專利名稱：截短側耳素衍生物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于抗生素藥物領域，具體涉及一類側鏈末端為芳基的截短側耳素衍生物及其合成方法和應用。抗生素的發現和使用在人類歷史上具有極為重要的意義，抗生素不僅延長了人類壽命，而且提高了人們的生活質量。但是在過去的30年來，抗生素的廣泛使用甚至濫用，引起眾多細菌產生了日益嚴重的耐藥性。由于耐藥性的產生，導致本來療效較好的藥物療效降低或者失效。尤其是引起呼吸道疾病的金黃色葡萄球菌iStaphylococcus atfreiAs)、肺炎
鏈球菌{Staphylococcus和結核分枝桿菌{Mycobacterium tuberculosis')等
耐藥菌，每年引起二百多萬人的死亡，嚴重的危害了人類的健康。截短側耳素(化學結構見式i)是上世紀50年代發現的天然抗生素，研究表明，該化合物及其某些衍生物對耐藥的革蘭氏陽性菌和支原體具有明顯的抗菌活性和優良的藥代動力學性質，并與其他抗生素無交叉耐藥的特性。目前，已上市的截短側耳素類藥有三種分別是泰秒菌素(tianmulin)、沃尼妙林(Valnemulin)、瑞他莫林(Retapmulin)。其中前兩種藥物作為獸用藥物，臨床上主要用于動物呼吸道疾病的治療或預防，后一種為人用皮膚感染治療藥物。除此之外，BC-7013和BC-3205是最近幾年開發的人用藥物，用于細菌感染治療，尤其是針對耐藥菌的感染，目前這兩種藥物已經完成I期臨床實驗。式i截短側耳素分子結構式。截短側耳素及其衍生物主要是通過抑制肽基轉移酶的活性而使蛋白質合成受阻，從而達到抑菌作用。該類化合物是通過其三環核心定位在50S亞基核糖體的肽基轉移酶中心，而三環核心的突出部分覆蓋了結合的位點，由此直接抑制了肽鍵的形成。正是由于截短側耳素的這種獨特的作用原理，所以這類藥物和其他藥物之間不會出現交叉耐藥性，尤其對耐藥的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和結核分枝桿菌等有良好的抑制作用。因此，該類化合物的研制具有十分重要的意義。截短側耳素C14的側鏈是進行化學修飾的主要位點，構效關系表明，C-14位側鏈連接中性基團或酸性基團的化合物抗菌活性極低，接兩個堿性中心側鏈的衍生物其活性也較低。
背景技術：
權利要求
1.截短側耳素衍生物，其特征在于，具有如下結構式
2.權利要求I所述截短側耳素衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (O將截短側耳素和對甲苯磺酰氯溶于甲基叔丁基醚中，然后緩慢滴加濃度為O.O Imo I/ml的氫氧化鈉溶液，加熱回流反應，生成的白色產物趁熱過濾，然后分別用甲基叔丁基醚和水洗滌所得的白色產物，干燥得到白色粉末A ； (2)將二甲基半胱胺鹽酸鹽溶于質量濃度為I 2%的乙醇鈉乙醇溶液中，冷卻至-5 2°C，再加入步驟(I)所得的白色粉末A，攪拌反應，用乙酸乙酯萃取產物，并用水洗漆，有機相用色譜柱分離或重結晶得到白色固體B ; (3)當化合物C不含伯胺或仲胺時 先將化合物C與SOCl2混合發生酰氯化反應，然后以二氯甲烷為溶劑，將酰氯化產物與三乙胺和步驟(2)所得白色固體B進行混合，反應得到最終產物； 或者，以二氯甲烷為溶劑，將化合物C、步驟(2)所得白色固體B、N，N-二環已基碳二亞胺和I-羥基苯并三唑混合反應，得到最終產物； 當化合物C含有伯胺或仲胺時 化合物C先與二碳酸二叔丁酯反應，得到氨基保護的產物，所得氨基保護的產物在二氯甲烷溶劑中與步驟(2)所得白色固體B、N，N-二環已基碳二亞胺和I-羥基苯并三唑混合反應，得到最終產物； 所述化合物C為D-苯甘氨酸、L-苯甘氨酸、2-羧酸吲哚或具有如下結構式的化合物
3.根據權利要求2所述截短側耳素衍生物的制備方法，其特征在于步驟(I)中，每毫摩爾截短側耳素使用O. 2 O. 3ml的氫氧化鈉溶液。
4.根據權利要求2所述截短側耳素衍生物的制備方法，其特征在于步驟(2)的反應液先減壓蒸除乙醇，再用乙酸乙酯萃取。
5.根據權利要求2所述截短側耳素衍生物的制備方法，其特征在于步驟(3)化合物C與二碳酸二叔丁酯的反應是將化合物C溶于四氫呋喃與水的混合溶劑中，在氫氧化鈉存在下，滴加二碳酸二叔丁酯，反應得到氨基保護的產物。
6.權利要求I所述截短側耳素衍生物的應用，其特征在于在制備抗菌藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開一類新的截短側耳素衍生物，它具有如下結構式(I)或(II)，其中，在式(I)中，當n=0時，R1為Cl、CH3、OCH3或NH2；當n=1時，R1=H，R2=NH2。該類化合物對金黃色葡萄球菌、表皮球菌、大腸桿菌和無乳鏈球菌具有良好的抑制作用，具有鄰位或對位取代基團(如Cl、CH3、OCH3或NH2)的苯基基團的抗菌活性要優于具有間位取代基團的苯基基團的抗菌活性，部分具有對位或鄰位取代的芳基的化合物對表皮球菌或無乳鏈球菌的抗菌活性與沃尼妙林相同，可用于制備抗菌藥物。該類化合物合成方法原料易得、價格低廉，操作簡單，產物容易分離、純化，收率高，總收率在35～45%。
文檔編號A61K31/22GK102924350SQ20121042709
公開日2013年2月13日 申請日期2012年10月31日 優先權日2012年10月31日
發明者梁劍平, 尚若鋒, 劉宇, 郭文柱, 陶蕾, 郭志廷, 華蘭英, 蒲秀英, 幸志君, 郝寶成, 王學紅 申請人:中國農業科學院蘭州畜牧與獸藥研究所