酯注射液，棓丙酯氯化鈉注射液。這些劑型存在著穩定性差，對人的血管刺激性較大，治療過程中需頻繁給藥，生物相容性差和生物利用度低等缺陷。
靜脈給藥的乳劑是定向藥物載體，屬于靶向給藥系統的新劑型。這種劑型的特點是粒子分散，呈脂微球結構，進入人體后可以改變被載藥物的體內分布，主要在人的肝，脾，肺和骨髓等組織器官中分布濃度較高，有淋巴系統指向性，從而提高藥物的治療指數，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性，并可以調節機體的免疫功能。

發明內容
結合棓丙酯現有制劑的諸多不足之處，我們研制了棓丙酯的水包油乳劑即靜脈用棓丙酯脂肪乳劑。本發明涉及供靜脈用的棓丙酯穩定的水包油乳劑組合物，還涉及把棓丙酯溶到油中并制成穩定的水包油乳劑的方法。
該組合物包括棓丙酯，油，表面活性劑和助乳化劑，抗氧劑，共溶劑，水；其中所述棓丙酯以靜脈用的藥量被加溶到所述油中，所述棓丙酯油溶液在水中形成穩定的分散相。
油為一大類寬范圍的、具有不同化學性質的生理可接受物質，選自或來自如礦物油、植物油、動物油、精油或合成油。動物油類別中通常來自牛羊脂、豬油和硬脂酸的脂肪，魚油、油酸、鯨蠟油；植物油如大豆油、玉米油、花生油、芝麻油、橄欖油、亞麻籽油、棉子油、藏紅花油、桐油、蓖麻油、椰子油或棕櫚油。油還可為上述油中一種以上的混合油。液狀脂肪油如單、雙、三甘油酯、或其混合物為優選的油。中等鏈長的三甘油酯也為有用的油。
油進一步優選為富含甘油三酯的油如大豆油。
所用表面活性劑可為任何表面活性劑，任何適用的表面活性劑(無論天然的或合成的、傳統的或新型的表面活性劑，包括陰離子、陽離子、非離子和兩性離子表面活性劑)均可單獨使用或一種以上表面活性劑復合使用，也包括可添加一種或一種以上任何適用的助乳化劑。
表面活性劑或助乳化劑，如可用蛋黃磷脂或大豆磷脂(如卵磷脂)、Pluronics(如Pluronics F68)、膽固醇、乙氧基化的膽固醇、二乙酰甘油和二烷基醚甘油等，本發明的乳劑還可含有Kaufman和Richard于1991年11月13日申請的美國專利No.791.420中描述的烷基磷酰膽堿或烷基甘油磷酰膽堿表面活性劑，具體例子有1，2-二辛基甘油-3-磷酰膽堿、1，2-雙十四烷基甘油-3-磷酰膽堿、1，2-雙十六烷基甘油-3-磷酰膽堿、雙十八烷基甘油-3-磷酰膽堿、1-十六烷基-2-十四烷基甘油-3-磷酰膽堿、1-十八烷基-2-十四烷基甘油-3-磷酰膽堿、1-十四烷基-2-十八烷基甘油-3-磷酰膽堿、1-十六烷基-2-十八烷基甘油-3-磷酰膽堿、1，2-雙十八烷基甘油-3-磷酰膽堿、1-十八烷基-2-十六烷基甘油-3-磷酰膽堿、1-十四烷基-2-十六烷基甘油-3-磷酰膽堿、2，2-雙十四烷基-1-磷酰膽堿乙烷和1-十六烷基-十四烷基甘油-3-磷酰膽堿。也可用在Kaufman和Richard于1994年4月15日申請的美國專利No.08/228.224中描述的二烷基甘油磷酰膽堿。陰離子表面活性劑包含烷基或芳基硫酸脂、磺酸脂、羧酸脂或磷酸脂。陽離子表面活性劑包含如單、雙、三和四烷基或芳基銨鹽。非離子表面活性劑包括烷基或芳基化合物，其親水部分由聚氧乙烯鏈，糖分子，多元醇衍生物或別的親水基團組成。兩性離子表面活性劑可以是上述陰離子或陽離子表面活性劑的結合產物，其親水部分包含任何別種聚合物，如聚氧異丁烯或聚環氧丙烷。
助乳化劑還可以為碳數6～22、優選10～20的脂肪酸和生理上可接受的鹽。此碳數6～22的脂肪酸只要是醫藥上允許的，任何一種脂肪酸都可以。脂肪酸可以是直鏈的或支鏈的，優選的是碳數10～20的直鏈的硬脂酸、油酸、亞油酸、棕櫚酸、亞油精酸、十四烷酸等，作為這些酸鹽可舉出其生理上可以接受的鹽，例如鈉、鉀等堿金屬鹽，鈣鹽等堿土金屬鹽等。
表面活性劑優選為磷脂如蛋黃卵磷脂。
助乳化劑優選為油酸。
所用抗氧劑包括亞硫酸鹽、維生素C衍生物、硫代化合物、氨基酸類、有機酸類、酚類、胺類、油溶性抗氧劑、螯合劑以及其中任意兩種或以上抗氧劑的混合物。優選為油溶性抗氧劑，包括抗壞血酸棕櫚酸酯，叔丁基對羥基茴香醚，二特丁基羥基甲苯，維生素E以及其中任意兩種或以上抗氧劑的混合物。
抗氧劑優選為油溶性抗氧劑維生素E。
所用共溶劑包括乙醇、丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇、特戊醇、聚乙二醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-(β-羥乙基)乳酰胺、二甲基亞砜、三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、苯甲酸芐酯或植物油。
共溶劑優選為苯甲醇。
典型地，以乳劑重量為計，棓丙酯的用量為0.01％至5％，油的用量為1％至40％，表面活性劑的用量為0.01％至10％，助乳化劑的用量為0％至10％，抗氧劑的用量為0.01％至1％，共溶劑用量為0.01％至1％。
如果需要，組合物中也可以添加一種或多種添加劑。如添加甘油來調節組合物的滲透性。通常加入足夠量甘油(一般為0～5％)調滲透性到280～320毫滲透壓摩爾每升。也可根據所需最終用途加入更多或更少的甘油三酯以制得高滲透或低滲透的溶液。此外根據所需最終用途，還可加入組合物中的常用添加劑有葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇或乳酸鈉林格氏(Ringer’s)液以及其中任意兩種或以上調節劑的混合物。
還可添加甾醇、C14-C22醇和磷脂酸作為輔助乳化劑。通常選用甾醇如膽固醇或長鏈(C14-C22)醇作輔助乳化劑。如果使用，以乳劑重量為計，這類物質一般用量為0～1％。
棓丙酯可以多種濃度混入，典型濃度為1.2mg棓丙酯/ml乳劑。
本發明另一方面還涉及棓丙酯的穩定水包油乳劑的制備方法，即將棓丙酯的油溶液分散到水中構成穩定的水包油乳劑的方法將棓丙酯溶于共溶劑中，加至已加入抗氧劑的油中混勻得到油相；表面活性劑可以分散到油相中或水相中；其中水相可選擇性包含甘油以調節所需滲透性，在高速攪拌水相的情況下，將油相均勻倒入水相以形成初乳劑，初乳劑轉移入均質機均質，然后經過濾，灌封和滅菌即得乳劑。
供靜脈用棓丙酯水包油乳劑已試制成功，與同品種其它制劑相比，其穩定、高效、低毒副作用、良好的生物相容性顯示它確是一個很符合心腦血管疾病患者需要的優良制劑。
我們所研制的棓丙酯乳劑與以前的劑型比較，它具有一定的緩釋性，降低了藥品的毒副作用和對血管的刺激性；藥物也因包裹于油滴中而提高了藥物的穩定性。因此棓丙酯乳劑是一種穩定、高效、低毒副作用、具有良好的生物相容性的制劑。
其優勢具體表現為1、緩釋性乳劑中被包裹的棓丙酯從脂微球中緩慢持續釋放，延長了作用時間。
2、高效性減少了給藥次數，發揮了更高的療效。
3、降低了毒副作用和對血管的刺激性棓丙酯包裹于脂微球中，因屏障作用而顯著降低了血管刺激性和炎性反應，該組合物均為生物相容性良好、易降解之物；4、提高了藥物的穩定性將棓丙酯包裹于脂微球中明顯提高了穩定性。
具體實施例方式
以下將通過非限定的實施例對本發明的一些相關目的做進一步了解。
實施例1棓丙酯脂質乳劑的制備將棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，再與蛋黃卵磷脂12g分別溶入100g經加熱至80℃的大豆油(已加入維生素E 0.6g)制得油相，在高速攪拌條件下，將上述油相緩緩注入加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)，7000rpm條件下攪拌30min制得初乳(定容至1000ml)，轉入均質機經高壓均質，然后經過濾、灌封和滅菌(100℃×30min)即得。
實施例2棓丙酯脂質乳劑的制備將棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，溶入100g經加熱至80℃的大豆油(已加入維生素E 0.6g)制得油相，在高速攪拌條件下，將上述油相緩緩注入加有22.5g甘油和12g蛋黃卵磷脂的注射用水(約800ml)，7000rpm條件下攪拌30min制得初乳(定容至1000ml)，轉入均質機經高壓均質，然后經過濾、灌封和滅菌(100℃×30min)即得。
實施例3棓丙酯脂質乳劑的制備將棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，再與蛋黃卵磷脂12g分別溶入100g經加熱至80℃的大豆油(已加入維生素E 0.6g和油酸0.3g)制得油相，在高速攪拌條件下，將上述油相緩緩注入的注射用水(約800ml)，7000rpm條件下攪拌30min制得初乳(定容至1000ml)，轉入均質機經高壓均質，然后經過濾、灌封和滅菌(100℃×30min)即得。
實施例4棓丙酯脂質乳劑的制備將棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，再與蛋黃卵磷脂12g分別溶入100g經加熱至80℃的大豆油(已加入維生素E 0.6g)制得油相，在高速攪拌條件下，將上述油相緩緩注入注射用水(約800ml)，7000rpm條件下攪拌30min制得初乳(定容至1000ml)，轉入均質機經高壓均質，然后經過濾、灌封和滅菌(100℃×30min)即得。
實施例5棓丙酯脂質乳劑的制備將棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，再與蛋黃卵磷脂12g分別溶入100g經加熱至80℃的棉子油(已加入維生素E 0.6g)制得油相，在高速攪拌條件下，將上述油相緩緩注入加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)，7000rpm條件下攪拌30min制得初乳(定容至1000ml)，轉入均質機經高壓均質，然后經過濾、灌封和滅菌(100℃×30min)即得。
實施例6
棓丙酯脂質乳劑的制備將棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，再與大豆卵磷脂12g分別溶入100g經加熱至80℃的大豆油(已加入維生素E 0.6g)制得油相，在高速攪拌條件下，將上述油相緩緩注入加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)，7000rpm條件下攪拌30min制得初乳(定容至1000ml)，轉入均質機經高壓均質，然后經過濾、灌封和滅菌(100℃×30min)即得。
實施例7棓丙酯脂質乳劑的制備將棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，再與蛋黃卵磷脂12g分別溶入100g經加熱至80℃的大豆油(已加入維生素E 0.6g)制得油相，在高速攪拌條件下，將上述油相緩緩注入加有22.5g甘油和2.0g膽固醇的注射用水(約800ml)，7000rpm條件下攪拌30min制得初乳(定容至1000ml)，轉入均質機經高壓均質，然后經過濾、灌封和滅菌(100℃×30min)即得。
實施例8棓丙酯脂質乳劑的制備將棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，再與蛋黃卵磷脂12g分別溶入100g經加熱至80℃的大豆油制得油相，在高速攪拌條件下，將上述油相緩緩注入加有22.5g甘油和0.6g維生素C的注射用水(約800ml)，7000rpm條件下攪拌30min制得初乳(定容至1000ml)，轉入均質機經高壓均質，然后經過濾、灌封和滅菌(100℃×30min)即得。
實施例9棓丙酯脂質乳劑的制備將棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，再與蛋黃卵磷脂12g分別溶入100g經加熱至80℃的大豆油(已加入二特丁基羥基甲苯0.2g)制得油相，在高速攪拌條件下，將上述油相緩緩注入加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)，7000rpm條件下攪拌30min制得初乳(定容至1000ml)，轉入均質機經高壓均質，然后經過濾、灌封和滅菌(100℃×30min)即得。
實施例10棓丙酯脂質乳劑的制備將棓丙酯1.2g溶于6g丙二醇中，再與蛋黃卵磷脂12g分別溶入100g經加熱至80℃的大豆油(已加入維生素E 0.6g)制得油相，在高速攪拌條件下，將上述油相緩緩注入加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)，7000rpm條件下攪拌30min制得初乳(定容至1000ml)，轉入均質機經高壓均質，然后經過濾、灌封和滅菌(100℃×30min)即得。
實施例11棓丙酯脂質乳劑的制備將棓丙酯1.2g溶于4g N，N-二甲基乙酰胺中，再與蛋黃卵磷脂12g分別溶入100g經加熱至80℃的大豆油(已加入維生素E 0.6g)制得油相，在高速攪拌條件下，將上述油相緩緩注入加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)，7000rpm條件下攪拌30min制得初乳(定容至1000ml)，轉入均質機經高壓均質，然后經過濾、灌封和滅菌(100℃×30min)即得。
實施例12棓丙酯脂質乳劑的制備將棓丙酯1.2g溶于5g油酸乙酯中，再與蛋黃卵磷脂12g分別溶入100g經加熱至80℃的大豆油(已加入維生素E 0.6g)制得油相，在高速攪拌條件下，將上述油相緩緩注入加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)，7000rpm條件下攪拌30min制得初乳(定容至1000ml)，轉入均質機經高壓均質，然后經過濾、灌封和滅菌(100℃×30min)即得。
實施例13棓丙酯脂質乳劑的制備將棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，再與蛋黃卵磷脂12g分別溶入100g經加熱至80℃的大豆油(已加入維生素E 0.6g)制得油相，在高速攪拌條件下，將上述油相緩緩注入加有50g葡萄糖的注射用水(約800ml)，7000rpm條件下攪拌30min制得初乳(定容至1000ml)，轉入均質機經高壓均質，然后經過濾、灌封和滅菌(100℃×30min)即得。
權利要求
1.一種供靜脈用的含棓丙酯的穩定水包油乳劑的組合物，其包含棓丙酯；油；表面活性劑；抗氧劑；共溶劑；和水；其中所述棓丙酯以靜脈用的藥量被加溶到所述油中，所述棓丙酯油溶液在水中形成穩定的分散相。
2.根據權利要求1所述的組合物，其中所述油是指任何生理可接受的礦物油、植物油、動物油、精油或合成油。
3.根據權利要求2所述的組合物，其中所述油為富含甘油三酯的植物油。
4.根據權利要求3所述的組合物，其中所述富含甘油三酯的植物油為大豆油、玉米油、花生油、芝麻油、橄欖油、亞麻籽油、棉子油、藏紅花油、桐油、蓖麻油、椰子油或棕櫚油。
5.根據權利要求4所述的組合物，其中所述富含甘油三酯的植物油為大豆油。
6.根據權利要求1所述的組合物，其中所述表面活性劑是磷脂。
7.根據權利要求6所述的組合物，其中所述磷脂是蛋黃卵磷脂。
8.根據權利要求1所述的組合物，其中還可含有助乳化劑。
9.根據權利要求8所述的組合物，其中所述助乳化劑為碳數10～20的支鏈或直鏈脂肪酸和生理上可接受的鹽。
10.根據權利要求9所述的組合物，其中所述碳數10～20的直鏈脂肪酸為硬脂酸、油酸、亞油酸、棕櫚酸、亞油精酸或十四烷酸和生理上可以接受的鈉、鉀堿金屬鹽，鈣鹽堿土金屬鹽。
11.根據權利要求10所述的組合物，其中所述助乳化劑為油酸。
12.根據權利要求1所述的組合物，其中還可含有滲透性調節劑。
13.根據權利要求12所述的組合物，其中所述滲透性調節劑可選自甘油、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳酸鈉林格氏(Ringer’s)液以及其中任意兩種或以上調節劑的混合物。
14.根據權利要求13所述的組合物，其中所述滲透性調節劑為甘油。
15.根據權利要求1所述的組合物，其中所述抗氧劑可選自亞硫酸鹽、維生素C衍生物、硫代化合物、氨基酸類、有機酸類、酚類、胺類、油溶性抗氧劑、螯合劑以及其中任意兩種或以上抗氧劑的混合物。
16.根據權利要求15所述的組合物，其中所述油溶性抗氧劑可選自抗壞血酸棕櫚酸酯，叔丁基對羥基茴香醚，二特丁基羥基甲苯，維生素E以及其中任意兩種或以上抗氧劑的混合物。
17.根據權利要求16所述的組合物，其中所述油溶性抗氧劑為維生素E。
18.根據權利要求1所述的組合物，其中所述共溶劑可選自乙醇、丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇、特戊醇、聚乙二醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-(β-羥乙基)乳酰胺、二甲基亞砜、三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、苯甲酸芐酯或植物油。
19.根據權利要求18所述的組合物，其中所述共溶劑為苯甲醇。
20.根據權利要求1所述的組合物，其還可以包含選自甾醇、C14-C22醇和磷脂酸的添加劑。
21.根據權利要求20所述的組合物，其中所述甾醇為膽固醇。
22.根據權利要求1所述的組合物，其中以乳劑重量計，所述棓丙酯的用量為0.01％～5％。
23.根據權利要求1所述的組合物，其中以乳劑重量計，所述油的用量為1％～40％。
24.根據權利要求1所述的組合物，其中以乳劑重量計，所述表面活性劑的用量為0.01％～10％。
25.根據權利要求1所述的組合物，其中以乳劑重量計，所述助乳化劑的用量為0％～10％。
26.根據權利要求14所述的組合物，其中以乳劑重量計，所述甘油的用量為0％～5％。
27.根據權利要求1所述的組合物，其中以乳劑重量計，所述抗氧劑的用量為0.01％～1％。
28.根據權利要求1所述的組合物，其中以乳劑重量計，所述共溶劑的用量為0.01％～1％。
29.根據權利要求21所述的組合物，其中以乳劑重量計，所述膽固醇的用量為0％～1％。
30.根據權利要求1所述的組合物，其中所述棓丙酯以1.2mg/ml乳劑的濃度混入所述乳劑中。
31.一種靜脈用含棓丙酯的穩定水包油乳劑的制備方法將棓丙酯溶于共溶劑中，加至已加入抗氧劑的油中混勻得到油相；表面活性劑可以分散到油相中或水相中；其中水相可選擇性包含甘油以調節所需滲透性，在高速攪拌水相的情況下，將油相均勻倒入水相以形成初乳劑，初乳劑轉移入均質機均質，然后經過濾，灌封和滅菌即得乳劑。
32.根據權利要求31所述的方法，其中所述共溶劑為乙醇、丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇、特戊醇、聚乙二醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-(β-羥乙基)乳酰胺、二甲基亞砜、三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、苯甲酸芐酯或植物油。
33.根據權利要求32所述的方法，其中所述共溶劑為苯甲醇。
34.根據權利要求31所述的組合物，其中所述油是指任何生理可接受的礦物油、植物油、動物油、精油或合成油。
35.根據權利要求34所述的組合物，其中所述油為富含甘油三酯的植物油。
36.根據權利要求35所述的組合物，其中所述富含甘油三酯的植物油為大豆油。
37.根據權利要求31所述的方法，其中所述表面活性劑是磷脂。
38.根據權利要求37所述的方法，其中所述磷脂是蛋黃卵磷脂。
全文摘要
本發明涉及供靜脈用的、在穩定水包油乳劑中的棓丙酯組合物。本發明還涉及將棓丙酯摻入到油中并形成穩定的水包油乳劑的方法。該組合物包括棓丙酯，油，表面活性劑，抗氧劑，共溶劑，水。在一優選實施方案中，油為大豆油，表面活性劑為蛋黃卵磷脂，抗氧劑為維生素E，共溶劑為苯甲醇。通過將棓丙酯的共溶劑溶液溶解在大豆油中形成棓丙酯的油溶液，用表面活性劑將該油溶液分散在水中，形成靜脈用的穩定的水包油乳劑。
文檔編號A61P11/00GK1682706SQ20051003807
公開日2005年10月19日 申請日期2005年3月11日 優先權日2005年3月11日
發明者張喜全, 張來芳, 蔡紫陽, 晏彩霞 申請人:江蘇正大天晴藥業股份有限公司