專利名稱：用于胃腸病的中藥組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于中藥技術領域，具體而言，本發明涉及用于治療胃腸蠕動減慢、氣滯腹滿腹脹和/或促進術后胃腸功能恢復的中藥組合物、制劑及其制備方法和應用等。
背景技術：
在現代各大醫院及基層醫院中，外科手術是臨床外科領域最常見最有效的治療手段之一，尤其是占很大比例的腹部手術，由于術前麻酔、腹膜刺激、術中胃腸牽拉、腹腔內炎癥、手術創傷、水電解質失衡及激素調節發生紊亂等因素，會對人體機能構成較大打擊，如出現術后胃腸功能紊亂，胃腸蠕動減慢，輕則術后恢復延遲，在進食后出現輕微的腹痛腹脹，重則引起腹痛、腹脹、排氣不暢、噯氣、大便干燥、腹內有氣塊亂竄甚至引發不完全梗阻，導致并發癥，如腸粘連、腸梗阻、營養不良等。 目前臨床上用于腹部外科手術后促進胃腸動カ恢復的藥物主要有以下幾類，西藥主要有多巴胺受體阻斷劑，如胃復安；呱啶苯酰胺衍生物，如西沙比利；大環內酯類，如紅霉素及其衍生物等。這類藥物對促進胃腸動力作用顯著，但副作用亦較大，部分患者服用后會導致嚴重的心血管系統、胃腸消化系統不良反應。對于中藥，目前也有關于治療胃腸病的藥方公開。例如，中國專利申請201010168799公開了益胃腹通顆粒，一方面其用于治療消化道潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等，并非用于治療胃腸蠕動減慢、氣滯腹滿腹脹和/或促進術后胃腸功能恢復；另ー方面，其中原料包括人參、白芍、黃芪、白芷、枳實、白木、甘草、肉桂、砂仁、大黃、茯苓、木香、厚樸和白芨等十幾種，増加原料成本不說，如此之多的原料種類不易在生產中控制藥品質量，造成生產成本上升和/或療效不穩定。又如，中國專利申請201110122699公開了ー種治療脾虛型功能性消化不良的中藥制劑，其中原料包括白木、白芍、蓮子、薏苡仁、砂仁、升麻、黃芪、肉桂、沉香、枳實、大黃、蒼術、厚樸、藿香和澤瀉等十幾種，也具有上述缺點。另外，中藥學是一門經驗性很強的科學，不但原料(生藥)種類以及量在處方中的替換、増加和/或減少需要長期的專業人員的摸索，即使不同批次購買的原料，也會使得各批次之間的藥物療效不穩定，而現有技術對這些方面幾乎沒有研究，給出的技術啟示較少。為此，本發明人經過長期而艱苦的研究和實踐，令人意外地獲得了ー種中藥組合物配方不但能夠高效地治療胃腸蠕動減慢、氣滯腹滿腹脹和/或促進術后胃腸功能恢復，而且原料種類少，便于生產中控制藥品質量，結合本發明人摸索的該中藥組合物的制備エ藝，甚至能夠排除由于不同批次的原料而造成的藥物質量的不穩定性。更令人意想不到的是，現有技術通常是對不同的藥物原料采用不同的提取方法最后合并來制備，造成設備投入的成本較高，制備流程較長，而本發明人采用的制備方法在不影響藥物療效和穩定性的情況下，很大程度地簡化了制備流程，無需將不同的原料分別處理，節約了生產成本
發明內容
本發明要解決的技術問題在于提供新的中藥組合物，其用于治療胃腸病，尤其是用于治療胃腸蠕動減慢，氣滯腹滿腹脹，和/或促進術后胃腸功能恢復。優選該中藥組合物不但能夠高效地進行治療，而且便于控制藥品質量，節省了生產成本和時間，排除由于不同批次的原料而造成的藥物質量的不穩定性。另外，本發明還提供了基于該中藥組合物的制齊U、制備方法和應用等。具體而言，在第一方面，本發明提供了用于治療胃腸病(如，用于治療胃腸蠕動減慢，氣滯腹滿腹脹，和/或促進術后胃腸功能恢復)的中藥組合物，其是由大黃、厚樸、枳實和白術制備而成，而且其中大黃素含量不低于I. 5mg/g且大黃酹含量不低于2. 5mg/go由于本發明的生藥和制備エ藝的重復性問題，經本發明人大量批次的艱苦研究，直接控制初始生藥的質量指標，難度較大，而實驗室標準的制備エ藝要求帶來實際生產中的成本急劇上升，因此本發明人發現控制(最終的)中藥組合物中大黃素含量和大黃酚含量兩個指標，就能在大量批次的藥學實驗中取得穩定、高效的療效，而且安全可靠。優選在本發明第一方面的中藥組合物中，大黃素含量不低于I. 6mg/g,如不低于I. 8mg/g,優選不低于2. Omg/g ;和/或，大黃酹含量不低于2. 5mg/g,如不低于2. 7mg/g,優選不低于3. Omg/g。 優選本發明第一方面的中藥組合物是由大黃8-12重量份、厚樸16-20重量份、枳實6-10重量份和白術13-17重量份制備而成。更優選其中，大黃9-11重量份，如10重量份；厚樸17_19重量份,如18重量份；積實7_9重量份,如8重量份；和/或，白術14-16重量份，如15重量份。本發明人經過長期摸索，得出了在不影響療效、安全性的情況下便于大規模生產的制備エ藝，而且其中便于質量控制，制備的中藥組合物質量穩定。因此，優選本發明第一方面的中藥組合物由如下制備方法制備I)粉碎大黃、厚樸、枳實和白術的混合物,或者,分別粉碎大黃、厚樸、枳實和白木，再混合；2)步驟I)獲得的粉碎混合物用醇提取，得到醇提取液；3)濃縮并干燥步驟2)獲得的醇提取液，然后粉碎，得到細粉；和4)從步驟3)獲得的細粉中取樣檢測大黃素和大黃酚含量，保留大黃素含量不低于I. 5mg/g且大黃酚含量不低于2. 5mg/g的細粉，即得中藥組合物。優選上述制備方法的步驟4)中，大黃素含量不低于L6mg/g,如不低于1.8mg/g,優選不低于2. Omg/g ;和/或，大黃酹含量不低于2. 5mg/g,如不低于2. 7mg/g,優選不低于
3.Omg/g ο本發明人經研究進ー步優化了制備エ藝。例如上述制備方法中，提取的次數可以為廣3次，優選2次；每次提取所用醇的重量可以是大黃、厚樸、枳實和白術的總重量的3 12倍，優選6 8倍；提取的時間可以是O. 5^3小時，優選Γ . 5小時；醇可以是こ醇，優選是75 85% (V/V)こ醇，更優選是80% (V/V)こ醇；提取的溫度可以是65 80°C ;和/或，檢測可以是HPLC檢測。在第二方面，本發明相應地提供了本發明第一方面的中藥組合物的制備方法，其包括I)粉碎大黃、厚樸、枳實和白術的混合物，或者，分別粉碎大黃、厚樸、枳實和白術，再混合；
2)步驟I)獲得的粉碎混合物用醇提取，得到醇提取液；3)濃縮并干燥步驟2)獲得的醇提取液，然后粉碎，得到細粉；和4)從步驟3)獲得的細粉中取樣檢測大黃素和大黃酚含量，保留大黃素含量不低于
I.5mg/g且大黃酚含量不低于2. 5mg/g的細粉，即得中藥組合物。優選在本發明第二方面的方法中，步驟4)中，大黃素含量不低于1.6mg/g，如不低于I. 8mg/g,優選不低于2. Omg/g ;和/或，大黃酚含量不低于2. 5mg/g,如不低于2. 7mg/g,優選不低于3. Omg/g。
優選在本發明第二方面的方法中，提取的次數為Γ3次，優選2次；每次提取所用醇的重量是大黃、厚樸、枳實和白術的總重量的:Γ12倍，優選61倍；其中提取的時間是
O.5 3小時，優選Γ1. 5小時;醇是こ醇，優選是75 85 (V/V)こ醇，更優選是80% (V/V)乙醇；提取的溫度是65KTC ;和/或，檢測是HPLC檢測。例如，可以采用本發明具體實施方式
記載的方法進行制備。在第三方面，本發明提供了用于治療胃腸病(如，用于治療胃腸蠕動減慢，氣滯腹滿腹脹，和/或促進術后胃腸功能恢復)的藥物制劑，其包括本發明第一方面的中藥組合物和藥學上可接受的輔劑。在本文中，藥學上可接受的輔劑包括藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑等，它們與活性成分相客。運用藥學上可接受的輔劑制備藥物制劑對本領域普通技術人員來說是公知的。本發明的藥物制劑將活性成分(中藥組合物)和藥學上可接受的輔劑組合在一起，配制成各種制劑，優選為固體制劑和液體制劑，更優選為固體制劑。本發明的制劑可以為單位劑量形式，如片劑、丸剤、膠囊(包括持續釋放或延遲釋釋放形式)、粉劑、混懸劑、顆粒劑、酊劑、糖漿劑、乳液劑、懸浮液、針劑、等劑型以及各種緩釋劑型，從而適合各種給藥方式，例如ロ服、非腸道注射、粘膜、肌肉、靜脈內、皮下、眼內、皮內或經過皮膚等的給藥形式。優選本發明第三方面的藥物制劑是ロ服藥物制劑，如顆粒劑、片劑、丸劑和/或膠囊。藥物制劑的用量可以根據其中的活性成分(中藥組合物)的含量并結合具體劑型、給藥方式以及給藥對象的情況而定，也可以根據動物實驗來推定人的劑量并確定所需的含量。在本發明的具體實施方式
中，藥物制劑的用量通常以大黃、厚樸、枳實和白木等生藥(原料)的量來計，不考慮其中的藥學上可接受的輔劑量。現存的藥學上可接受的輔劑數量眾多，根據本發明人實驗，優選在本發明第三方面的藥物制劑中，藥學上可接受的輔劑包括糊精、乳糖和/或阿司帕坦。在另一方面，本發明提供了本發明第一方面的中藥組合物在制備用于治療胃腸蠕動減慢、氣滯腹滿腹脹和/或促進術后胃腸功能恢復的藥物制劑中的應用，優選提供本發明第一方面的中藥組合物在制備用于治療和/或改善本發明具體實施方式
所述癥狀的藥物制劑中的應用。優選其中藥物制劑是本發明第三方面的藥物制劑。本發明取得的優異效果包括療效確切而高效，從而能有效治療胃腸蠕動減緩，氣滯腹滿腹脹及術后促進胃腸功能恢復，改善眾多胃腸病癥狀；質量穩定、安全可靠、服用劑量小、不良反應少，這對于日益重視的藥品安全監管和公眾對藥品的質量要求來說，是非常有益的；生藥種類少，生產步驟簡單，產品質量監控方便，盡管需要為了質量而棄去不合格品，但是由于步驟簡便、試劑要求不高，無特殊溶劑和設備要求，因此既節省了時間，綜合成本也降低，能夠滿足大規模生產的要求。
為了便于理解，以下將通過具體的實施例對本發明進行詳細地描述。需要特別指出的是，這些描述僅僅是示例性的描述，并不構成對本發明范圍的限制。依據本說明書的論述，本發明的許多變化、改變對所屬領域技術人員來說都是顯而易見的。另外，本發明引用了公開文獻，這些文獻是為了更清楚地描述本發明，它們的全文內容均納入本文進行參考，就好像它們的全文已經在本文中重復敘述過一祥。
具體實施例方式以下通過實施例進ー步說明本發明的內容。如未特別指明，實施例中所用的技術手段為本領域技術人員所熟知的常規手段和市售的常用儀器，可參見《中國藥典》以及SFDA的相關規定和指引等。實施例一黃白通氣顆粒的制備
I、處方
權利要求
1.用于治療胃腸病的中藥組合物，其是由大黃、厚樸、枳實和白木制備而成，而且其中大黃素含量不低于I. 5mg/g (優選不低于2. Omg/g)且大黃酹含量不低于2. 5mg/g (優選不低于 3. Omg/g)。
2.權利要求I所述的中藥組合物，其是由大黃8-12重量份(優選10份)、厚樸16-20重量份(優選18份)、枳實6-10重量份(優選8份)和白木13-17重量份(優選15份)制備而成。
3.權利要求I或2所述的中藥組合物，其由如下制備方法制備 .1)粉碎大黃、厚樸、枳實和白木的混合物，或者，分別粉碎大黃、厚樸、枳實和白木，再混合； .2)步驟I)獲得的粉碎混合物用醇提取，得到醇提取液； .3)濃縮并干燥步驟2)獲得的醇提取液，然后粉碎，得到細粉；和 .4)從步驟3)獲得的細粉中取樣檢測大黃素和大黃酚含量，保留大黃素含量不低于.1. 5mg/g (優選不低于2. Omg/g)且大黃酹含量不低于2. 5mg/g (優選不低于3. Omg/g)的細粉，即得中藥組合物。
4.權利要求3所述的中藥組合物，其中提取的次數為Γ3次，優選2次；其中每次提取所用醇的重量是大黃、厚樸、枳實和白術的總重量的:Γ12倍，優選61倍；其中提取的時間是O. 5^3小時，優選f I. 5小時；其中醇是こ醇，優選是75 85% (V/V)こ醇，更優選是80%(V/V)こ醇；其中提取的溫度是65 80°C ;和/或，其中檢測是HPLC檢測。
5.權利要求1-4之任一所述的中藥組合物的制備方法，其包括 .1)粉碎大黃、厚樸、枳實和白木的混合物，或者，分別粉碎大黃、厚樸、枳實和白木，再混合； . 2)步驟I)獲得的粉碎混合物用醇提取，得到醇提取液； .3)濃縮并干燥步驟2)獲得的醇提取液，然后粉碎，得到細粉；和 . 4)從步驟3)獲得的細粉中取樣檢測大黃素和大黃酚含量，保留大黃素含量不低于.1. 5mg/g (優選不低于2. Omg/g)且大黃酹含量不低于2. 5mg/g (優選不低于3. Omg/g)的細粉，即得中藥組合物。
6.權利要求5所述的制備方法，其中提取的次數為Γ3次，優選2次；其中每次提取所用醇的重量是大黃、厚樸、枳實和白術的總重量的:Γ12倍，優選61倍；其中提取的時間是.O.5 3小時，優選Γ1. 5小時；其中醇是こ醇，優選是75 85 (V/V)こ醇，更優選是80% (V/V)こ醇；其中提取的溫度是65 80°C ;和/或，其中檢測是HPLC檢測。
7.用于治療胃腸病的藥物制劑，優選是ロ服藥物制劑，其包括權利要求1-4之任一所述的中藥組合物和藥學上可接受的輔劑。
8.權利要求7所述的藥物制劑，其中藥學上可接受的輔劑包括糊精、乳糖和/或阿司帕坦。
9.權利要求1-4之任一所述的中藥組合物在制備用于治療胃腸蠕動減慢、氣滯腹滿腹脹和/或促進術后胃腸功能恢復的藥物制劑中的應用。
10.權利要求9所述的應用，其中藥物制劑是權利要求7或8所述的藥物制劑。
全文摘要
本發明提供了用于治療胃腸蠕動減慢、氣滯腹滿腹脹和/或促進術后胃腸功能恢復的中藥組合物、制劑及其制備方法和應用等。該中藥組合物是由大黃、厚樸、枳實與白術制備而成。該中藥組合物療效確切、質量穩定、安全可靠、服用方便且劑量小、不良反應少、制備成本低。
文檔編號A61K36/752GK102688325SQ201210210499
公開日2012年9月26日 申請日期2012年6月25日 優先權日2012年6月25日
發明者張登科 申請人:西安新通藥物研究有限公司