知母皂苷元結構修飾的衍生物、其藥物組合物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種知母皂苷元結構修飾的衍生物，其特征在于，所述的知母皂苷元結構修飾的衍生物的結構式如式(I)(II)所示，本發明還提供了上述知母皂苷元結構修飾的衍生物的藥物組合物及其應用，這些新合成的化合物通過針對AD相關靶點的活性測試，很多顯示出優于先導化合物的活性。對于治療老年癡呆癥十分具有實用價值。彌補了現有技術中知母皂苷元結構修飾的衍生物的不足，十分具有意義。
【專利說明】知母皂巧元結構修飾的衍生物、其藥物組合物及其應用

【技術領域】
[0001] 本發明設及醫藥【技術領域】，特別設及藥物化學合成領域，具體是指知母皂巧元結 構修飾的衍生物、其藥物組合物及其應用。

【背景技術】
[0002] 阿爾茨海默病（AD)是一種最常見的老年癡呆癥，是一種與年齡高度相關，W進行 性認知障礙和記憶損傷為主的中樞神經系統的退行性疾病。早期的癥狀經常被錯誤的認為 是與年齡有關的問題或是壓力的臨床表現。癥狀前期，最常見的是記憶與閱讀能力的減退。 隨著病情的發展，將會出現困惑、易怒、情緒不穩定、語言障礙W及長期的記憶喪失等癥狀， 甚至身體機能逐漸喪失最終導致死亡。
[0003] 到目前為止，阿爾茨海默病的發病機制尚不清楚。研究表明該病與腦內的老年斑 塊與神經纖維纏結有關。目前的治療僅僅緩解阿爾茨海默病的癥狀，而不能減緩它素亂的 進程。迄今，人們已經提出了很多關于阿爾茨海默病發病機理的假說，包括己酷膽堿能假 說、Tau蛋白假說、淀粉樣多膚（A0)假說和能量代謝假說。
[0004] 氧化應激是阿爾茨海默病的發病機制之一，它通過產生自由基和氧化物來損傷細 胞。它打破了活性氧與抗氧化體系之間的平衡，從而使機體過度氧化，造成機體損傷。
[0005] 在人體內，自由基的過量產生是有害的，它們很容易與醋類、核酸反應，損害細胞 功能。氧化過程能夠損傷細胞系統進而導致細胞膜性質的改變，如離子運輸、酶活性、蛋白 質交聯等甚至可能導致細胞死亡。因此，氧化應激是導致阿爾茨海默病、帕金森癥、屯、臟衰 竭、癌癥W及其他疾病的重要原因之一。
[0006] 最近幾年，從對實驗模型和人類大腦研究數據得出的結論表明；氧化應激在阿爾 茨海默病和帕金森癥患者大腦內神經元變性方面起著重要作用。在患者體內增強的氧化應 激也間接支持該一觀點，其中氧化應激增強的表現有：大腦表皮傳輸元素化、A1、化等數量 的增加，脂質過氧化程度增加，不飽和脂肪酸數量減少，自由基的激增，蛋白質、DNA氧化程 度的加重，能量代謝的減少，超氧化物歧化酶（SOD-1)在神經纖維、老年斑中數量的增加。
[0007] 阿爾茨海默病的發病機制有多種假說，比如己酷膽堿能假說、淀粉樣多膚假說、能 量代謝假說、自由基損傷假說等。因此存在多種治療阿爾茨海默病的方法，比如己酷膽堿醋 酶抑制劑（AchEI)、基于Tau蛋白的治療、淀粉樣蛋白抑制劑、0-分泌酶抑制劑、丫-分泌 酶抑制劑、抗炎和神經保護療法。
[000引研究發現，天然產物成分中有很多具有清除自由基的功能（如茶多酪、黃銅、生物 堿、醬體化合物等）。我國地大物博、植被眾多，該就為我們從天然產物中尋找抗氧化劑提供 了便利條件。
[0009] 知母是我國常見的中藥之一，它是百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bunge.的干燥塊莖，具有消渴熱中、除邪氣、消除肢體浮腫之功效，為常用的滋陰藥之一。它 的提取物已經被證明具有利尿、抗糖尿病、抗血小板凝集、抗真菌等生物活性，而且也表現 出對環腺巧酸磯酸二醋酶的抑制作用。藥效實驗證明知母皂巧元及其衍生物是一種新型的 能改善學習記憶能力的藥物，它不同與W往的己酷膽堿醋酶抑制劑或M受體的激動劑、括 抗劑。它能夠使降低的腦M受體密度提高到接近正常水平，在體內作用緩慢而持久。
[0010]

【權利要求】
1. 一種知母皂苷元結構修飾的衍生物，其特征在于，所述的知母皂苷元結構修飾的衍 生物的結構式如式（I)所示， V ± / ?
其中，所述的R1為以下基團中的任意一種，所述的以下基團包括：
馬為C ^C8直鏈或支鏈的烷基、取代或未取代的芳基中的一種， 馬為C ^C8直鏈或支鏈的烷基、取代或未取代的芳基中的一種， &為C ^C8取代或未取代直鏈或支鏈的烷基、取代或未取代的芳基中的一種， 尺5、1?6為札 &為H、C ^C8為直鏈或支鏈的烷基、取代或未取代的芳基中的一種。
2. 根據權利要求1所述的知母皂苷元結構修飾的衍生物，其特征在于， 當馬為取代的芳基時，取代的芳基選自C1-C4不飽和烷基、烷氧基中的一種； 當馬為取代的芳基時，取代的芳基選自C1-C^鏈或支鏈烷基、鹵素中的一種； 當R4為取代烷基時，取代烷基為胺基或氰基中的一種，當R4為取代芳基時，取代芳基為 鹵素或胺基中的一種；
B 芳基時，取代芳基為C ^C4不飽和烷基、烷氧基、氰基、羥基、鹵素或胺基、 中的一種，其中馬、馬為C ^C8為直鏈或支鏈的烷基、取代或未取代的芳基 中的一種。
3. 根據權利要求2所述的知母皂苷元結構修飾的衍生物，其特征在于，當R 8、R9為取代 芳基時，取代芳基為C1-C4不飽和烷基、烷氧基、羥基中的一種。
4. 根據權利要求1所述的知母皂苷元結構修飾的衍生物，其特征在于，所述的知母皂 苷元結構修飾的衍生物為以下化合物中的一種，



5. -種知母皂苷元結構修飾的衍生物，其特征在于，所述的知母皂苷元結構修飾的衍 生物的結構式如式（Π )所示，
其中，所述的R1為以下基團中的任意一種，所述的以下基團包括： 馬為鹵素，
馬為H或者C ^C8直鏈或支鏈的烷基，取代或未取代的芳基， X為O或NH，&為C ^C8取代或為直鏈或支鏈的烷基、取代或未取代的芳基或芳雜環中 的一種， 1?5為H時，R 6為C「(^取代或為直鏈或支鏈的烷基。
6. 根據權利要求5所述的知母皂苷元結構修飾的衍生物，其特征在于，當R 3為取代的 芳基時，取代的芳基為C1-C4飽和烷基中的一種； R4為取代芳基時，取代芳基為鹵素或烷氧基或硝基中的一種； R6為取代烷基時，取代烷基為羥基、取代或未取代的芳基或芳雜環。
7. 根據權利要求6所述的知母皂苷元結構修飾的衍生物，其特征在于，當R 6為取代芳 基時，取代芳基為芳雜環胺基，RjP R6連接在一起形成一個含有C、N、O的雜環G，所述雜環 G是飽和的并且有取代基。
8. 根據權利要求5所述的知母皂苷元結構修飾的衍生物，其特征在于，所述的知母皂 苷元結構修飾的衍生物為以下化合物中的一種，

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9. 一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包含根據權利要求1至8任一項所 述的知母皂苷元結構修飾的衍生物或其藥學上可接受的鹽，以及任選的藥學上可接受的載 體。
10. 根據權利要求4或8所述的知母皂苷元結構修飾的衍生物在制備治療抗老年癡呆 疾病藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/58GK104513289SQ201510042229
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2015年1月27日 優先權日:2015年1月27日
【發明者】馬磊, 王蕊, 周南南, 徐婷, 趙建宏, 張驥, 張忠國, 徐劉昕, 楊雅琴, 熊加偉, 尹歡歡, 潘輝 申請人:華東理工大學