專利名稱：嘧啶類化合物及其應用的制作方法
技術領域：
:本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及嘧啶類化合物和藥學上可接受的等價物或鹽，及其制備方法和作為Janus激酶抑制劑的用途。
背景技術：
:蛋白激酶由一系列結構上相關的酶組成，主要負責細胞內信號轉導過程的控制。通常，蛋白激酶通過影響從核苷三磷酸向參與信號傳導途徑的蛋白受體的磷酰基轉移，而介導胞內信號。這些磷酸化事件起到調制或調節目標蛋白生物功能的分子開關作用。很多疾病都與通過上述蛋白激酶介導的事件所引發的異常細胞反應有關。Janus激酶(JAK)，包括JAKl，JAK2，JAK3和TYK2屬于細胞質蛋白激酶，與I型和II型細胞因子受體作用，調節細胞因子信號轉導。JAK1，JAK2和TYK2可以抑制多種基因表達，然而JAK3僅在粒細胞中發揮作用。細胞因子受體的典型功能是作為異二聚體形式存在，因此通常不是一種JAK激酶與細胞因子受體作用。JAK家族的下游底物包括轉錄蛋白的信號轉導劑和激活劑(STAT)。JAK/STAT信號轉導涉及很多異常免疫反應，如變態反應，哮喘，自身免疫病如移植排斥，類風濕性關節炎，肌肉縮性側索硬化和多發性硬化以及實體和血液惡性腫瘤如白血病,淋巴瘤。遺傳生物學研究表明，JAKl通過與IFNalpha，IFNgamma, IL_2，IL_6等細胞因子受體作用而發揮作用，JAKl敲除小鼠由于LIF受體信號缺失而死亡。觀察JAKl敲除小鼠的特征組織，發現JAKl在IFN，IL-10, IL-2/IL-4，和IL-6等細胞通路中起重要作用。遺傳生物學研究表明，JAK2與單鏈，IL-3和干擾素Y細胞因子受體家族之間存在聯系。與此相對應，JAK2敲除小`鼠死于貧血。激酶介導的JAK2變異與人體骨髓增生紊亂相關，包括真性紅細胞增多，自發性血小板增多，慢性特發性骨髓纖維化，伴有骨髓纖維化的骨髓性組織轉化，慢性特骨髓性白血病，慢性骨髓單核細胞性白血病等。JAK3特異性的作用于Y細胞因子受體鏈，它在IL-2，IL_4，IL_7，IL_9，IL-15，IL-21等細胞因子受體中存在。JAK3在淋巴細胞生長，增生，變異過程中起到重要作用，發生異常可以導致嚴重的免疫缺失。基于其調節淋巴細胞的作用，JAK3以及JAK3介導的通路用于調節免疫抑制的適應癥。JAK3在很多異常免疫應答的介導中有牽連，如變態反應，哮喘，自身免疫疾病如抑制移植排斥，類風濕性關節炎，肌肉縮性側索硬化和多發性硬化以及實體和血液惡性腫瘤如白血病，淋巴瘤。TYK2作用于I型干擾素，IL-6，IL-10，IL-12，IL-23等細胞因子受體復合物。與之相一致的是，衍生于TYK2缺失的人的初級細胞，在I型干擾素，IL-6，IL-10, IL-12，IL-23的信號傳導中存在障礙。綜上所述，迫切需要開發出可用于蛋白激酶抑制劑的化合物，確切的說，需要開發可用于JAK家族激酶抑制劑的化合物。本發明的新化合物可以抑制一種或多種JAK激酶，因此預期可用于治療與之相關的疾病。發明內容:本發明的目的在于提供一類新的嘧啶類化合物。本發明的目的可以通過以下措施達到:一類嘧啶類化合物，如結構通式(I)化合物及其藥學上可接受的等價物或鹽:
權利要求
1.結構如式I所示的化合物、其藥學上可接受的等價物或鹽:
2.如權利要求1所述的化合物，其中R1為下列基團:
3.如權利要求2所述的化合物，其中R1為下列基團:
4.如權利要求3所述的化合物，其中
5.如權利要求1所述的化合物，其中 R2為氫、齒素、C1-C4直鏈或支鏈烷基或齒代C1-C4直鏈或支鏈烷基； R3為氫； 或者R2、R3與連接它們的碳原子一起組成以下雜環:
6.如權利要求5所述的化合物，其中 R2為氫、-F、-CH3或-CF3 ；R3為氫；或R2、R3與連接它們的碳原子一起組成
7.如權利要求1所述的化合物，其中 Z 為 CR4。
8.如權利要求1或7所述的化合物，其中 R4為氫、鹵素、-NO2, -OH、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、取代或非取代的飽和或不飽和的5或6元飽和或不飽和雜環基或-OR5R6 ； R5是取代或未取代的C1-C3亞烷基； R6是NH2、C1-C6直鏈或支鏈烷氨基、取代或未取代的嗎啉基、取代或未取代的硫代嗎啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的咪唑基； R4> R5和R6中的取代基分別獨立地為鹵素、羥基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、羥基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷甲酰基、二惡烷基或哌啶基。
9.如權利要求8所述的化合物，其中 R4為氫、-F、-NO2, -OH、C1-C4直鏈或支鏈烷氧基、吡咯烷基、C1-C6烷基取代的吡咯烷基、哌啶基、C1-C6烷基取代的哌啶基、哌嗪基、C1-C6烷基取代的哌嗪基、嗎啉基、C1-C6烷基取代的嗎啉基、咪唑基、C1-C6烷基取代的咪唑基或-0R5R6。
10.如權利要求9所述的化合物，其中
11.如權利要求8、9或10所述的化合物，其中
12.如權利要求8、9或10所述的化合物，其中 R6是取代或未取代的嗎啉基、取代或未取代的硫代嗎啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的咪唑基；所述取代基為羥基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、羥基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6烷基酰基、C3-C7環烷甲酰基或哌啶基。
13.如權利要求12所述的化合物，其中
14.如權利要求1所述的化合物，其中 n為0、1或2。
15.如權利要求14所述的化合物，其中 當n為I時，R4為苯環上氨基的對位取代基； 當n為2時，R4為苯環上氨基的間位和對位取代基。
16.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自:
17.一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑，以及作為活性成分的權利要求1或16中任一項所述的化合物。
18.權利要求1或16中任一項所述的化合物在制備治療JAK介導的病癥藥物方面的應用，該病癥選自:真性紅細胞增多、自發性血小板增多、慢性特發性骨髓纖維化、伴有骨髓纖維化的骨髓性組織轉化、慢性特骨髓性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病、變態反應、哮喘、自身免疫疾病如抑制移植排斥、類風濕性關節炎、肌肉縮性側索硬化、多發性硬化或實體或血液惡性腫瘤。
全文摘要
本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及嘧啶類化合物及其應用，即通式(I)化合物及其藥學上可接受的等價物或鹽，本發明的化合物可以作為Janus激酶抑制劑應用于多種醫藥用途。
文檔編號A61K31/519GK103102359SQ20111036166
公開日2013年5月15日 申請日期2011年11月15日 優先權日2011年11月15日
發明者劉飛, 沈晗, 叢欣, 朱新榮, 吳剛, 趙鑫鑫, 陳盼, 王佳 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司