專利名稱：2－甲氧基苯基哌嗪衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的如通式(Ⅰ)所示的具有環連接點為氮原子的稠雜環化合物及其可治療用鹽以及含有這些化合物的藥物組合物，
(Ⅰ)其中Q所代表的是2-中氮茚基團、2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團、2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基團、6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基團或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團；和n為2-4的整數另外，本發明還涉及一種制備式(Ⅰ)所示的化合物及其可治療用鹽的方法，該方法采用了這樣一種方式，即，將一種式(Ⅱ)所示的鹵代烴醚衍生物，
(Ⅱ)其中Q和n如上述定義，X為鹵素，與式(Ⅲ)所示的(2-甲氧基苯基)哌嗪反應。
根據本發明式(Ⅰ)所示的化合物是新的并具有顯著的生物活性，尤其是具有明顯的抗精神病作用。
本發明也涉及一種治療方法，該方法包括對被治療的病人給藥有效劑量的一種式(Ⅰ)所示的化合物或一種其可治療用鹽。
在起始原料中，式(Ⅱ)所示的一些氯代烴醚衍生物是文獻曾記載過的。例如3-[4-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶基)-苯氧基]氯丙烷，3-[4-(2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基)-苯氧基]氯丙烷，或3-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)-苯氧基]氯丙烷[J.Med.Chem.31,2221(1988)]。式(Ⅱ)所示的其它起始原料可按照上述所引用的文獻方法制備獲得。
式(Ⅲ)所示的(2-甲氧基苯基)哌嗪是已知的可以買到的物質。
(Ⅲ)結構類似于式(Ⅰ)所示原料的一些化合物是文獻記載過的。例如(被取代的氨基)丙氧基苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，(被取代的氨基)丙氧基苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶，和(被取代的氨基)丙氧基苯基咪唑并[2,1-b]噻唑在上述所引用的文獻[J.Med.Chem.31,2221(1988)]中有所描述，但是，與本發明的化合物不同，這些化合物具有鈣通道封閉和局部麻醉的作用。
與這些結構十分類似的已知的化合物不同，本發明式(Ⅰ)所示的新的化合物具有口服療效和顯著的神經安定活性。基于它們的生物活性，這些化合物可被用作非典型的抗精神病劑，抗焦慮劑，神經保護和/或識別功能改善劑，止吐劑或抗嗜癖劑。
從70年代以來，抗精神病劑一直被成功地用于治療精神分裂癥。直到現在氟哌啶醇仍被非常廣泛的用于臨床。吩噻嗪和氟哌啶醇在這個治療領域中起著先鋒作用并且對精神分裂癥的多巴胺理論的發展作出了巨大貢獻。后來的研究也證實了5-羥色胺和一系列其它神經遞質系統，例如組胺素、α-腎上腺素、縮膽囊素等在這些紊亂中的作用。然而，氟哌啶醇和其它典型的抗精神病劑僅改善了這種疾病的陽性癥狀，例如幻覺、妄想、焦慮和思考障礙，而陰性癥狀，例如情感障礙、孤獨癥、社會隔離、個人衛生的忽略等沒有得到改善。另外，近30％的病人對治療沒有反應并且也不能排除一系列的不希望得到的副作用。這些副作用中，最嚴重的副作用就是由于D-2多巴胺受體的強的但非區域選擇性的拮抗作用而使錐體束外癥狀(EPS)的出現，由抗膽堿能效應所引起的識別功能的惡化，直體張力減退(α-腎上腺素的拮抗作用)，和高催乳素血癥。
現在，對非典型的抗精神病劑的深入細致的研究表明，此藥劑能夠同時改善陽性和陰性癥狀，而不會引起錐體束外癥狀的出現或僅在超治療劑量服用時，只有少數的沒有反應的病人須考慮是否還可忽略了任何和其它副作用。氯氮平如不引起粒細胞缺乏癥，本應是這樣一種理想的抗精神病劑。
現在的研究集中在尋找與氯氮平類似的非典型的抗精神病劑上。氯氮平樣作用是指化合物分子具有一種強的抗精神病療效但不出現上述副作用。這類化合物對腦邊緣系統的多巴胺通道具有一種直接或間接的選擇性作用并且這種作用與一個復合受體的特征相關聯。在這個復合受體內，氟哌啶醇的D-2受體的拮抗作用特征不顯著。
本發明式(Ⅰ)所示的新的化合物其抗精神病的療效類似于非典型的抗精神病劑氯氮平。這些化合物的抗精神病的和口服的活性都可通過體內的阿樸嗎啡誘導的攀爬和嗅探試驗得到證實。這些化合物的作用機理通過體外受體結合試驗來表征。
阿樸嗎啡(APO)誘導的攀爬和嗅探的抑制將體重為22-24克的CD-1(Charles River)雄鼠用所要試驗的化合物的1％吐溫80溶液進行予處理。55分鐘以后，將這些雄鼠一對對地放在試驗籠中[P.Potrais et al.:Psychopharmacol 50,1-6(1976)]。每組用六只雄鼠。在予處理后60分鐘，用1毫克/千克的阿樸嗎啡(APO)對這些雄鼠進行皮下注射處理。在APO處理后從第10-25分鐘之間每分鐘對試驗動物進行如下打分記錄0動物所有四條腿均站在地上；1動物用其兩條前腿在格柵上攀爬；2動物用其所有四條腿在格柵上攀爬。抑制效果與APO控制組相比，最高值可達32分。
APO誘導的嗅探的機械重復行為的抑制測定是按照S.Gerhardt[S.Gerhardt et al.:Life Sci.37,2355-2363(1985)]的方法，在以APO給藥后的第10-25分鐘之間與攀爬抑制的測定同時進行。
受體結合測定D-2與D-2多巴胺受體結合的研究按照P.Seeman[P.Seeman et al.:J.Neurochem.43,221-235(1984)]的方法進行，該方法用0.5nM3H-螺環哌丁苯作為配體；在10μM(±)-舒寧存在下測定非特異性結合。
5-HT1A5-羥色胺受體的5-HT1A亞型的測定是采用對Peroutka[S.J.Peroutka:J.Neurochem.47,529-540(1986)]所描述的方法改進的方法[M.D.Hall et al,:J.Neurochem 44,1685-1696(1985)；H.Gozlan et.al.；Nature 305,140-142(1983)進行的。該方法用0.5nM3H-8-OH-DPAT作為配體；其中用10μM的5-羥色胺測定非特異性結合。
α-1按照Greengrass和Horung[P.Greengrass et.al.:Eur.J.Pharmacol 55,323-326(1979)；R.Homng et.al.:Naunyn-Schmiedeb.Arch.Pharmacol.308,223-230(1979)的方法進行這些化合物的α-1受體活性的測定，采用3H-哌唑嗪作為配體。用10μM的(±)-吩妥胺測定非特異性結合。
體內和體外的試驗結果總結列于表1，其中Q:A代表2-中氮茚基團，Q:B代表2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團，Q:C代表2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基團，Q:D代表6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基團，和Q:E代表6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團；
表1
<p>從表1所示的APO誘導的攀爬的抑制的ED50值明顯地看出絕大多數本發明化合物以低劑量口服給藥時已經抑制了APO誘導的攀爬，此結果支持了本發明化合物的體內抗精神病活性?；钚宰顝姷幕衔颪o.4510470其口服活性是氯氮平的10倍，但是幾種其它分子，如化合物No.4510408、No.4510411或No.4510472其ED50值低于或等于氯氮平的ED50值。同時，通過在此情況下嗅探的發生而測得的APO誘導的機械重復行為只有在施用極高劑量，通常是大于30毫克/千克本發明化合物時才會被阻止。上述結果，包括嗅探/攀爬的比率，證實了本發明化合物具有體內腦邊緣系統的選擇性并且這鐘選擇性比氯氮平的更好?；谀X邊緣系統的選擇性，本發明化合物的作用與非典型的抗精神病劑類似，因此，預計不會出現錐體束外癥狀(EPS)或只有在超劑量服用下該癥狀才出現。
基于表1所示的受體結合測定結果的作用機理進一步證實了本發明化合物的非典型的抗精神病的性質。因此，它們的D-2多巴胺受體的活性與典型的抗精神病劑氟哌啶醇(3nM)相比更不明顯而與非典型的抗精神病劑氯氮平更相似。但是，本發明化合物在這個受體的亞型上的活性更高。它們的氯氮平樣的α-腎上腺素受體的活性進一步證實了其為非典型抗精神病的特征。本發明化合物及其代表性的化合物，例如No.4510916分子和No.4510991分子，在5-HT1A受體亞型上產生特別強的活性。這種效果極不同于氯氮平的弱的5-HT1A受體活性，并且同樣地其強度也不同于直到現在仍可以買到的其它非典型的抗精神病劑的活性強度。這種差別通過D-2/5-HT1A比率的表示而更加明顯。例如，對于氯氮平而言它的比率為0.2，而No.4510470化合物其比率為1.9和No.4510916化合物其比率則為6.9。5-HT1A受體活性也指明了本發明化合物的一種具有抗焦慮癥療效的成分。
總之，本發明的新的化合物是非典型的抗精神病劑，經過口服給藥后，其活性實質上高于氯氮平。類似于氯氮平的是它們有一個復合受體的特征，但是，本發明化合物的受體亞型和它們的活性強度包括參與作用的機理都不同于氯氮平。因此，本發明化合物具有其它特征并表現出新的復合物作用機理。所以，本發明化合物能非常有效地治療急慢性精神分裂癥，妄想狂和其它精神錯亂；器質性的精神紊亂，如妄想、癡呆、孤獨綜合癥、嗜癖癥、精神發育遲緩癥、抽搐紊亂；情感紊亂癥，如躁狂、兩極神經細胞紊亂、躁憂性氣質，精神抑郁癥；焦慮紊亂癥，包括恐慌紊亂癥、恐怖癥、強迫觀念與行為紊亂癥、一般焦慮綜合癥；和人格紊亂癥，例如強迫的、類妄想狂的、類精神分裂癥的、反社會的和任何其它的與精神運動性的不安有關的紊亂癥。本發明化合物所預期的治療劑量為每千克體重0.01和50毫克，每天一次或低劑量分次采取口服給藥、腹膜內或皮下方式給藥。
下面詳述本發明式(Ⅰ)所示的新的化合物的制備方法。
將式(Ⅱ)所示的鹵代烴醚衍生物，優選的是可從文獻中獲知的或用已知方法制備的2-鹵代烴醚衍生物，與同樣已知的(2-甲氧基苯基)哌嗪或其鹽，優選的是可以買到的(2-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽，于有機質子性溶劑如一種醇類或任何一種有機兩極非質子性溶劑，如一種脂族酮或乙氰、二甲基甲酰胺中，在有或沒有一種堿和一種堿金屬碘化物如碘化鈉的存在下反應?？蛇m用的堿類是無機堿，如碳酸鉀、碳酸鈉；或有機堿，如三乙胺。反應是在所用溶劑的沸點溫度下進行的，反應時間為5-10小時。將含有式(Ⅰ)所示化合物的反應混合物蒸發后，用水處理干的殘渣并用與水不混溶的溶劑提取，最后得到式(Ⅰ)所示化合物的粗產品，如有必要，可將粗產品進行重結晶純化。
如果需要，可將式(Ⅰ)所示化合物通過上述已知的方法就地轉化成其酸加成鹽。
鹽的形成是通過已知的方法在惰性溶劑或溶劑混合物中按照這樣一種方式完成的，即，將式(Ⅰ)所示化合物溶于所選的溶劑中，接著向上述溶液中分批加入合適的酸直到所得混合液呈強酸性(PH值約為1)。另外向上述溶液中加入計算量的溶于所選溶劑中的酸溶液，也可使鹽形成。之后，將沉淀出的酸加成鹽以適當的方法，如用過濾法，與反應混合物分離。
通過將式(Ⅰ)所示的活性成分與普遍用于腸內或非腸內治療用的非毒性的、惰性固體或液體載體混合而將之轉化成藥物組合物。如水、明膠、乳糖、淀粉、果膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、植物油如橄欖油或花生油等都是可用的載體。這個活性成分可以通常的藥物組合物形式進行配制，特別是以固體形式配制，例如，片劑、糖衣劑、膠囊劑、丸劑、栓劑等。固體載體的用量可在較寬的范圍內變化，優選的用量為約25毫克至1克。這些組合物可任意地含有普遍使用的藥物助劑(添加劑)，例如，防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑等。這些組合物的制備可通過普通方法完成，例如在制備固體組合物的情況下可通過篩分、混合、造粒然后壓縮所用組分而完成?？蓪υ摻M合物做進一步的常規處理，如滅菌處理。
本發明通過下列非限定的實施例得到詳細說明。實施例11-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=2-中氮茚基，n=2]使含有2.72克(10mmol)的2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯、2.74克(12mmol)的(2-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽、2.54克(24mmol)的碳酸鈉、0.3克(2mmol)的無水碘化鈉和40ml的甲基異丁基酮的混合物沸騰回流10小時。減壓蒸發溶劑后，將殘渣與20ml的水充分研制，然后用80ml的氯仿提取。有機相用水提取兩次每次用水15ml，將有機相用無水硫酸鈉干燥并過濾掉干燥劑。濾液與1克的活性炭和0.5克的氧化鋁混合攪拌20分鐘，然后過濾并將濾液減壓蒸發至原體積的一半。在向殘渣中加入40ml乙醇后，將其減壓蒸發至15ml。將沉淀物質過濾并干燥。將所得到的2.9克粗產品溶于30ml氯仿中，再加入30ml乙醇，所得的溶液減壓蒸發至15ml。將沉淀物質過濾和干燥后，獲得標題化合物2.61克，產率為61％,m.p.:159-161℃。實施例21-(2-甲氧基苯基)-4-{3-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]丙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=2-中氮茚基，n=3]所用方法與實施例1描述的基本相同，所不同的只是用3-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]丙基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標題化合物的熔點為157-158℃。實施例31-(2-甲氧基苯基)-4-{4-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]丁基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=2-中氮茚基，n=4]，化合物序號為4510613所用方法與實施例1描述的基本相同，所不同的只是用4-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]丁基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標題化合物的熔點為153-155℃。實施例41-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=2-咪唑并[1,2-a]吡啶基，n=2]，化合物序號為4510408所用方法與實施例1描述的基本相同，所不同的只是用2-[4-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶基)苯氧基]乙基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標題化合物的熔點為151-153℃。實施例51-(2-甲氧基苯基)-4-{3-[4-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶基)苯氧基]丙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=2-咪唑并[1,2-a]吡啶基，n=3]，化合物序號為4510067所用方法與實施例1描述的基本相同，所不同的只是用3-[4-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶基)苯氧基]丙基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標題化合物的熔點為149-150℃。實施例61-(2-甲氧基苯基)-4-{4-[4-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶基)苯氧基]丁基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=2-咪唑并[1,2-a]吡啶基，n=4]，化合物序號為4510915所用方法與實施例1描述的基本相同，所不同的只是用4-[4-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶基)苯氧基]丁基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標題化合物的熔點為144-145℃。實施例71-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基)苯氧基]乙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基，n=2]，化合物序號為4510911所用方法與實施例1描述的基本相同，所不同的只是用2-[4-(2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基)苯氧基]乙基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標題化合物的熔點為150-152℃。實施例81-(2-甲氧基苯基)-4-{3-[4-(2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基)苯氧基]丙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基，n=3]，化合物序號為4510924所用方法與實施例1描述的基本相同，所不同的只是用3-[4-(2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基)苯氧基]丙基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標題化合物的熔點為156-158℃。實施例91-(2-甲氧基苯基)-4-{4-[4-(2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基)苯氧基]丁基}哌嗪嘧啶基，n=4]，化合物序號為4510645所用方法與實施例1描述的基本相同，所不同的只是用4-[4-(2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基)苯氧基]丁基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標題化合物的熔點為151-153℃。實施例101-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]乙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基，n=2]，所用方法與實施例1描述的基本相同，所不同的只是用2-[4-(6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]乙基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標題化合物的熔點為145-147℃。實施例111-(2-甲氧基苯基)-4-{3-[4-(6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基，n=3]，化合物序號為4510473所用方法與實施例1描述的基本相同，所不同的只是用3-[4-(6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丙基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標題化合物的熔點為142-144℃。實施例121-(2-甲氧基苯基)-4-{4-[4-(6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丁基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基，n=4]，化合物序號為4510991所用方法與實施例1描述的基本相同，所不同的只是用4-[4-(6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丁基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標題化合物的熔點為139-140℃。實施例131-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]乙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=6-咪唑并[2,1-b]噻唑基，n=2]，所用方法與實施例1描述的基本相同，所不同的只是用2-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]乙基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標題化合物的熔點為158-161℃。實施例141-(2-甲氧基苯基)-4-{3-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=6-咪唑并[2,1-b]噻唑基，n=3]，化合物序號為4510472所用方法與實施例1描述的基本相同，所不同的只是用3-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丙基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標題化合物的熔點為130-132℃。實施例151-(2-甲氧基苯基)-4-{4-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丁基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=6-咪唑并[2,1-b]噻唑基，n=4]，所用方法與實施例1描述的基本相同，所不同的只是用4-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丁基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標題化合物的熔點為128-130℃。實施例161-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基}哌嗪二鹽酸鹽[式(Ⅰ),Q=2-中氮茚基，n=2]，化合物序號為4510407將實施例1中所制備的1-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基}哌嗪21.5克(0.05mol)溶于50ml氯仿中，再向溶液中加入50ml乙醇，然后向反應混合溶液中加入20-30％的鹽酸乙醇溶液使混合物液酸化至PH值=1。將沉淀過濾，用少量的乙醇洗滌后干燥，獲得24.5克的標題化合物，產率98％，熔點為220-222℃。實施例171-(2-甲氧基苯基)-4-{3-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]丙基}哌嗪二鹽酸鹽[式(Ⅰ),Q=2-中氮茚基，n=3]，化合物序號為4510423所用方法與實施例16描述的基本相同，所不同的只是用1-(2-甲氧基苯基)-4-{3-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]丙基}哌嗪作起始原料替代1-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基}哌嗪，所獲得標題化合物的熔點為239-241℃。實施例181-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]乙基}哌嗪三鹽酸鹽[式(Ⅰ),Q=6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基，n=2]，化合物序號為4510471所用方法與實施例16描述的基本相同，所不同的只是用1-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]乙基}哌嗪作起始原料替代1-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基}哌嗪，所獲得標題化合物的熔點為214-216℃。實施例191-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]乙基}哌嗪三鹽酸鹽[式(Ⅰ),Q=6-咪唑并[2,1-b]噻唑基，n=2]，化合物序號為4510470所用方法與實施例16描述的基本相同，所不同的只是用1-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]乙基}哌嗪作起始原料替代1-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基}哌嗪，所獲得標題化合物的熔點為254-256℃。實施例201-(2-甲氧基苯基)-4-{4-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丁基}哌嗪三鹽酸鹽[式(Ⅰ),Q=6-咪唑并[2,1-b]噻唑基，n=4]，化合物序號為4510916所用方法與實施例16描述的基本相同，所不同的只是用1-(2-甲氧基苯基)-4-{4-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丁基}哌嗪作起始原料替代1-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基}哌嗪，所獲得標題化合物的熔點為227-229℃。
權利要求
1．新的如式(Ⅰ)所示的具有環連接點為氮原子的稠雜環化合物及其可治療用鹽，
(Ⅰ)其中Q所代表的是2-中氮茚基團、2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團、2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基團、6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基團或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團；和n為2-4的整數。
2．根據權利要求1的式(Ⅰ)所示的化合物及其可治療用鹽，其中Q所代表的是2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團；n與權利要求1中的定義相同。
3．一種藥物組合物，含有與普遍用于制藥業的載體和/或其它添加劑相混合的作為活性成分的一種式(Ⅰ)所示的化合物或其可治療用鹽，
(Ⅰ)其中Q所代表的是2-中氮茚基團、2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團、2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基團、6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基團或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團，和n為2-4的整數。
4．新的如式(Ⅰ)所示的具有環連接點為氮原子的稠雜環化合物及其可治療用鹽的制備方法，
(Ⅰ)其中Q所代表的是2-中氮茚基團、2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團、2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基團、6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基團或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團；和n為2-4的整數，該方法包括將一種式(Ⅱ)所示的鹵代烴醚衍生物，
(Ⅱ)其中Q和n如上述定義，X為鹵素，與式(Ⅲ)所示的(2-甲氧基苯基)哌嗪或其鹽
(Ⅲ)在一種有機溶劑中反應；并且如果需要，將式(Ⅰ)所示化合物轉化成其可治療用鹽。
5．根據權利要求4所述的方法，該方法包括將式(Ⅱ)所示的化合物與式(Ⅲ)所示的化合物在堿和堿金屬碘化合物的存在下反應。
6．藥物組合物的制備方法，該方法包括將作為活性成分的一種新的如式(Ⅰ)所示的具有環連接點為氮原子的稠雜環化合物或其可治療用鹽，
(Ⅰ)其中Q所代表的是2-中氮茚基團、2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團、2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基團、6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基團或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團；和n為2-4的整數，與一種普遍用于制藥業的載體和/或其它添加劑混合，并將此混合物轉化為藥物組合物。
7．治療精神分裂癥、器質性精神紊亂、情感紊亂癥、焦慮紊亂癥以及人格紊亂癥的方法，該方法包括將有效治療劑量的一種新的如式(Ⅰ)所示的具有環連接點為氮原子的稠雜環化合物或其可治療用鹽，
(Ⅰ)其中Q所代表的是2-中氮茚基團、2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團、2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基團、6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基團或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團；和n為2-4的整數，單獨或以一種藥物組合物的形式對需治療的病人進行給藥。
8．式(Ⅰ)所示的化合物或其可治療用鹽的用途，
(Ⅰ)其中Q所代表的是2-中氮茚基團、2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團、2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基團、6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基團或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團；和n為2-4的整數，將該化合物或其鹽用于制備治療精神分裂癥、器質性的精神紊亂、情感紊亂癥、焦慮紊亂癥以及人格紊亂癥的藥物組合物。
9．式(Ⅰ)所示化合物或其可治療用鹽的用途，
(Ⅰ)其中Q所代表的是2-中氮茚基團、2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團、2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基團、6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基團或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團；和n為2-4的整數，將該化合物或其鹽用于治療精神分裂癥、器質性的精神紊亂、情感紊亂癥、焦慮紊亂癥以及人格紊亂癥的治療。
全文摘要
本發明涉及如式(Ⅰ)所示的新的具有環連接點為氮原子的稠雜環化合物,其中Q所代表的是2－中氮茚基團、2－咪唑并[1,2－a]吡啶基團、2－咪唑并[1,2－a]嘧啶基團、6－(2,3－二氫)咪唑并[2,1－b]噻唑基團或6－咪唑并[2,1－b]噻唑基團;和n為2－4的整數:以及其可治療用鹽。本發明還涉及含有這些化合物的藥物組合物以及上述化合物和組合物的制備方法。由于式(Ⅰ)所示的新的化合物具有明顯的抗精神病的效果,因此本發明也涉及一種治療精神分裂癥、器質性的精神紊亂、情感紊亂癥、焦慮紊亂癥以及人格紊亂癥的方法。
文檔編號A61K31/542GK1235606SQ9719931
公開日1999年11月17日 申請日期1997年10月22日 優先權日1996年10月30日
發明者伊什特萬·拉斯洛瓦斯基, 捷爾吉·多曼尼, 蒂博爾·阿奇, 捷爾吉·費倫茲基, 小喬包·桑泰, 艾斯特·蒂羅茲基尼卡爾曼, 伊麗莎白·拉彼斯, 費倫茨·特里斯切勒, 貝拉·赫格迪什, 費倫茨·奧什, 莫尼卡·切杰泰, 埃貢·卡爾帕蒂, 貝拉·基斯, 朱迪特·拉斯基, 瑪吉特·佩廖尼茲奈帕羅猜, 亞當·薩卡地, 山多爾·紹博 申請人:里克特格登化工有限公司