專利名稱：DPAs 及高分子聚合物用于高脂血以及降低肥胖動物攝取食物量、脂肪組織重量的制作方法
DPAs及高分子聚合物用于高脂血以及降低肥胖動物攝取食物量、脂肪組織重量技術領域：
本發明為將DPAs類化合物或或DPAs復合化合物，用于改善血中脂肪含量及肥胖狀態，尤其涉及血脂過高、脂肪組織過量、新陳代謝恒定(metabolic homeostasis)的維護或食物攝取量以及混合上述狀態相關型式的療效。背景技術：
以茶堿為骨架的黃嘌呤類衍生物其第七位氮基上進行修飾的KMUP-1，能活化上皮以及內皮的內皮性一氧化氮合成酶(eNOS)，部分活化平滑肌可溶性鳥苷酸環化酶 (soluble guanylyl cyclase, sGC)、憐酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)抑制作用。 已經證實KMUP-1可影響環腺苷單憐酸鹽(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)/ 蛋白激酶(protein kinase A, PKA)及環鳥嘌呤甘單憐酸鹽(Cyclic guanosine monophosphate, cGMP)/蛋白激酶G(PKG)等路徑，并且會引起氣管上皮細胞一氧化氮的生成量增加，進而活化氣管平滑肌細胞內sGC，DPA-I或直接活化氣管平滑肌細胞內sGC， 使cGMP量增加激活PKG。吳炳男等人于2004年British journal of pharmacology報導DPA-I也可活化腺苷酸環化酶(adenylate cyclase, AC)引起cAMP量增加而活化PKA, PKA和PKG兩者都會引起平滑肌細胞膜鉀離子通道開啟，最后使氣管平滑肌松弛。cAMP及 cGMP為細胞內二次訊傳訊者，同時調節多種生理反應，包括細胞生長及分化、細胞凋亡、醣解作用及酯解作用、免疫及發炎反應等。研究報告指出DPA-I不但可誘發內生性一氧化氮釋放，具備類似供應一氧化氮(NO donor)的藥理作用。因而歷年以相關活性提出發明申請 096121950號的抗高血壓、095112923號治療攝護腺肥大、094129421號抗肺動脈高血壓， 以及美國12/878451復合鹽等發明申請案。
DPAs類化合物的哌嗪基經由化學合成方式，使得礦物酸、呈現機酸以及含呈現羧酸基團的史他汀(Statin)衍生物、抗炎類藥物、前列環素，抗氣喘類藥物制備成為DPAs復合化合物。
發明人曾經構思以KMUP類化合物或哌嗪(piperazine)經由化學合成方式制備的KMUP復合化合物。KMUP復合化合物的合成反應，可將KMUP類化合物混合著C1-C4低醇類與水的混合溶液，與足量的礦物酸，形成四級銨鹽類。另外則為KMUP類化合物的礦物酸或有機酸，混合著C1-C4低醇類與水的混合溶液，其KMUP類化合物的用量需考慮混合溶液內足以將“RX”基團的反應藥物如Statin的羧酸衍生物、Statin的酯衍生物、帶保護基團statin的衍生物,抗炎類藥物、前列環素，以及抗氣喘類藥物Montelukast、Cromolyn sodium、Nedocromil等含羧酸基團反應物溶解，隨著水份的性質、反應溫度，而選擇C1-C4 低醇類并調整混合溶液的用量，首選為乙醇、異丙醇而搭配5%-30%水分，10%水分搭配90% 乙醇或異丙醇。于堿性催化劑水解Statin的酯衍生物的反應，于混合溶液添加Statin的酯衍生物的用量，約每升10毫摩爾至I摩爾。經回流混合溶液供反應物達到加速作用，應升高混合溶液的溫度至40° C-70°C左右，而形成KMUP-I的KMUP復合化合物，過濾后需再
權利要求
1.ー種改善肥胖的組合物，包含 選自DPAs類化合物與DPAs復合化合物的主成分。
2.如權利要求I所述的組合物，其中DPAs類化合物為DPA-1、DPA-2、DPA-3及DPA-4化合物中的ー種。
3.如權利要求I所述的組合物，其中DPAs復合化合物為DPAs類化合物與選自以下含有羧酸基團結構化合物所合成的DPAs復合化合物 Statin類藥物、羧甲基纖維素鈉(sodium CMC)、高分子聚合物、聚麩胺酸基團衍生物及其混合物。
4.如權利要求3所述的醫藥組合物，其中高分子聚合物選自玻尿酸(hyaluronicacid)、聚丙烯酸(polyacrylic acid)、聚甲基丙烯酸脂(Polymethacrylates)、優特奇(Eudragit)、硫酸葡聚醣(dextran sulfate)、硫酸こ酰肝素(heparan sulfate)、聚乳酸(polylactic acid 或稱為 polylactide, PLA)、聚輕基こ酸(polyglycolic acid, PGA) >聚乳酸鈉(polylactic acid sodium, PLA sodium)、聚輕基こ酸鈉(polyglycolic acidsodium, PGA sodium)及其混合物。
5.如權利要求3所述的組合物，其中聚麩胺酸基團衍生物選自海藻酸鈉(alginatesodium)、聚麩胺酸(Y-PGA)、聚麩胺酸鈉(Y-PGA sodium)或聚海藻酸鈉(APA)及其混合物。
6.如權利要求3所述的組合物,其中Statin類藥物選自阿托伐他汀(Atorvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、羅瓦斯達汀(Lovastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、瑞舒伐它汀(Rosuvastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)及其混合物。
7.如權利要求I所述的醫藥組合物，其肥胖與以下的狀態有關 血中脂肪含量、動脈粥樣硬化、脂肪組織含量、新陳代謝恒定(metabolichomeostasis)的維護、食物攝取量或混合上述狀態的相關型式。
8.ー種改善肥胖的方法，包含 選自DPAs類化合物與DPAs復合化合物的主成分所形成的組合物；以及給予有效量的組合物于動物。
9.如權利要求8所述的方法，其中動物為人類、雞、鴨、鵝、豬、牛、鹿、馬、羊或魚類、鴿子。
10.如權利要求8所述的方法，其中DPAs類化合物為DPA-l、DPA-2、DPA-3及DPA-4化合物中的ー種； DPAs復合化合物為DPAs類化合物與選自以下含有羧酸基團結構化合物所合成的DPAs復合化合物Statin類藥物、羧甲基纖維素鈉(sodium CMC)、高分子聚合物、聚麩胺酸基團衍生物及其混合物。
全文摘要
本發明提供DPAs類或/及其高分子聚合物，用于改善高脂血、動脈粥樣硬化以及降低肥胖動物的食物攝取量與肥胖組織含量。
文檔編號A61K31/737GK102973566SQ20121032669
公開日2013年3月20日 申請日期2012年9月5日 優先權日2011年9月6日
發明者陳英俊 申請人:陳英俊