專利名稱：一種牽正丸的制備方法
技術領域：
本發明屬于中藥制劑技術領域，涉及ー種牽正丸的制備方法。
背景技術：
多數文獻中和教科書中認為牽正散出自宋代楊談《楊氏家藏方》，組成為白附子、僵蠶、全蝎3味藥。實際上，早在宋代以前，唐代孫思邈《千金方》中就有治療ロ眼歪斜之“不換金丹”，用了生白附子、僵蠶；在三蜈散中用了蜈蚣、天南星、白芷和麝香；金元時期朱丹溪《丹溪心法》ー書中稱“若中風，ロ眼歪斜，白附子、僵蠶、全蝎，井生用，各等分，研為末，每ー錢，熱酒調下。”可見本方成熟于唐、宋、金元時期，而后世有時加入蜈蚣，或改散為湯，或 在方中加入天南星、半夏、烏梢蛇、白花蛇等，應用直至近代臨床。牽正散主治面神經麻痹一面癱。由于歷代中醫學文獻中對中風和面癱的記述方面存在缺陷，在某些詞句描述上較為粗略，因此造成一些認識上的誤區。如“ ロ眼歪斜”多應指周圍性面癱，而中風后遺癥是中樞性面癱，表現應為“ 口角歪斜”，并可同時伴語言障礙、吞咽障礙或舌體伸出時偏歪，但不影響眼瞼閉合。周圍性面癱即使表現為ロ眼歪斜，但也有貝爾面癱、亨特綜合征以及外傷繼發原因引起及手術、注射封閉、產傷和內耳、乳突部位等手術引發。故誤區之一是認為牽正散可以治療周圍性面癱，如宋 嚴用和《濟生方》稱“為半身不遂，肌肉疼痛；為痰涎壅塞，ロ眼喁斜，偏廢不仁，神智昏亂。”元 李杲《東垣十書》中云風“中血脈則ロ眼哨斜。”明 樓英《醫學綱目》云“凡半身不遂者，必ロ眼瞞斜。”清 吳潰《醫方考》云“中風，ロ眼堝斜，無他證者，此方主之。”清 何夢瑤《醫碥》云“通用牽正散。，，直至今日，許多臨床醫師凡遇周圍性面_，不問辨證，首選牽正散。每方必白附子、僵蠶、全蝎、蜈蚣、烏梢蛇、白花蛇之類，但治療效果并不理想。究其原因，一是牽正散是治療中風中樞性面癱的方劑，不應用于周圍性面癱。清 吳潰《醫方考》稱“……白附子味辛，可使驅風，蠶、蝎之咸，可使軟痰；辛中有熱，可使從風，蠶、蝎有毒，可使破結，醫之用藥，有用其熱以攻熱，用其毒以攻毒者，《大易》所謂同氣相求，《內經》所謂衰之以屬也。”;ニ是周圍性面癱中大多數為貝爾面癱，多與病毒感染有夫，發病輕者僅有風寒表證的特點，大多數患者會出現耳后乳突處或半側頭痛、面痛或聽覺過敏，耳鳴，聽カ改變；或患側目赤，流淚，或舌前2 / 3味覺減退，表現為風熱上擾，肝膽熱盛，或熱毒熾盛等急性炎癥表現；后期可表現為正虛邪戀，氣血不足，面肌不榮等虛象，以上辨證情況均非牽正散所宜；三是周圍性面癱表現為面部癱瘓，癱瘓性質初起為弛緩性癱瘓，面部肌肉喪失運動功能而非痙攣，而牽正散主要功效為熄風止痙，可加劇肌肉松弛，所以牽正散不宣用于周圍性面癱的早期。牽正散傳統用法為白附子、僵蠶、全蝎各等分，研為末，每ー錢，熱酒調下。臨床應用上，患者使用極為不便不易研細，影響藥效的發揮；當患者沒有飲酒習慣時，影響藥引子的應用；僵蠶、全蝎動物藥的腥臊氣味，影響患者的依從性。

發明內容
本發明解決的問題在于提供一種牽正丸的制備方法，既保留了牽正丸的生物活性成分，又降低了白附子中的毒性成分草酸鈣針晶的毒性，所制備的牽正丸具有療效高、劑量小，毒副作用小、服用方便的優點。本發明是通過以下技術方案來實現一種牽正丸的制備方法，包括以下步驟I)以質量份數計，以3 5份的白附子、3 5份的僵蠶和4 6份的全蝎作為原料藥，并將原料藥凈選除雜；將全蝎破碎后干 燥至含水質量份數低于10% ；2)將白附子、僵蠶和破碎后的全蝎混合，初步粉碎后，再采用超微粉碎機粉碎成極細粉，然后滅菌；3)將原料藥的極細粉與黃酒混懸液按3 10 :1的質量比混合，制備軟材，其中黃酒混懸液是在黃酒中懸浮有質量濃度為3 10%的交聯羧甲基纖維素鈉；4)將軟材通過塑制法制丸，50 80°C干燥后包衣；包衣完成后再干燥，得到牽正丸。進一歩，以質量份數計，以3. 5 3. 92份的白附子、3. 2 3. 84份的僵蠶和4. 27 5.0份的全蝎作為原料藥。所述的全蝎破碎后在50 80°C下干燥。所述的極細粉中不含白附子的草酸鈣針晶。所述的極細粉中細胞破壁率> 95%。所述的極細粉的細度控制為能通過200目篩，超微粉碎機粉碎后原料藥過200目篩后滅菌。所述的滅菌是用鈷6°輻射滅菌。所述將原料藥的極細粉與黃酒混懸液按5 1的質量比混合，黃酒混懸液中交聯羧甲基纖維素鈉的質量濃度為5%。所述的包衣是對牽正丸進行薄膜包衣。所述的牽正丸的丸重規格為0. lg。與現有技術相比，本發明具有以下有益的技術效果I、本發明采用超微粉碎技術，達到細胞破壁。本發明制備的牽正丸既保留了牽正丸的生物活性成分，又降低了白附子中的毒性成分草酸鈣針晶的毒性，所制備的牽正丸具有療效高、劑量小，毒副作用小、服用方便的優點。在原料藥的粉碎時，采用超微粉碎新技術，使藥材細胞破壁率> 95% ;細胞經破壁后，胞內有效成分可充分暴露出來，使儲存于細胞內和細胞間的有效成分直接與機體受體結合，有利于牽正丸的釋放與吸收，提高了生物利用度，提高了藥材利用率，達到了各成分的均勻化，有效地保留了牽正丸的生物活性成分。而且將白附子中的毒性成分草酸鈣針晶破碎后，降低了其毒性。2、消除了白附子的刺激性毒性牽正丸中的白附子是國務院公布的28種毒劇藥之一，白附子中草酸鈣針晶是其刺激性毒性成分。白附子毒副作用主要表現在對口腔、咽喉、眼、胃等黏膜的強刺激性作用，與文獻記載的有麻舌感受、臨床體會有“戟人咽”的毒副反應相符，實驗中發現小鼠腹腔注射給藥后，均出現行動遲緩、蜷縮、厭食的現象，尤其是針晶的高劑量組可以看到有身體顫抖、呼吸急促的表現。可以看出白附子生粉和其針晶的LD5tl值分別是2875和21. 6mg / kg,針晶的毒性是白附子生品的100多倍。本發明采用了超微粉碎制備極細粉，已經消除了白附子中草酸鈣針晶，在進行了超微粉碎后，顯微鏡下檢視草酸鈣針晶，確證了極細粉中不含草酸鈣針晶；這樣就消除了白附子中的草酸鈣針晶，降低了其毒性，保證了臨床用藥的安全性。3、牽正丸超微粉碎后提高了有效成分的溶出率TLC圖譜顯示，在同一提取方法下，牽正丸普通細粉和超微粉在相同的保留時間有相同的吸收峰，只是峰值有差別，說明中藥材經超微粉碎后沒有新物質生成，傳統中藥固有的藥效學基礎物質沒有發生質的變化。 經超聲提取后，牽正丸中草酸銨的溶出量，超微粉分別比普通粉高73. 44%，說明超微粉碎后其中有效成分的釋放量大幅度増加。有效降低用藥劑量，從而降低成本，節約資源。超微粉比普通粉的溶出速率大大加快，牽正丸超微粉碎后，草酸銨在5min內溶出的量大大超過了普通粉溶出的最大總量。原因歸功于微粉粒徑小，細胞破壁率高，溶出不受細胞壁和細胞膜的阻礙，使得有效成分溶出量增多加快。4、牽正丸中全蝎超微粉碎提高了藥效全蝎不同粒徑超微粉(1，5，IOiim)組心電圖出現的缺血動物數均顯著低于模型對照組，表明全蝎不同粒徑超微粉對垂體后葉素引起的心肌缺血有明顯的保護和改善作用。5、牽正丸超微粉碎降低胃殘留，有利于藥效發揮牽正丸超微粉中藥混懸組高劑量組的藥效明顯優于傳統飲片水煎劑組，牽正丸超微粉中藥混懸組低劑量組與牽正散傳統飲片水煎劑組相近，說明超微粉碎中藥只需1/8劑量即可達到傳統飲片水煎劑的藥效，超微粉碎極大地提高了牽正丸的生物利用度和藥效。6、黃酒泛丸，遮掩不良氣味，遵古制劑，藥效確切選擇水泛丸剤，既遵古炮制，生產エ藝與傳統エ藝基本一致；又考慮患者服用方便，以達到療效高、劑量小，毒副作用小，儲運、攜帯、使用方便的原則，采用超微粉碎，黃酒泛丸，制成水泛丸，具有如下優點(I)水泛丸粒微小，比表面積大，藥物成分溶出較快，起效快。(2)水丸經包衣后，外形圓整光亮，防潮、掩蓋不愉快的腥味。(3)經微粉化的水丸，在胃腸崩解后，分布面積大，生物利用度高。(4)水泛丸流動性好,大小均勻,分劑量準確。(5)采用黃酒泛丸，既保持了傳統用法的黃酒沖服的藥引子，又掩蓋了動物藥特有的不愉快腥味。
具體實施例方式下面結合具體的實施例對本發明做進ー步的詳細說明，所述是對本發明的解釋而不是限定。實施例I
一種牽正丸的制備方法，包括以下步驟I)以質量份數計，以3份的白附子、3份的僵蠶和4份的全蝎作為原料藥，并將原料藥凈選除雜；將全蝎破碎后干燥至含水質量份數低于10% ；2)將白附子、僵蠶和破碎后的全蝎混合，初步粉碎(或粗粉)，再采用超微粉碎機粉碎成極細粉，然后滅菌；3)將原料藥的極細粉與黃酒混懸液按3 10 :1的質量比混合，制備軟材，其中黃酒混懸液是在黃酒中懸浮有質量濃度為5%的交聯羧甲基纖維素鈉；4)將軟材通過塑制法制丸，50 60°C干燥后包衣；包衣完成后干燥，得到牽正丸。實施例2一種牽正丸的制備方法，包括以下步驟·I)以質量份數計，以3. 5份的白附子、3. 2份的僵蠶和5. 0份的全蝎作為原料藥，并將原料藥凈選除雜；將全蝎破碎后干燥至含水質量份數低于10% ；2)將白附子、僵蠶和破碎后的全蝎混合，初步粉碎(或粗粉)，再采用超微粉碎機粉碎成極細粉，過200目篩，然后鈷6(1輻射滅菌；3)將原料藥的極細粉與黃酒混懸液按10 1的質量比混合，制備軟材，其中黃酒混懸液是在黃酒中懸浮有質量濃度為4. 5%的交聯羧甲基纖維素鈉；4)將軟材通過塑制法制丸，60 70°C干燥后包衣；包衣完成后干燥，得到牽正丸。實施例3一種牽正丸的制備方法，包括以下步驟I)以質量份數計，以3. 92份的白附子、3. 84份的僵蠶和4. 27份的全蝎作為原料藥，并將原料藥凈選除雜；將全蝎破碎后干燥至含水質量份數低于10% ；2)將白附子、僵蠶和破碎后的全蝎混合，初步粉碎(或粗粉)，再采用超微粉碎機粉碎成極細粉，過200目篩，然后鈷6(1輻射滅菌；3)將原料藥的極細粉與黃酒混懸液按10 1的質量比混合，制備軟材，其中黃酒混懸液是在黃酒中懸浮有質量濃度為6%的交聯羧甲基纖維素鈉；4)將軟材通過塑制法制丸，70 76°C干燥后包衣；包衣完成后干燥，得到牽正丸。實施例4一種牽正丸的制備方法，包括以下步驟I)以質量份數計，以5份的白附子、5份的僵蠶和6份的全蝎作為原料藥，并將原料藥凈選除雜；將全蝎破碎后干燥至含水質量份數低于10% ；2)將白附子、僵蠶和破碎后的全蝎混合，初步粉碎(或粗粉)，再采用超微粉碎機粉碎成極細粉，過200目篩，然后鈷6(1輻射滅菌；3)將原料藥的極細粉與黃酒混懸液按3 1的質量比混合，制備軟材，其中黃酒混懸液是在黃酒中懸浮有質量濃度為3%的交聯羧甲基纖維素鈉；4)將軟材通過塑制法制丸，70 80°C干燥后包衣；包衣完成后干燥，得到牽正丸。對所制備的牽正丸進行了以下藥效對照研究I、牽正丸超微粉碎降低胃殘留，有利于藥效發揮。以胃排空為觀察指標，進行牽正丸的相關比較研究。將50只ICR小鼠隨機均分為5組，其中I組為空白對照組，2組為牽正散傳統飲片水煎劑組，3、4、5組為牽正丸超微粉中藥混懸組高、中、低3個劑量組，空白對照組，灌胃等容積的蒸餾水，牽正丸超微粉中藥混懸組25%、12. 5%、6. 25%，即為低、中、高劑量組；牽正散傳統飲片水煎劑組50% ；實驗前禁食不禁水12h。每組分別灌服0. 24ml的相應藥物及蒸餾水。灌藥后30min再灌入半固體糊0. 3ml /只。20min后脫頸椎處死小鼠，立即剖腹，結扎胃噴門和幽門，稱取胃全重和凈重，計算胃內殘留率。胃內殘留率=
/ 0. 8x100%,實驗結果以t檢驗統計分析，檢測結果如表I所示。表I牽正丸超微粉碎小鼠胃內殘留率的影響
m劑量(g /ml)n 胃內殘留率(％)
空白對照組1075.70±5.84
牽J.K丸傳統中藥飲片水煎劑組0.51068.78±15.47
牽正丸微米中藥混懸劑高劑量組0.251053.54±8.05 * * #
牽正丸微米中藥混懸劑中劑量組0.1251063.84±4.98 * *
牽正丸微米中藥混懸劑低劑量組0.06251068.05±10.76*注與空白對照組比較，* P < 0. 05，* P〈0. 01 ;與牽正丸傳統中藥飲片水煎劑組比較，# P < 0. 05。結果顯示牽正丸超微粉中藥混懸組與牽正散傳統飲片水煎劑組比較，牽正散傳統飲片水煎劑組(濃度50%)的胃殘留率相當于牽正丸超微粉中藥混懸低劑量組(濃度6. 25%) (P > 0. 05)，牽正丸超微粉中藥混懸高劑量組(濃度25%)胃殘留率顯著低于其傳統飲片水煎劑組(濃度50%) (P < 0. 05);可見，牽正丸超微粉中藥混懸組高劑量組的藥效明顯優于傳統飲片水煎劑組，牽正丸超微粉中藥混懸組低劑量組與牽正散傳統飲片水煎劑組相近，說明超微粉碎中藥只需1/8劑量即可達到傳統飲片水煎劑的藥效，超微粉碎極大地提高了牽正丸的生物利用度和藥效。2、牽正丸消除了白附子的刺激性毒性牽正丸中的白附子是國務院公布的28種毒劇藥之一，白附子中草酸鈣針晶是其刺激性毒性成分。白附子毒副作用主要表現在對口腔、咽喉、眼、胃等黏膜的強刺激性作用，與文獻記載的有麻舌感受、臨床體會有“戟人咽”的毒副反應相符，實驗中發現小鼠腹腔注射給藥后，均出現行動遲緩、蜷縮、厭食的現象，尤其是針晶的高劑量組可以看到有身體顫抖、呼吸急促的表現。可以看出白附子生粉和其針晶的LD50值分別是2875和21. 6mg /kg，針晶的毒性是白附子生品的100多倍。牽正丸制劑中采用了超微粉碎制備極細粉，已經消除了白附子中草酸鈣針晶。在進行了超微粉碎后，顯微鏡下檢視草酸鈣針晶，確證了極細粉中不含草酸鈣針晶；牽正丸消除了白附子中的草酸鈣針晶，降低了其毒性，保證了臨床用藥的安全性。3、牽正丸超微粉碎后提高了有效成分的溶出率TLC圖譜顯示，在同一提取方法下，牽正丸普通細粉和超微粉在相同的保留時間有相同的吸收峰，只是峰值有差別，說明中藥材經超微粉碎后沒有新物質生成，傳統中藥固有的藥效學基礎物質沒有發生質的變化。經超聲提取后，牽正丸中草酸銨的溶出量，超微粉分別比普通粉高73. 44%，說明超微粉碎后其中有效成分的釋放量大幅度増加。有效降低用藥劑量，從而降低成本，節約資源。超微粉比普通粉的溶出速率大大加快，牽正丸超微粉碎后，草酸銨在5min內溶出的量大大超過了普通粉溶出的最大總量。原因歸功于微粉粒徑小，細胞破壁率高，溶出不受細胞壁和細胞膜的阻礙，使得有效成分溶出量增多加快。4、牽正丸中全蝎超微粉碎提高了藥效將大鼠隨機分成7組，每組20只，分別為正常對照組、模型對照組、全蝎超微粉(I V- m)組(2. 5g生藥/ kg)、全蝎超微粉(5 u m)組(2. 5g生藥/ kg)、全蝎超微粉(10 u m)組(2.5g生藥/ kg)、全蝎常規粉(150 iim)組(2. 5g生藥/ kg)及陽性藥硝苯批唳組(12mg / kg)。 給藥組連續灌胃給藥10d，I次/ d，容量為Iml / IOOg體重，正常對照組及模型對照組給予等量蒸餾水。末次給藥后lh，腹腔注射25%烏拉坦麻酔，舌下靜脈注射垂體后葉素0. 5IU/kg/ (IOs)，誘發冠脈痙攣性心肌缺血，用八道生理記錄儀記錄II導心電圖，觀察注射垂體后即刻，15S, 30S, Imin，2min, 5min心電圖變化，以T波、ST段改變或P_R、Q_T間期延長判斷缺血程度(判斷標準第I期注射垂體后葉素后即刻到30s，T波升高、ST段抬高超過0. Imv ;第2期T波低平、雙相、倒置，心率變慢，P-R及Q-T間期延長)。實驗結束頸總動脈取血，分離血清，測定血清超氧物歧化酶(S0D)、丙ニ醛(MDA)含量，血清乳酸脫氫酶(LDH)活性、磷酸激酶(CK)活性；處死大鼠，取出心臟，用冰生理鹽水制成10%勻漿，測定心肌超氧物歧化酶(S0D)、丙ニ醛(MDA)含量。全蝎不同粒徑超微粉(1，5，IOiim)組心電圖出現的缺血動物數均顯著低于模型對照組，表明全蝎不同粒徑超微粉對垂體后葉素引起的心肌缺血有明顯的保護和改善作用。超微粉1，5，10 y m粒徑之間無顯著性差異，檢測結果如表2所示。表2不同粒徑全蝎超微粉對心肌缺血大鼠心電圖的影響
權利要求
1.一種牽正丸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 1)以質量份數計，以3 5份的白附子、3 5份的僵蠶和4 6份的全蝎作為原料藥，并將原料藥凈選除雜；將全蝎破碎后干燥至含水質量份數低于10% ； 2)將白附子、僵蠶和破碎后的全蝎混合，初步粉碎后，再采用超微粉碎機粉碎成極細粉，然后滅菌； 3)將原料藥的極細粉與黃酒混懸液按3 10:1的質量比混合，制備軟材，其中黃酒混懸液是在黃酒中懸浮有質量濃度為3 10%的交聯羧甲基纖維素鈉； 4)將軟材通過塑制法制丸，50 80°C干燥后包衣；包衣完成后再干燥，得到牽正丸。
2.如權利要求I所述的牽正丸的制備方法，其特征在干，以質量份數計，以3.5 3. 92份的白附子、3. 2 3. 84份的僵蠶和4. 27 5. 0份的全蝎作為原料藥。
3.如權利要求I所述的牽正丸的制備方法，其特征在干，所述的全蝎破碎后在50 80°C下干燥。
4.如權利要求I所述的牽正丸的制備方法，其特征在于，所述的極細粉中不含白附子的草酸鈣針晶。
5.如權利要求I所述的牽正丸的制備方法，其特征在于，所述的極細粉中細胞破壁率> 95%。
6.如權利要求I所述的牽正丸的制備方法，其特征在于，所述的極細粉的細度控制為能通過200目篩，超微粉碎機粉碎后原料藥過200目篩后滅菌。
7.如權利要求I所述的牽正丸的制備方法，其特征在干，所述的滅菌是用鈷6°輻射滅菌。
8.如權利要求I所述的牽正丸的制備方法，其特征在于，將原料藥的極細粉與黃酒混懸液按5 1的質量比混合，黃酒混懸液中交聯羧甲基纖維素鈉的質量濃度為5%。
9.如權利要求I所述的牽正丸的制備方法，其特征在于，所述的包衣是對牽正丸進行薄膜包衣。
10.如權利要求I所述的牽正丸的制備方法，其特征在于，所述的牽正丸的丸重規格為,0.Ig0
全文摘要
本發明公開了一種牽正丸的制備方法，以質量份數計，以3～5份的白附子、3～5份的僵蠶和4～6份的全蝎作為原料藥，并將原料藥凈選除雜；將全蝎破碎后干燥；將原料藥再采用超微粉碎機粉碎成極細粉，然后滅菌；將原料藥的極細粉與黃酒混懸液混合，然后制備軟材；將軟材通過塑制法制丸，50～80℃干燥后包衣；包衣完成后干燥，得到牽正丸。本發明制備的牽正丸既保留了牽正丸的生物活性成分，又降低了白附子中的毒性成分草酸鈣針晶的毒性，所制備的牽正丸具有療效高、劑量小，毒副作用小、服用方便的優點。
文檔編號A61K36/714GK102949473SQ201210493099
公開日2013年3月6日 申請日期2012年11月27日 優先權日2012年11月27日
發明者同卓斌, 朱愛華, 王四旺, 張芳俠, 張小艷, 楊鈞 申請人:陜西中藥研究所