專利名稱：雙酰基硫脲衍生物在制備具有抗病毒作用的藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類化合物特別是雙酰基硫脲衍生物在制備具有抗病毒作用的藥物中的應用。
背景技術：
自從1898年Beijerinck首次提出病毒概念以來，病毒的種類由原來的幾十種，發展到今天已有4000多種。尤其近年來HIV病毒、乙肝病毒以及SARS病毒和禽流感病毒等對全世界的公眾健康造成了極為嚴重的危害，再次引起了全球對抗病毒藥物研究的普遍重視。然而，抗病毒藥物研究進展較慢，迄今為止總共只開發出30多種藥物，并且HIV病毒、乙肝病毒以及SARS病毒和禽流感病毒都尚沒有找到真正的特效藥，形勢極為嚴峻。
授權公告號為CN1418191中國發明專利公開了一種新型硫脲衍生物以及包含該衍生物的藥物組合物，其中所公開的新型硫脲衍生物包含有本發明所述的雙酰基硫脲衍生物，該新型硫脲衍生物對與vanilloid受體活性有關的疾病例如有疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病疼痛、術后疼痛、偏頭痛、關節痛、神經病、神經損傷、糖尿病性神經病、神經變性、神經過敏性皮膚病、中風、尿道膀胱過敏、刺激性腸綜合癥、呼吸疾病如哮喘或者慢性阻塞性肺病、皮膚、眼或者粘膜刺激、發熱、胃一十二指腸潰瘍、炎性腸疾病以及炎性疾病有作用。
目前尚未發現有關雙酰基硫脲衍生物具有抗病毒活性的報道。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是在于采用衛生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法，來研究雙酰基硫脲衍生物在制備具有抗病毒作用的藥物中的應用。
下面是本發明的具體內容
通式(I)化合物及其藥用鹽在制備具有抗病毒作用的藥物中的應用 其中式中Q表示苯基，2-甲氧羰基苯氧甲基，甲氧基，2，4-二氯苯氧甲基，5-(2-氯苯基)-2-呋喃基，5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基，2-氯-3-吡啶基，6-氯-3-吡啶基，5，6-二氯-3-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，3-氧化吡啶基，2-甲基-1-(4-氯苯基)丙基，反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)環丙基，反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)環丙基。
其中優選的通式(I)化合物是N’-叔丁氨基羰基-N-苯甲酰基硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-甲氧甲酰基硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-2-甲氧羰基苯氧乙酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-2-氯-3-吡啶甲酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-6-氯-3-吡啶甲酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-5，6-二氯-3-吡啶甲酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-3-吡啶甲酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-4-吡啶甲酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-3-氧化吡啶甲酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)環丙甲酰硫脲；N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2--三氟甲基乙烯基)環丙甲酰硫脲。
所述的抗病毒作用包括對DNA病毒、RNA病毒、逆轉錄病毒的作用，尤其是對單純皰疹病毒、流感病毒和HIV病毒。
本發明的化合物可制備成各種藥物制劑，制劑包含作為活性劑的通式(I)化合物和藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體是指一種或幾種惰性的、非毒性的固體或液體填充物、稀釋劑、助劑等，它們不逆向與活性化合物或病人發生作用。劑型可以是片劑、膠囊、丸劑、栓劑、軟膠囊、口服液、混懸劑、注射液等藥劑學上常用的劑型。口服用藥片和膠囊含有傳統的賦形劑如填充物、稀釋劑、潤滑劑、分散劑以及粘合劑。可按照本領域中熟知的方法進行制備。
以上活性劑的劑量將因配方而異。
以上活性劑采用衛生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法進行抗病毒活性篩選試驗。
具體實施例方式
實施例1N’-叔丁氨基羰基-N-苯甲酰基硫脲結構式

分別用衛生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-苯甲酰基硫脲的抗單純皰疹病毒，抗流感病毒，抗乙肝病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-苯甲酰基硫脲抗病毒活性的檢測結果。
N’-叔丁氨基羰基-N-苯甲酰基硫脲抗病毒活性檢測結果(單位μM)

實施例2N’-叔丁氨基羰基-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲結構式

分別用衛生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲的抗單純皰疹病毒，抗流感病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲抗病毒活性的檢測結果。
N’-叔丁氨基羰基-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲抗病毒活性檢測結果(單位μM)

實施例3N’-叔丁氨基羰基-N-5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰硫脲結構式

分別用衛生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰硫脲的抗單純皰疹病毒，抗流感病毒，抗乙肝病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰硫脲抗病毒活性的檢測結果。
N’-叔丁氨基羰基-N-5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰硫脲抗病毒活性檢測結果(單位μM)

實施例4N’-叔丁氨基羰基-N-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰硫脲結構式

分別用衛生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰硫脲的抗單純皰疹病毒，抗流感病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰硫脲抗病毒活性的檢測結果。
N’-叔丁氨基羰基-N-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰硫脲抗病毒活性檢測結果(單位μM)

實施例5N’-叔丁氨基羰基-N-2-氯-3-吡啶甲酰硫脲結構式

分別用衛生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-2-氯-3-吡啶甲酰硫脲的抗單純皰疹病毒，抗流感病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-2-氯-3-吡啶甲酰硫脲抗病毒活性的檢測結果。
N’-叔丁氧基羰基-N-2-氯-3-吡啶甲酰硫脲抗病毒活性檢測結果(單位μM)

實施例6N’-叔丁氨基羰基-N-6-氯-3-吡啶甲酰硫脲結構式

分別用衛生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-6-氯-3-吡啶甲酰硫脲的抗單純皰疹病毒，抗流感病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-6-氯-3-吡啶甲酰硫脲抗病毒活性的檢測結果。
N’-叔丁氨基羰基-N-6-氯-3-吡啶甲酰硫脲抗病毒活性檢測結果(單位μM)

實施例7N’-叔丁氨基羰基-N-5，6-二氯-3-吡啶甲酰硫脲結構式

分別用衛生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-5，6-二氯-3-吡啶甲酰硫脲的抗單純皰疹病毒，抗流感病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-5，6-二氯-3-吡啶甲酰硫脲抗病毒活性的檢測結果。
N’-叔丁氨基羰基-N-5，6-二氯-3-吡啶甲酰硫脲抗病毒活性檢測結果(單位μM)

實施例8N’-叔丁氨基羰基-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲結構式

分別用衛生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲的抗單純皰疹病毒，抗流感病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲抗病毒活性的檢測結果。
N’-叔丁氨基羰基-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲抗病毒活性檢測結果(單位μM)

實施例9N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)環丙甲酰硫脲結構式

分別用衛生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)環丙甲酰硫脲的抗單純皰疹病毒，抗流感病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)環丙甲酰硫脲抗病毒活性的檢測結果。
N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)環丙甲酰硫脲抗病毒活性檢測結果(單位μM)

實施例10N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)環丙甲酰硫脲結構式

分別用衛生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中第2-10頁所述方法對N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)環丙甲酰硫脲的抗單純皰疹病毒，抗流感病毒的活性進行檢測。
下表為N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)環丙甲酰硫脲抗病毒活性的檢測結果。
N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)環丙甲酰硫脲抗病毒活性檢測結果(單位μM)

權利要求
1.通式(I)化合物及其藥用鹽在制備具有抗病毒作用的藥物中的應用 其中式中Q表示苯基，2-甲氧羰基苯氧甲基，甲氧基，2，4-二氯苯氧甲基，5-(2-氯苯基)-2-呋喃基，5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基，2-氯-3-吡啶基，6-氯-3-吡啶基，5，6-二氯-3-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，3-氧化吡啶基，2-甲基-1-(4-氯苯基)丙基，反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)環丙基，反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)環丙基。
2.根據權利要求1所述的應用，其中通式(I)化合物是N’-叔丁氨基羰基-N-苯甲酰基硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-甲氧甲酰基硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-2-甲氧羰基苯氧乙酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-2-氯-3-吡啶甲酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-6-氯-3-吡啶甲酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-5，6-二氯-3-吡啶甲酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-3-吡啶甲酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-4-吡啶甲酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-3-氧化吡啶甲酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)環丙甲酰硫脲N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2--三氟甲基乙烯基)環丙甲酰硫脲。
3.根據權利要求1所述的應用，其中通式(I)化合物對DNA病毒、RNA病毒、逆轉錄病毒具有抗病毒活性。
4.根據權利要求3所述的應用，其中通式(I)化合物對單純皰疹病毒、流感病毒、乙肝病毒具有抗病毒活性。
5.根據權利要求1所述的應用，其中以通式(I)化合物為活性劑與藥學上可接受的載體制備成藥劑學上常用的劑型。
6.根據權利要求1所述的應用，其中所述劑型為片劑、膠囊、丸劑、栓劑、軟膠囊、口服液、混懸劑、注射液。
全文摘要
本發明涉及一種化合物在制備具有抗病毒作用的藥物中的應用，具體涉及雙酰基硫脲衍生物(通式I)在制備具有抗病毒作用，尤其是抗DNA病毒、RNA病毒、逆轉錄病毒的藥物中的應用。
文檔編號A61K9/08GK1771926SQ20051011002
公開日2006年5月17日 申請日期2005年11月3日 優先權日2005年11月3日
發明者薛思佳, 孫傳文 申請人:上海師范大學