專利名稱：：含有皮質(zhì)激素的鼻用原位凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有皮質(zhì)激素的原位凝膠。
背景技術(shù)：
：變應(yīng)性鼻炎(allergicrhintis)又稱過(guò)敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的變應(yīng)性疾病，并可引起多種并發(fā)癥。變應(yīng)性鼻炎可發(fā)生于任何年齡，男女均有，易見(jiàn)于年輕人，主要原因有2001年世界各國(guó)專家制定的過(guò)敏性鼻炎及其對(duì)哮喘的影響(allergicrhinitisanditsimpactonasthma.ARIA)指南，并成為世界衛(wèi)生組織(WHO))創(chuàng)議的一部分，在ARIA指南中指出，皮質(zhì)類固醇是治療變應(yīng)性鼻炎最有效的藥物，適用于從中重度間歇性到中重度持續(xù)性的所有程度的變應(yīng)性鼻炎的治療。與全身作用的皮質(zhì)激素不同，理想的鼻用皮質(zhì)激素應(yīng)具備以下幾個(gè)條件(1)受體親和力(receptor-bindingaffinity)高，效價(jià)強(qiáng)度(potency)高；(2)不影響對(duì)下丘腦一垂體_腎上腺HPA軸(3)局部安全性高。作為鼻用藥劑，由于鼻腔粘膜分泌粘液，鼻腔黏膜纖毛的運(yùn)動(dòng)具有凈化鼻腔黏液層上異物和灰塵的作用，鼻腔給藥后藥物很快被清除掉，可使藥物的生物利用度降低。IliumL等報(bào)道(IntJPharm,1987,39(3):189)鼻腔中粘液纖毛以平均5mm/min的速度將所滴入的藥物從鼻甲向鼻咽部清除，大大縮短了藥物與粘膜表面相接觸的時(shí)間，直接影響藥物的吸收與療效。張羅等人報(bào)道(變應(yīng)性鼻炎研究進(jìn)展(三)鼻用皮質(zhì)類固醇的藥理作用，《耳鼻咽喉頭頸外科》，2004年11卷1期，67-72，22)對(duì)藥物全身生物利用度起首要作用的是藥物的肝臟首過(guò)滅活率，在肝臟首過(guò)滅活率相差不大的情況下，藥物經(jīng)鼻腔吸收量就顯得尤為重要。鼻腔粘膜表面粘液纖毛清除系統(tǒng)顯著影響藥物的鼻腔吸收量，高脂溶性和低脂溶性藥物均不易被吸收。脂溶性高而水溶性較低的藥物(如氟替卡松丙酸酯和糠酸莫米松)，其局部溶解/吸收率相對(duì)較低，鼻粘膜上皮細(xì)胞表面的纖毛運(yùn)動(dòng)快速將藥物推向咽后壁，使患者通常在噴藥后30秒鐘內(nèi)嘗到藥物的特殊滋味，然后通過(guò)吞咽運(yùn)動(dòng)進(jìn)入胃腸道。吸人皮質(zhì)類固醇與鼻用劑型不同，由于肺部粘液纖毛傳輸系統(tǒng)的運(yùn)輸功能較鼻腔弱，脂溶性高的藥物在肺部滯留時(shí)間較長(zhǎng)，可緩慢地發(fā)揮其藥理學(xué)作用。脂溶性低而水溶性較高的藥物(如布地奈德)，其局部溶解/吸收率相對(duì)較高，藥物容易在粘液纖毛傳輸系統(tǒng)的漿液層中溶解，在較易被鼻粘膜吸收的同時(shí)，也容易被吞咽進(jìn)入胃腸道。因此提高鼻用藥物在鼻黏膜表面的停留時(shí)間，提高藥物的的生物利用度成為鼻用制劑要解決的問(wèn)題。
發(fā)明內(nèi)容我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)驚奇的發(fā)現(xiàn)通過(guò)采用特殊的凝膠制劑，可以使該制劑在鼻內(nèi)潴留時(shí)間延長(zhǎng)，減少鼻腔粘液纖毛傳輸系統(tǒng)對(duì)藥物的運(yùn)送，從而增加藥物在鼻內(nèi)粘膜的吸收，避免藥物進(jìn)入肺部，減少藥物被胃腸道吞咽的比例，提高了藥物在鼻內(nèi)粘膜的生物利用度，同時(shí)還能減少藥物的刺激性，較好的避免鼻纖毛運(yùn)動(dòng)快速將藥物推向咽后壁，增加患者尤其是兒童患者的順受性。同時(shí)通過(guò)這種制劑也可以提高制劑的穩(wěn)定性。原位凝膠(insitugel)是指以溶液狀態(tài)給藥后立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成的非化學(xué)交聯(lián)的半固體制劑。原位凝膠具有凝膠制劑的親水性三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)及良好的組織相容性，同時(shí)，獨(dú)特的溶液-凝膠轉(zhuǎn)變性質(zhì)使其兼有制備簡(jiǎn)單、使用方便、與用藥部位特別是黏膜組織親和力強(qiáng)、滯留時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，加之廣泛的用途和良好的控制釋藥性能，原位凝膠的形成機(jī)制是利用高分子材料對(duì)外界刺激的響應(yīng)，使聚合物在生理?xiàng)l件下發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆變化，完成由溶液向凝膠的轉(zhuǎn)化過(guò)程。相應(yīng)地，這種特殊的凝膠可分為溫度、離子強(qiáng)度或PH敏感等類型。為克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)，我們提供了一種鼻用組合物，其特征的在于，由作為有效成分的一種或幾種皮質(zhì)激素、環(huán)境敏感型親水凝膠材料、其它藥劑學(xué)上可接受的輔料以及余量的水制成。制劑的組分組成為皮質(zhì)激素0.01-1%，環(huán)境敏感型親水凝膠材料0.05-40%，其它藥劑學(xué)上可接受的輔料0.01-50%。其中環(huán)境敏感性凝膠分為溫度敏感型、離子敏感型、pH敏感型及混合型。本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑為離子敏感型凝膠，在室溫下為自由流動(dòng)的溶液，遇到鼻粘液中的陽(yáng)離子形成由陽(yáng)離子介導(dǎo)的凝膠。其特征在于所述的離子敏感型親水凝膠材料選自去乙酰化結(jié)冷膠、海藻酸鈉、黃原膠、文萊膠、卡拉膠中的一種或兩種以上的組合，優(yōu)選去乙酰化結(jié)冷膠和/或海藻酸鈉，其中，去乙酰化結(jié)冷膠的濃度為0.05-2%，卡拉膠的濃度為0.3-8%，文萊膠的濃度為0.1-10%，黃原膠的濃度為0.1-10%，海藻酸鈉的濃度為0.2-9%。本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑為溫度敏感型凝膠，室溫下為自由流動(dòng)的溶液，鼻腔溫度下膠凝成半固體的凝膠狀態(tài)。其特征在于所述的溫度敏感型親水凝膠材料選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA)；N-異丙基丙烯酰胺(NiPAAM)共聚物、乙基羥乙基纖維素(EHEC)或木聚糖中的一種或兩種及其兩種以上的組合，優(yōu)選泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA)，其中，泊洛沙姆407的濃度為12-40%，泊洛沙姆188的濃度為5-30%,甲基纖維素的濃度為1-10%。NiPAAM共聚物的濃度為20-40%，PEG-PLGA的濃度為15-40%,EHEC的濃度為0.1-2%。本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑為pH敏感型凝膠，pH為3.5-5.0時(shí)為自由流動(dòng)的溶液，PH升高到5.5-6.5時(shí)聚合物鏈上的酸性基團(tuán)被中和，電荷相互排斥導(dǎo)致分子鏈延展纏結(jié)形成凝膠。其特征在于所述的PH敏感的親水凝膠材料選自醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、卡波姆，聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、殼聚糖中的一種或兩種以上的任意組合，其中CAP的濃度為10-40%，卡波姆的濃度為0.1-2.0%，殼聚糖的濃度為1-10%。本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑為混合型凝膠，自然條件下為自由流動(dòng)的溶液，生理?xiàng)l件下形成凝膠。其特征在于所述的混合型親水凝膠材料為溫度敏感型、PH敏感型、離子敏感型高分子材料的兩種以上的任意組合，如甲基纖維素與海藻酸鈉、泊洛沙姆407與海藻酸鈉、泊洛沙姆407與去乙酰化結(jié)冷膠、泊洛沙姆407與卡波姆等組合。本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑，所述的可藥用的輔料還包括滲透壓調(diào)節(jié)齊U，凝膠調(diào)節(jié)劑、防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑、助懸劑、潤(rùn)濕劑中的一種或幾種，以及余量的水，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇和/或氯化鈉中的一種或多種。本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑，其所述的凝膠調(diào)節(jié)劑選自聚乙二醇(PEG，分子量為6000-11000)、聚維酮、檸檬酸鈉、聚氧乙烯、單油酸甘油醋、親水性纖維素類聚合物(羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素等)中一種或幾種。本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑，其所述的pH調(diào)節(jié)劑為藥劑學(xué)上可接受的PH調(diào)節(jié)劑，如氫氧化鈉、三乙醇胺、氫氧化鉀、鹽酸等。其中pH敏感型和含pH敏感型材料的混合型凝膠的PH值調(diào)節(jié)為3.5-5.0，其它類型的凝膠劑的pH值調(diào)節(jié)為5.0-8.0。本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素組合物，其所述的防腐劑為藥劑學(xué)上可接受的防腐劑，如三氯叔丁醇、苯甲酸、苯扎氯按、硫柳汞、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一種或幾種。本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑，其所述的凝膠制劑是以噴霧或滴鼻的形式通過(guò)鼻腔給藥。本發(fā)明的目的還在于提供了一種制備皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑的方法，該方法包括如下制備步驟將環(huán)境敏感型親水凝膠材料于水中或緩沖液中充分溶脹，分別將皮質(zhì)激素和藥劑學(xué)上可接受的輔料配制成溶液，將環(huán)境敏感型親水凝膠材料液、皮質(zhì)激素與藥劑學(xué)上可接受的輔料溶液混合，調(diào)節(jié)PH值，加水至全量。所述的環(huán)境敏感型親水凝膠材料選自離子敏感型、溫度敏感型、PH敏感型及混合型的親水凝膠材料；所述藥劑學(xué)上可接受的輔料包括滲透壓調(diào)節(jié)劑、凝膠調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑和防腐劑中的一種或幾種。所述的皮質(zhì)激素包括但不僅限于地塞米松、倍他米松、氟米龍、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、氫化可的松、氟輕松、氟替卡松、莫米松、依碳氯替潑諾、瑞美松龍、氟替卡松、倍氯米松、環(huán)索奈德、布地奈德、甲潑尼龍、曲安奈德、潑尼卡酯、布替可特(Butixocort)、替潑尼旦(Tipredane)、替可的松(Tixocortol)以及它們可藥用的鹽或酯或水合物的一種或幾種，優(yōu)選丙酸氟替卡松、糠酸莫米松或其一水合物、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、環(huán)索奈德、布地奈德、醋丙甲潑尼龍、醋酸曲安奈德中的一種或幾種。本發(fā)明所述各種藥物組合物中皮質(zhì)激素的含量為0.021%，優(yōu)選0.050.2%(重量比)。所述不易溶于水的皮質(zhì)激素優(yōu)選制成微粉，D90粒徑為0.130μm，更優(yōu)選0.5-10μm0當(dāng)所述有效成分為不溶于水的皮質(zhì)激素微粉時(shí)，所述原位凝膠劑中優(yōu)選還含有助懸劑，所述的助懸劑是黃原膠、甲基纖維素(MC)、西黃芪膠、阿拉伯膠、果膠、羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)中的一種或多種。其中黃原膠的濃度為0.1-6%,MC的濃度為1_5%，西黃芪膠的濃度為0.5-4%，阿拉伯膠的濃度為5-10%，果膠的濃度為1-7%，HPMC的濃度為0.1-10%，CMC-Na的濃度為0.5-10%，具體濃度可根據(jù)配制時(shí)需要進(jìn)行選擇。本發(fā)明提供的皮質(zhì)激素原位凝膠中采用不溶于水的皮質(zhì)激素微粉時(shí)，可以在配制時(shí)加入潤(rùn)濕劑，所述潤(rùn)濕劑優(yōu)選聚山梨醇酯類(Tween)非離子表面活性劑。聚山梨醇酯的濃度為0.l_8wt%。聚山梨醇酯類選自Tween-20、Tween-40、Tween-60、Tween-65、Tween_80和/或Tween-85優(yōu)選Tween-80。本發(fā)明技術(shù)方案中所述的百分比均為重量百分比本發(fā)明所述各種藥物組合物都是等滲的，本發(fā)明所述的鼻用原位凝膠劑可以制成滴鼻劑、鼻噴劑，當(dāng)制成鼻噴劑時(shí)，可以采用公知的噴霧劑給藥形式，使用公知的適用于鼻部給藥的定量噴霧器，每次噴霧的用量為30μL至150μL0所述的環(huán)境敏感型親水凝膠材料選自離子敏感型、溫度敏感型、ρΗ敏感型及混合型的親水凝膠材料；所述藥劑學(xué)上可接受的輔料包括滲透壓調(diào)節(jié)劑、凝膠調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑和防腐劑中的一種或幾種。與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑，由于采用了環(huán)境敏感型凝膠材料，使得制得的凝膠劑在進(jìn)入鼻腔后才發(fā)生相變成凝膠形態(tài)，能夠更長(zhǎng)時(shí)間的保留在鼻腔內(nèi)，實(shí)現(xiàn)了有效成分的持續(xù)穩(wěn)定釋放，從而可以提高了藥物的生物利用度，達(dá)到更好的治療效果。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1制備離子敏感型皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑，處方如下(見(jiàn)表1):表1離子敏感型皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備工藝將上述離子敏感型高分子置于適量的去離子水中，于80-100°C水浴中攪拌使其分散溶解，降溫至于4°C冰箱中靜置12h得到澄明溶液(1)。實(shí)施例1-1到實(shí)施例1-4將活性成分微粉與其他水溶性輔料混合于注射用水中制成混懸液(2)，將(1)和(2)混合，調(diào)pH至6.2，加水至全量即可。實(shí)施例1-5與其他水溶性輔料溶于去離子水中制成溶液(2)，將(1)和(2)混合，調(diào)pH至6.2，加水至全量即可。使用BrookfieldDV_m型旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)于室溫(20°C)條件下測(cè)定上述五個(gè)處方的流變學(xué)性質(zhì)。上述處方隨著剪切速率的增加粘度呈現(xiàn)不同程度的下降趨勢(shì)，屬于假塑性流體，實(shí)施例1-1、實(shí)施例1-4、實(shí)施例1-5粘度>250cP，適于作為滴鼻劑使用，實(shí)施例1-2、實(shí)施例1-3粘度<60cP，適于作為噴鼻劑使用。按照人工鼻液比例配制不同離子濃度的陽(yáng)離子溶液，將上述5個(gè)實(shí)施例32°C水浴中分別與之混合，粘度發(fā)生顯著增大的點(diǎn)即為臨界相變陽(yáng)離子濃度，結(jié)果(見(jiàn)表5)表明上述5個(gè)處方的臨界相變陽(yáng)離子濃度均小于或等于鼻粘液的陽(yáng)離子濃度。因此預(yù)計(jì)該制劑可以在鼻腔內(nèi)形成凝膠。鼻腔陽(yáng)離子濃度下，上述5個(gè)制劑均在5min內(nèi)成膠。實(shí)施例2制備溫度敏感型皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑，處方如下(見(jiàn)表2)表1溫度敏感型皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>含量％實(shí)施例2-1實(shí)施例2-1實(shí)施例2-1實(shí)施例2-1注射用水制備工藝將上述溫度敏感型高分子加入到低溫的磷酸鹽緩沖液(pH6.5)中，磁力攪拌下使其分散溶解，于4°C冰箱中靜置12h得到澄明溶液(1)。將凝膠性質(zhì)調(diào)節(jié)劑(PEG，PE0，HPMC)室溫下攪拌使其溶解，靜止12h得到澄明溶液(2)。將皮質(zhì)激素微粉與其他水溶性輔料混合于注射用水中得到混懸液(3)，三溶液混合攪勻，調(diào)pH至6.5，加水至全量即可。使用BrookfieldDV-III型旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)在室溫(20°C)條件下測(cè)定實(shí)施例2_1至實(shí)施例2_4不同剪切速率下的流變學(xué)性質(zhì)。上述四處方隨著剪切速率的增加粘度呈現(xiàn)不同程度的下降趨勢(shì)，屬于假塑性流體。升高溫度，測(cè)定不同溫度下的粘度，結(jié)果表明，上述各制劑粘度均發(fā)生增大的溫度在室溫到鼻腔內(nèi)(25°C-33°C)溫度范圍內(nèi)，并存在明顯的相變溫度(見(jiàn)表6)。鼻腔生理溫度32°C下，上述制劑均在2min內(nèi)成膠。實(shí)施例3制備pH敏感型皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑，處方如下(見(jiàn)表3)表3pH敏感型皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑處方(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制備方法將pH敏感型凝膠材料于蒸餾水中溶解，其中CAP于pH3.0的HCl溶液中攪拌溶解，于4°C冰箱中靜置12h得到澄明溶液；卡波姆934溶于一定量的水中得到溶液；殼聚糖于0.33M的檸檬酸溶液中溶解，于4°C冰箱中靜置12h得到澄明溶液。將皮質(zhì)激素微粉與其他水溶性輔料混合于一定量蒸餾水中得到混懸液，與凝膠調(diào)節(jié)劑(HPMC、GM0)配制成的溶液混合，滴加入上述pH敏感凝膠溶液中，調(diào)節(jié)pH至4.0，補(bǔ)充余量的水至全量。使用BrookfieldDV-III型旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)在室溫條件下測(cè)定上述三個(gè)處方在不同剪切速率下的流變學(xué)性質(zhì)。上述三個(gè)處方隨著剪切速率的增加粘度呈現(xiàn)不同程度的下降趨勢(shì)，屬于假塑性流體。將上述處方按照11的比例與不同PH值的磷酸鹽緩沖液混合，于32°C測(cè)定粘度，結(jié)果表明，各制劑在鼻腔pH范圍內(nèi)(pH5-6.5)粘度發(fā)生顯著變化，臨界相變PH見(jiàn)表7。在pH值6.5條件下，上述制劑均在5min內(nèi)成膠。實(shí)施例4制備混合型皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑，處方如下(見(jiàn)表4)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>將離子敏感型凝膠材料(海藻酸鈉、去乙酰結(jié)冷膠)于80-90°C的蒸餾水中溶解，于4°C冰箱中靜置12h得到澄明溶液(1)，卡波姆934分散于一定量的水中，充分溶脹，溫度敏感型(泊洛沙姆407、甲基纖維素)低溫下分散于磷酸鹽緩沖液(pH6.5)中，攪拌使其分散溶解，于4°C冰箱中靜置12h得到澄明溶液(2)。皮質(zhì)激素微粉與水溶性輔料混合于水中制成混懸液后與凝膠溶液混合，按處方調(diào)節(jié)PH值，補(bǔ)充余量的水至全量。使用BrookfieklDV-III型旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)在室溫(20°C)條件下測(cè)定上述四個(gè)處方在不同剪切速率下的流變學(xué)性質(zhì)。上述四處方隨著剪切速率的增加粘度呈現(xiàn)不同程度的下降趨勢(shì)，屬于假塑性流體。按照人工鼻液比例配制不同離子強(qiáng)度的陽(yáng)離子溶液，將實(shí)施例4-1至4-3分別與之混合，于不同溫度下測(cè)定粘度，結(jié)果表明臨界相變陽(yáng)離子強(qiáng)度均小于或等于鼻粘液的陽(yáng)離子強(qiáng)度，臨界相變溫度為25°C-33°C，結(jié)果見(jiàn)表15。將按照11的比例與不同pH值的磷酸鹽緩沖液混合，于不同溫度下測(cè)定粘度，結(jié)果表明，制劑在PH5.5處粘度發(fā)生顯著變化，臨界相變溫度為33.5°C。在生理?xiàng)l件下，各制劑均呈現(xiàn)良好的膠凝性質(zhì)，與環(huán)境敏感型材料單獨(dú)使用相比膠凝速度快。藥理實(shí)施例1-1測(cè)試實(shí)施例1所得制劑相變陽(yáng)離子濃度配制人工鼻液，采用每IOOOml水中加入氯化鈉7.91g、碳酸氫鈉2.56g。氯化鉀3.68g和氯化鈣0.51g采用上述電解質(zhì)溶液為標(biāo)準(zhǔn)人工鼻液，按比例配制不同離子強(qiáng)度的人工鼻液，以標(biāo)準(zhǔn)人工鼻液的離子強(qiáng)度為1在32°C水浴將得到的凝膠與不同離子強(qiáng)度的人工鼻液按照11的體積混合，粘度發(fā)生顯著提高，成為凝膠的離子強(qiáng)度即位臨界相變陽(yáng)離子濃度，表5，實(shí)施例1-1至1-5臨界相變離子強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>藥理實(shí)施例1-2表6實(shí)施例2-1至2-4所得制劑臨界相變溫度<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>藥理實(shí)施例1-3表7實(shí)施例3-1至3-3所得制劑臨界相變pH值<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>藥理實(shí)施例1-4表8實(shí)施例4-1至4-4所得制劑臨界相變條件<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>藥理實(shí)施例2藥物體外釋放行為的研究參照2005版《中華人民共和國(guó)藥典》二部附錄XC項(xiàng)下的溶出度測(cè)定第三法，采用透析袋法測(cè)定各制劑的溶出度。取上述實(shí)施例所得原為凝膠劑各Iml于透析袋中，置于溶出杯內(nèi)，以藥理實(shí)施例1中所述人工鼻粘液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘25轉(zhuǎn)，分別于5，15，30，45，60，90，120，180，240，360,480min取樣，濾過(guò)，濾液按照紫外一可見(jiàn)分光光度法(附錄WA)，在波長(zhǎng)235nm測(cè)定吸光度，計(jì)算藥物的累積釋放度。結(jié)果表明，上述制劑均具有緩釋特性，3h后釋藥達(dá)80%以上。且都存在藥物突釋的現(xiàn)象，這是由于凝膠在位膠凝時(shí)水溶液外排。這種特征有利于藥物更快的達(dá)到治療濃度。藥理實(shí)施例3纖毛毒性實(shí)驗(yàn)采用在體蛙上鱷模型，光學(xué)顯微鏡觀察纖毛持續(xù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間的方法評(píng)價(jià)制劑的鼻纖毛毒性。將蛙固定，于上腭粘膜滴加藥液，接觸一段時(shí)間后洗去，分離粘膜觀察纖毛運(yùn)動(dòng)情況。結(jié)果表明與上述制劑接觸后，鼻纖毛的持續(xù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間無(wú)顯著變化，纖毛脫落較少，粘膜形態(tài)完整。說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例提供的制劑無(wú)纖毛毒性或毒性較小。權(quán)利要求一種或幾種皮質(zhì)激素含有一種或幾種藥學(xué)上可接受的輔料的鼻用原位凝膠，其特征的在于，由作為有效成分的一種或幾種皮質(zhì)激素、環(huán)境敏感型親水凝膠材料、其它藥劑學(xué)上可接受的輔料以及余量的水制成。2.如權(quán)利要求1所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述的制劑的組分組成為皮質(zhì)激素0.01_1%，環(huán)境敏感型親水凝膠材料0.05-40%，其它藥劑學(xué)上可接受的輔料0.01-50%。3.如權(quán)利要求2所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述的制劑為離子敏感型凝膠，所述的離子敏感型親水凝膠材料選自去乙酰化結(jié)冷膠、海藻酸鈉、文萊膠、卡拉膠中的一種或兩種以上的組合，去乙酰化結(jié)冷膠的濃度為0.05-2%，卡拉膠的濃度為0.3-8%，文萊膠的濃度為0.1_10%，海藻酸鈉的濃度為0.2-9%。4.如權(quán)利要求2所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述的制劑為溫度敏感型凝膠，所述的溫度敏感型親水凝膠材料選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA)；N-異丙基丙烯酰胺(NiPAAM)共聚物、乙基羥乙基纖維素(EHEC)或木聚糖中的一種或兩種及其兩種以上的組合，泊洛沙姆407的濃度為12-40%，泊洛沙姆188的濃度為5-30%，甲基纖維素的濃度為1-10%。NiPAAM共聚物的濃度為20-40%,PEG-PLGA的濃度為15-40%，EHEC的濃度為0.1-2%。5.如權(quán)利要求2所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述的制劑為PH敏感型凝膠，所述的PH敏感的親水凝膠材料選自醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、卡波姆，聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、殼聚糖中的一種或兩種以上的任意組合，其中CAP的濃度為10-40%，卡波姆的濃度為0.1-2.0%，殼聚糖的濃度為1-10%，所述的pH敏感型凝膠的pH值調(diào)節(jié)為3.5-5.0。6.如權(quán)利要求2所述的鼻用原位凝膠，其特征所述的制劑為混合型凝膠，所述的混合型親水凝膠材料為溫度敏感型、PH敏感型、離子敏感型高分子材料的兩種以上的任意組合。所述的含PH敏感型材料的混合型凝膠的pH值調(diào)節(jié)為3.5-5.0。7.如權(quán)利要求1至6中任一所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述的可藥用的輔料還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑，凝膠調(diào)節(jié)劑防腐劑PH調(diào)節(jié)劑助懸劑、潤(rùn)濕劑中的一種或幾種，以及余量的水。8.如權(quán)利要求1至7中任一所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述皮質(zhì)激素包括但不僅限于地塞米松、倍他米松、氟米龍、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、氫化可的松、氟輕松、氟替卡松、莫米松、依碳氯替潑諾、瑞美松龍、氟替卡松、倍氯米松、環(huán)索奈德、布地奈德、甲潑尼龍、曲安奈德、潑尼卡酯、布替可特(Butixocort)、替潑尼旦(Tipredane)、替可的松(Tixocortol)以及它們可藥用的鹽或酯或水合物的一種或幾種，含量為0.021%。9.如權(quán)利要求1至8中任一所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述的活性成分為不溶于水的皮質(zhì)激素微粉時(shí)，所述原位凝膠劑中還含有助懸劑，所述的助懸劑是黃原膠、甲基纖維素(MC)、西黃芪膠、阿拉伯膠、果膠、羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)中的一種或多種。其中黃原膠的濃度為0.1-6%,MC的濃度為1_5%，西黃芪膠的濃度為0.5-4%，阿拉伯膠的濃度為5-10%，果膠的濃度為1-7%，HPMC的濃度為0.1-10%,CMC-Na的濃度為0.5-10%。10.如權(quán)利要求1至9任一所述鼻用原位凝膠，其特征是所述的活性成分為不溶于水的皮質(zhì)激素微粉時(shí)，所述原位凝膠劑中還含有潤(rùn)濕劑，所述潤(rùn)濕劑優(yōu)選聚山梨醇酯類(Tween)非離子表面活性劑。聚山梨醇酯的濃度為0.1-8%。全文摘要含有皮質(zhì)激素的鼻用原位凝膠，由作為有效成分的一種或幾種皮質(zhì)激素、環(huán)境敏感型親水凝膠材料、其它藥劑學(xué)上可接受的輔料以及余量的水制成，制劑的組分組成為皮質(zhì)激素0.01-1％，環(huán)境敏感型親水凝膠材料0.05-40％，其它藥劑學(xué)上可接受的輔料0.01-50％。文檔編號(hào)A61K47/38GK101810562SQ200910228790公開(kāi)日2010年8月25日申請(qǐng)日期2009年11月26日優(yōu)先權(quán)日2009年11月26日發(fā)明者孫亮,趙琳,陳松申請(qǐng)人:天津金耀集團(tuán)有限公司