專利名稱：氰基苯基苯甲酸衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及式(IV) 所示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物及其鹽的制備方法。具體地說，本發明涉及可在新型的活性凝血因子X(以下簡稱為FXa)的選擇性抑制劑的制備中作為中間體的3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽的制備方法。
背景技術：
一直以來都在研究以抗凝血酶劑作為血栓抑制劑，但已知抗凝血酶劑在抑制血凝固作用的同時，也抑制了凝血酶的血小板凝集作用，因而存在引起出血的危險，無法簡便地進行凝固的控制。因此，又開發了基于凝血酶抑制作用以外的作用機理的抗凝固劑。如在國際專利公開WO 99/26918號中的記載，這些研究發現聯苯脒衍生物可作為具有優異的FXa抑制作用的抗凝固劑。
其中，中間體3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物如下制備在二乙醚中，用三溴化磷對3-(3-氰基苯基)-5-(羥甲基)苯甲酸衍生物的羥甲基進行溴化，轉化為對應的溴甲基，然后通過將其與4-氨基甲基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶加成而制得(參照WO99/26918號說明書)。
這里使用的4-氨基甲基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶需要通過如下的操作事先制備先使苯甲醛與4-氨基甲基哌啶反應，以通過亞氨化來保護伯氨基，然后將哌啶環的仲氨基叔丁氧基羰基化，最后進行脫亞氨化(去保護)。
另一方面，國際專利公開WO00/69811中記載了用4-氨基甲基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶生成亞胺，接著進行還原反應制備3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物的方法，但該方法與國際專利公開專利WO 99/26918的方法同樣，也需要事先制備4-氨基甲基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶。并且兩種方法均由于反應步驟多，所需的中間體3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物的總收率也只停留在中等程度。
由上述可知，以上所示的現有的制備方法存在以下缺點1)溴化時需要使用危險的特殊易燃物二乙醚；2)在原料化合物的制備中，需要多步操作，如氨基的保護、去保護等多個步驟。
因此，這些方法不是令人滿意的工業制備方法，需要開發出能取代這些在原料化合物的制備中使用危險溶劑和多個步驟的現有方法的制備方法。
發明的公開鑒于上述現有技術，本發明的目的是提供一種不使用特殊易燃物等危險溶劑、以簡便且有效的操作制備3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物的方法。
本發明人為了達到上述目的，進行了深入的研究，結果發現了如下所示的、同時進行還原氨基化和哌啶環的氨基的保護等一系列操作的高效制備方法，從而完成了本發明。
即，本發明提供下式(IV)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽的制備方法，
[式中，R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；和R’表示C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；]所述方法包括下述步驟將下式(I)表示的3-(3-氰基苯基)-5-甲酰基苯甲酸衍生物 [式中，R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；]與4-(氨基甲基)哌啶脫水縮合，得到下式(II)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物， [式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構型、Z構型的任一種，或它們的任意比例的混合物；和R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；]然后保護哌啶部分的仲胺，得到下式(III)表示的具有保護基團的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物
[式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構型、Z構型的任一種，或它們的任意比例的混合物；R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；和R’表示C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；]接著進行亞胺部分的還原。
本發明還提供下式(VIII)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽的制備方法， [式中，R表示C1-8烷基；和R’表示C1-8烷氧基羰基；]所述方法包括以下步驟在甲苯溶液中，將下式(V)表示的3-(3-氰基苯基)-5-甲酰基苯甲酸衍生物 [式中R表示C1-8烷基；]與4-(氨基甲基)哌啶進行脫水縮合，得到下式(VI)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物，
[式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構型、Z構型的任一種，或它們的任意比例的混合物；和R表示C1-8烷基；]然后保護哌啶部分的仲胺，得到下式(VII)表示的具有保護基團的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物， [式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構型、Z構型的任一種，或它們的任意比例的混合物；R表示C1-8烷基；和R’表示C1-8烷氧基羰基；]接著進行亞胺部分的還原。
本發明進一步提供下式(X)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽的制備方法， [式中，R表示C1-8烷基；和R’表示叔丁氧基羰基；]所述方法包括下述步驟在甲苯溶液中，將下式(V)表示的3-(3-氰基苯基)-5-甲酰基苯甲酸衍生物 [式中，R表示C1-8烷基；]與4-(氨基甲基)哌啶脫水縮合，得到下式(VI)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物， [式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構型、Z構型的任一種，或它們的任意比例的混合物；和R表示C1-8烷基；]然后用叔丁氧基羰基保護哌啶部分的仲胺，得到下式(IX)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物， [式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構型、Z構型的任一種，或它們的任意比例的混合物；R表示C1-8烷基；R’表示叔丁氧基羰基；]接著用硼氫化物衍生物還原亞胺部分。
本發明還提供按照上述制備方法得到的新型且有用的中間體化合物，即下式(II)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物及其鹽 [式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構型、Z構型的任一種，或它們的任意比例的混合物；和R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基]。
實施本發明的最佳方式上述式中，通過從系統除去反應形成的水來驅動由(I)到(II)，以及由(V)到(VI)的轉化。所用的溶劑可以有例如苯、甲苯、二甲苯等芳香烴，其中最優選甲苯。反應溫度并沒有特別限定，但為了從系統中除去生成的水，優選在較高溫度下，優選在80℃-150℃下進行反應。反應時間隨使用的溶劑和反應溫度的不同而異，通常為1小時-24小時，優選1小時-6小時。
在(II)至(III)、(VI)至(VII)，以及(VI)至(IX)的轉化中，哌啶環的仲氨基的保護可通過直接向上述反應混合物中加入保護試劑來避免濃縮、稀釋等多個步驟的操作。此時，可以先用不對反應產生影響的適當的溶劑稀釋保護試劑，然后再加入反應混合物中。只要保護基團是通常用于保護氨基的基團，且可以在以后的還原反應步驟中保持穩定即可，并無特別限定，例如它們可以是C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基，優選C1-8烷氧基羰基，特別優選叔丁氧基羰基。為了抑制副反應，優選反應在較低溫下進行，通常為0℃-30℃。
用于(III)至(IV)、(VII)至(VIII)，以及(IX)至(X)的還原反應的方法只要是不產生副產物的方法即可，并無特別限定，可用的方法有例如氫化還原、金屬氫化物還原以及電解還原等。其中，用于還原的金屬氫化物可提及的有例如硼氫化物衍生物，優選硼烷、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉，最優選硼氫化鈉。如上所述，為了避免濃縮、稀釋等多步驟繁雜的操作，反應溶液可直接使用，無需進行濃縮，也可以根據需要加入活化劑以促進反應進行。這樣得到的含有(IV)的反應混合物可進行萃取等簡單的后處理即可得到高純度的(IV)，而無需進行繁雜的純化操作。
本發明進一步提供通過上述制備方法得到的下式(III)表示的新型且有用的中間體3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物及其鹽 [式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構型、Z構型的任一種，或它們的任意比例的混合物；R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；和R’表示C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基]。
在本發明的式(I)至(X)所表示的化合物的取代基的定義中，“C1-8烷基”是指具有1-8個碳原子的線形或分支的碳鏈，具體有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、異戊基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、異庚基、辛基或異辛基等，優選那些具有1-4個碳原子的碳鏈，特別優選甲基、乙基。
“芳基”具體指苯基、萘基等環烴芳基；吡啶基、呋喃基等雜芳基，優選苯基。
“芳烷基”具體指芐基、苯乙基、苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等，優選芐基。
“C1-8烷基羰基”中的烷基是指具有1-8個碳原子的線形或支化的碳鏈，具體有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、異戊基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、異庚基、辛基或異辛基等，優選那些具有1-4個碳原子的碳鏈，最優選甲基、乙基。
“芳基羰基”中的芳基可具體提及的有苯基、萘基等環烴芳基；吡啶基、呋喃基等雜芳基，優選苯基。
“C1-8烷氧基羰基”中的烷氧基可具體提及的有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、異戊氧基、1，2-二甲基丙氧基、己氧基、異己氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、異庚氧基、辛氧基或異辛氧基等，優選那些具有1-4個碳原子的烷氧基，最優選甲氧基、乙氧基、叔丁氧基。
“芳氧基羰基”中的芳基可具體提及的有苯基、萘基等環烴芳基；吡啶基、呋喃基等雜芳基，優選苯基。
“芳烷氧基羰基”中的芳烷氧基可具體提及的有芐氧基、苯乙氧基、苯基丙氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基等，最優選芐氧基。
本發明式中的波浪線相對于帶有氮原子的雙鍵可以是E構型、Z構型的任一種或它們的混合物；實施例通過以下實施例進一步詳細說明本發明。但應注意本發明的范圍并不受這些實施例的任何限制。
實施例1.3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸甲酯的合成 將44.5g 3-(3-氰基苯基)-5-甲酰基苯甲酸甲酯(按照國際專利公開WO 99/26918記載的方法制備)和19.2g 4-(氨基甲基)哌啶溶解于265mL甲苯中，并一邊用迪安-斯達克脫水裝置除去副產物水，一邊在130℃下將反應混合液加熱回流3小時，得到3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸甲酯(上式(V))。將部分反應混合液濃縮至干燥，通過NMR確定標題化合物的結構。
1H-NMR(200MHz，δppm，CDCl3)1.1-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，3H)，2.64(dt，J＝2.5 & 12.1Hz，2H)，3.10(br.d，J＝11.8Hz，2H)，3.56(d，J＝6.3Hz，2H)，3.98(s，3H)，7.5-7.7(m，2H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.20(s，1H)，8.29(s，1H)，8.35(br.s，2H).
實施例2.3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸甲酯的合成 將實施例1中得到的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸甲酯的甲苯溶液用冰冷卻，然后向該溶液中滴加38.5g二碳酸二叔丁酯溶解于35mL甲苯的溶液。滴加后，將反應混合液在室溫下攪拌2小時，得到3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸甲酯。將部分反應混合液濃縮至干燥，通過NMR確定標題化合物的結構。
1H-NMR(200MHz，δppm，CDCl3)1.1-1.4(m，2H)，1.46(s，9H)，1.6-2.0(m，3H)，2.73(br.t，2H)，3.56 (d，J＝6.5Hz，2H)，3.99(s，3H)，4.1-4.2(br.d，2H)，7.5-7.7(m，2H)，7.90(dd，J＝1.6 & 7.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.19(s，1H)，8.30(s，1H)，8.35(d，J＝1.5Hz，2H).
實施例3.3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯的合成 向含有實施例2中得到的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸甲酯的溶液中加入300mL甲醇，接著用冰冷卻。向該溶液中分批加入6.7g硼氫化鈉。添加完成后，在室溫下攪拌反應混合液3小時。向反應混合液中加入甲苯和水，劇烈攪拌。分離各相后，用甲苯萃取水層，萃取液與有機層合并。將得到的有機溶液依次用水和飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將該溶液減壓濃縮，得到70.0g 3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯。通過NMR和質譜分析確定標題化合物的結構。由實施例1起計算的收率為90％。
1H-NMR(200MHz，δppm，CDCl3)1.0-1.4(m，2H)，1.45(s，9H)，1.6-1.8(m，3H)，2.55(d，J＝6.23Hz，2H)，2.70(brt，J＝12.2Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.96(s，3H)，4.0-4.2(m，2H)，7.5-7.7(m，2H)，7.87(dd，J＝1.3 & 6.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.04(s，1H)，8.13(s，1H).[M+H]＝464.3.
工業應用性根據本發明，無需使用易燃危險的有機溶劑，即可簡便且有效地制備3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物，所述化合物是國際專利公開WO 99/26918中記載的具有優異的FXa抑制作用的抗凝固劑聯苯脒衍生物的有用的中間體。另外，上述方法提供了新型且有用的中間體3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物。
權利要求
1.一種下式(IV)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽的制備方法， 式中，R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；和R’表示C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；所述方法包括下述步驟將下式(I)表示的3-(3-氰基苯基)-5-甲酰基苯甲酸衍生物 式中，R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；與4-(氨基甲基)哌啶脫水縮合，得到下式(II)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物， 式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構型、Z構型的任一種，或它們的任意比例的混合物；和R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；然后保護哌啶部分的仲胺，得到下式(III)表示的具有保護基團的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物 式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構型、Z構型的任一種，或它們的任意比例的混合物；R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；和R’表示C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；接著進行亞胺部分的還原。
2.一種下式(VIII)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽的制備方法， 式中，R表示C1-8烷基；和R’表示C1-8烷氧基羰基；所述方法包括以下步驟在甲苯溶液中，將下式(V)表示的3-(3-氰基苯基)-5-甲酰基苯甲酸衍生物 式中R表示C1-8烷基；與4-(氨基甲基)哌啶進行脫水縮合，得到下式(VI)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物， 式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構型、Z構型的任一種，或它們的任意比例的混合物；和R表示C1-8烷基；然后保護哌啶部分的仲胺，得到下式(VII)表示的具有保護基團的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物， 式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構型、Z構型的任一種，或它們的任意比例的混合物；R表示C1-8烷基；和R’表示C1-8烷氧基羰基；接著進行亞胺部分的還原。
3.一種下式(X)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽的制備方法， 式中，R表示C1-8烷基；和R’表示叔丁氧基羰基；所述方法包括下述步驟在甲苯溶液中，將下式(V)表示的3-(3-氰基苯基)-5-甲酰基苯甲酸衍生物 式中，R表示C1-8烷基；與4-(氨基甲基)哌啶脫水縮合，得到下式(VI)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物， 式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構型、Z構型的任一種，或它們的任意比例的混合物；和R表示C1-8烷基；然后用叔丁氧基羰基保護哌啶部分的仲胺，得到下式(IX)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物， 式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構型、Z構型的任一種，或它們的任意比例的混合物；R表示C1-8烷基；和R’表示叔丁氧基羰基；接著使所述亞胺部分與硼氫化物絡合化合物反應。
4.一種下式(II)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽 式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構型、Z構型的任一種，或它們的任意比例的混合物；和R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基。
5.一種下式(III)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽 式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構型、Z構型的任一種，或它們的任意比例的混合物；R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；和R’表示C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基。
6.權利要求4的式(II)的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽，其中R為C1-8烷基。
7.權利要求5的式(III)的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽，其中R為C1-8烷基，R’為叔丁氧基羰基。
全文摘要
一種通式(IV)表示的化合物或其鹽的制備方法，所述制備方法包括將通式(I)表示的化合物與4－(氨基甲基)哌啶脫水縮合，得到通式(II)表示的化合物，然后保護通式(II)的哌啶部分的仲胺，得到通式(III)的化合物，接著進行亞胺的還原，(式中，各波浪線表示相對于雙鍵可以是E構型、Z構型或它們的混合物；R表示氫原子、C
文檔編號A61K31/445GK1610665SQ0280697
公開日2005年4月27日 申請日期2002年1月22日 優先權日2001年1月26日
發明者原崇行, 美濃島徹, 田部昌泰 申請人:帝人株式會社