專利名稱：包含具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物，其包含一種具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽以及下述成分中的至少一種具有增加胰島素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物或它們的鹽，還涉及該組合物的用途。
背景技術：
血管緊張素Ⅱ具有強烈的血管收縮作用、醛甾酮合成作用和細胞繁殖作用，它被看作是各種循環系統疾病的間介器。抑制血管緊張素作用的血管緊張素Ⅱ拮抗藥物可以與血管緊張素Ⅱ受體結合從而對這種血管緊張素Ⅱ起到拮抗作用，所述藥物可用于預防和治療循環系統疾病，包括高血壓、心臟疾病(如心力衰竭、心肌梗塞等)、腦中風、腎炎、動脈硬化等。血管緊張素轉化酶藥物可抑制血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ轉化，它被看作是血管緊張素Ⅱ拮抗藥物的類似藥物，并可用于預防和治療循環系統疾病，包括高血壓、心臟疾病(如心力衰竭、心肌梗塞等)、腦中風、腎炎、動脈硬化等。但是，由于血管緊張素轉化酶是與破壞激肽的激肽酶Ⅱ相同的酶，并且它不具有底物特異性，因此，其具有的副作用會沉積包括激肽和P物質的炎性肽，從而引起咳嗽。
另一方面，在治療糖尿病時，目前是采用藥物來改善糖尿病飯后高血糖來進行治療，或者通過增加胰島素敏感性的藥物以防止胰島素敏感性降低而攝取外周組織的葡萄糖來進行治療。
此外，在治療高血糖時，采用具有抑制HMG-Co A還原酶(3-羥基-3-甲基戊二酰基輔酶A還原酶)的藥物來抑制膽固醇的生物合成。
進而，這類疾病如高血壓、異常糖耐受和異常脂代謝是公知的相互并發的疾病。特別是高血壓與胰島素抗性或高血壓與動脈硬化均被認為是會相互加重的配對疾病。
本發明的目的在于，通過使具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽與具有除上述之外作用機理的化合物進行聯合應用，從而對血管緊張素Ⅱ介導的疾病產生特別顯著的效果，特別是對高血壓、高血糖、動脈硬化等疾病，其單一疾病或這些疾病的并發癥；這種組合方式還能夠掩蓋由單一成分組成的藥物給藥時可觀察到的各種缺陷。
在這種情況下，本發明的發明人第一次提出如下的聯合用藥方式，即將具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽作為基本成分，再與下述成分中的至少一種進行組合具有增加胰島素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物或它們的鹽；結果發現，這種組合具有特別顯著的效果(如在治療效果、安全性、穩定性、劑量、給藥方式、使用方法等)，這些效果是分別采用單一成分給藥時所不具備的，本發明的發明人經過進一步的研究完成了本發明。
發明概述更具體地說，本發明涉及(1)一種藥物組合物，其包含一種具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽以及下述成分中的至少一種具有增加胰島素敏感性活性的化合物、具有降低糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物或它們的鹽；(2)按照上述(1)所述的組合物，其為血管緊張素Ⅱ介導的疾病的預防或治療劑；(3)按照上述(2)所述的組合物，其用于預防或治療循環系統疾病；(4)按照上述(2)所述的組合物，其用于預防或治療高血壓、心機能不全、腦中風、缺血性外周循環紊亂、心肌缺血、靜脈機能不全、心肌梗塞后進行性心機能不全、糖尿病性腎病、腎炎、腎小球性腎炎、動脈硬化、血管肥大、經皮穿刺冠脈成形術后的血管肥大或閉塞、搭橋術后血管再閉塞、醛甾酮過多癥、腎小球硬化癥、腎機能不全、青光眼、眼高壓、高血糖、心肌梗塞、心絞痛、動脈瘤、冠狀動脈硬化、腦動脈硬化、外周動脈硬化、血栓形成、中樞神經系統的疾病、早老性癡呆、記憶喪失、抑郁癥、健忘癥、老年性癡呆、感覺障礙性疾病、多種系統器官衰竭和硬皮病，或用于治療或改善神經性焦慮、緊張癥和其它不適或消化不良癥；(5)按照上述(2)所述的組合物，其用于預防或治療高血壓并發癥；(6)按照上述(2)所述的組合物，其用于預防或治療動脈硬化；(7)按照上述(5)所述的組合物，其用于預防或治療動脈硬化；(8)按照上述(1)所述的組合物，其中具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物為下式的化合物
其中，R1為H，或者取代或未取代的烴基；R2為酯化或未酯化的羧基；R3為能形成陰離子的基團或可向其轉化的基團；X為直接鍵合或通過有1-2個原子鏈長的間隔基鍵合的亞苯基和苯基；n為1或2；環A為苯環，它可選擇性地具有除R2所示基團之外的取代基；Y為單鍵、-O-、-S(O)m-(其中m為0、1或2)或-N(R4)-(其中R4為H，或者取代或未取代的烷基)；(9)根據上述(1)所述的組合物，其中，具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物為2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧羰基氧基)乙酯、2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸；(10)按照上述(1)的組合物，其中，具有增加胰島素敏感性活性的化合物為5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮或(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮(11)按照上述(1)的組合物，其中，具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物為N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺(valiolamine)；(12)按照上述(1)的組合物，其中，具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物為N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸；(13)按照上述(1)的組合物，其中，具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物為(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸[(3R,5S,6E)-7-[4-(對-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基)-3-吡啶基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸]；(14)根據上述(1)所述的組合物，其中，具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物為2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧羰基氧基)乙酯、2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸；具有增加胰島素敏感性活性的化合物為5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮或(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮；具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物為N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺；具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物為N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸；和具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物為(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸；(15)按照上述(1)所述的組合物，其包含具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽以及具有增加胰島素敏感性活性的化合物或其鹽；(16)按照上述(1)所述的組合物，其包含具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽以及具有降低糖尿病餐后高血糖活性的化合物或其鹽；(17)一種預防或治療高血壓、動脈硬化或高血糖的藥物組合物，其包含2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧羰基氧基)乙酯或其鹽與至少一種選自下述之一的成分5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮、N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺、N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸、(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸和其鹽；(18)一種預防或治療高血壓、動脈硬化或高血糖的藥物組合物，其包含2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或其鹽與至少一種選自下述之一的成分5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮、N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺、N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸、(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸和其鹽；(19)一種預防或治療高血壓、動脈硬化或高血糖的藥物組合物，其包含2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或其鹽與至少一種選自下述之一的成分5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮、N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺、N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸、(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸鈉或其鹽；(20)一種用于預防或治療哺乳動物由血管緊張素Ⅱ介導的疾病，包括向該哺乳動物施用一種具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽以及至少一種選自下述之一的成分具有增加胰島素敏感性活性的化合物、具有降低糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物和它們的鹽；和(21)具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽與至少一種選自具有增加胰島素敏感性活性的化合物、具有降低糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物和它們的鹽中的化合物相組合的組合物在生產用于預防或治療血管緊張素Ⅱ介導的疾病的藥物中的用途。發明詳述具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽的具體實例包括苯并咪唑-7-甲酸衍生物和其鹽，例如，它們公開于下述文獻中JP-A(日本專利公開號)H4(1992)-9373、EP-A-425921、JP-A H4(1992)-364171、EP-A-459136和EP-A-520423，優選由下式(Ⅰ)表示的化合物或其鹽(優選其可成藥鹽)。式(Ⅰ)
其中，R1為H，或者取代或未取代的烴基；R2為酯化或未酯化的羧基；R3為能形成陰離子的基團或可向其轉化的基團；X為直接鍵合或通過有1-2個原子鏈長的間隔基鍵合的亞苯基和苯基；n為1或2；環A為苯環，它可選擇性地具有除R2所示基團之外的取代基；Y為單鍵、-O-、-S(O)m-(其中m為0、1或2)或-N(R4)-(其中R4為H，或者取代或未取代的烷基)。
在上式(Ⅰ)中，R1所示烴基的實例包括烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳基和芳烷基。其中，優選烷基、鏈烯基和環烷基。
R1所示的烷基為具有1-8個碳原子的、直鏈或支鏈的低級烷基，具體實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基和辛基。
R1所示的鏈烯基為具有2-8個碳原子的、直鏈或支鏈的低級鏈烯基，具體實例為乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基和2-辛烯基。
R1所示的鏈炔基為具有2-8個碳原子的、直鏈或支鏈的低級鏈炔基，具體實例為乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基和2-辛炔基。
R1所示的環烷基為具有3-6個碳原子的低級環烷基，具體實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
上述烷基、鏈烯基、鏈炔基或環烷基均可選擇性地被下述基團取代羥基、取代或未取代的氨基(如氨基、N-低級(C1-4)烷氨基、N,N-二低級(C1-4)烷氨基等)、鹵素、低級(C1-4)烷氧基、低級(C1-4)烷硫基。
R1所示的芳烷基的實例為苯基-低級(C1-4)烷基如芐基、苯乙基等，R1所示的芳基的實例為苯基等。
上述芳烷基或芳基均可在其苯環的任一位置上具有下述取代基例如，鹵素(如F、Cl、Br等)、硝基、取代或未取代的氨基(如氨基、N-低級(C1-4)烷氨基、N,N-二低級(C1-4)烷氨基等)、低級(C1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)、低級(C1-4)烷硫基(如甲硫基、乙硫基等)、低級(C1-4)烷基(如甲基、乙基等)，等等。
上述R1所示的基團中，優選選擇性取代的烷基、鏈烯基或環烷基[如用羥基、氨基、鹵素或低級(C1-4)烷氧基取代或未取代的低級(C1-5)烷基、低級(C2-5)鏈烯基或低級(C3-6)環烷基]。
Y為單鍵、-O-、-S(O)m-(其中m為0、1或2)或-N(R4)-(其中R4為H，或者取代或未取代的烷基)，優選為單鍵、-O-、-S-或-N(R4)-[其中R4為H，或者低級(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等]。
就上述式(Ⅰ)而言，R3所示的基團為能形成陰離子的基團(具有能作為質子離去的氫原子的基團)，或可向其轉化的基團，其具體實例為5元至7元(優選5元至6元)單環的、取代或未取代的、包含一個或多個N、S和O的雜環殘基(優選具有能作為質子離去的氫原子的含N雜環殘基)或能在體內向其轉化的基團。這種基團包括下述基團
R3所示的基團與苯基間的化學鍵可為如上所述的碳-碳鍵，或者當上式中符號g為-NH-時，該化學鍵為經幾個氮原子之一的氮-碳鍵。例如當R3如式
所示時，其具體實例包括
或
通過氮原子鍵合的R3的其它實例包括
上式中，g表示-CH-、-NR7-、O原子或
＞=Z、＞=Z＇和＞=Z″分別代表羰基、硫代羰基或者氧化或未氧化的硫原子(如S、S(O)、S(O)2等；優選羰基或硫代羰基；更優選羰基)；m為0、1或2；R7為H，或者取代或未取代的低級烷基(如低級(C1-4)烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基)。
R3的優選實例為包括具有-NH-或-OH基團作為質子給體、同時具有羰基、硫代羰基或亞硫酰基作為質子受體的2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑環殘基、2,5-二氫-5-硫代-1,2,4-噁二唑環殘基或2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噻二唑環殘基。
當R3所示的雜環殘基通過與環上的取代基結合而形成稠合環時，優選5元至6元環，更優選5元雜環殘基。優選由下式表示的R3基團
其中i為-O-或-S-；j為＞C=O、＞C=S或＞S(O)m；m定義如前(特別是，2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基、2,5-二氫-5-硫代-1,2,4-噁二唑-3-基或2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噻二唑-3-基)。R3可在其苯環的鄰、間或對位任一位置上被取代，優選在鄰位上被取代。
此外，上述雜環殘基(R3)可具有下述互變異構體。例如對
當Z=O和g=O，
三種互變異構體a、b和c均存在。并且，由下式表示的雜環殘基包括了所有上述a、b和c。
進而，R3可以為羧基、四唑基、三氟甲磺酰胺基團(-NHSO2CF3)、磷酸基團、磺酸基團、氰基或低級(C1-4)烷氧羰基；這些基團可分別被取代或未取代的低級烷基或酰基保護，并且，任何在生物上或生理上(如通過體內酶引起的生物反應如氧化、還原或水解反應)或化學上能形成陰離子的基團，或者能轉化成其的基團也是可以接受的。R3優選為用下述基團保護或未保護的四唑基或羧基(優選四唑基)取代或未取代的低級(C1-4)烷基(如甲基、三苯基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、對甲氧基芐基、對硝基芐基等)或酰基(如低級(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)。R3可在其苯環的鄰、間或對位任一位置上被取代，優選在鄰位上被取代。
X表示直接或通過有1-2個原子鏈長的間隔基相互間相鄰的亞苯基和苯基鍵連接(優選直接連接)。具有1-2個原子鏈長的間隔基可由二價鏈組成，其中，包含直鏈部分的原子數為1或2，并且所述間隔基可具有一個側鏈，其實例為低級(C1-4)亞烷基、-CO-、-O-、-S、-NH-、-CO-NH-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH=CH-等。
n為整數1或2(優選1)。
由上述R3、X和n表示的下式
優選下式
在式(Ⅰ)中，R2所示酯化或未酯化羧基的實例為由式-CO-D表示的基團[其中D為羥基或取代或未取代的烷氧基{如(ⅰ)低級(C1-6)烷氧基，其烷基部分可被下述基團取代(1)羥基；(2)取代或未取代的氨基(如氨基、N-低級(C1-4)烷氨基、N,N-二低級(C1-4)烷氨基等)、哌啶子基、嗎啉代等)；(3)鹵素；(4)低級(C1-4)烷氧基；(5)低級(C1-6)烷硫基或(6)取代或未取代的間二氧雜環戊烯基(dioxolenyl)(如5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)；或者(ⅱ)由下式-O-CH(R6)-OCOR5所示的烷氧基[其中R6代表(1)H；(2)低級(C1-6)直鏈或支鏈的烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基等)；(3)低級(C2-6)直鏈或支鏈的鏈烯基(如乙烯基、烯丙基、丁烯基、異丁烯基、2-己烯基等)或(4)(C3-8)環烷基(如環戊基、環己基、環庚基等)；R5代表(1)低級(C1-6)直鏈或支鏈的烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基等)；(2)低級(C2-6)直鏈或支鏈的鏈烯基(如乙烯基、烯丙基、丁烯基、異丁烯基、2-己烯基等)；(3)(C3-8)環烷基(如環戊基、環己基、環庚基等)；(4)用下述基團取代的低級(C1-3)烷基(C3-8)環烷基(如環戊基、環己基、環庚基等)；或者取代或未取代的芳基，如用鹵素、硝基或低級(C1-4)烷基取代或未取代的苯基和萘基(如芐基、對氯芐基、苯乙基、環戊基甲基、環己基甲基等)；(5)用下述基團取代或未取代的低級(C2-3)鏈烯基(C3-8)環烷基；或者取代或未取代的芳基，如用鹵素、硝基或低級(C1-4)烷基取代或未取代的苯基和萘基(如肉桂基等，鏈烯基部分如乙烯基、丙烯基、烯丙基和異丙烯基)；(6)取代或未取代的芳基，如用鹵素、硝基或低級(C1-4)烷基取代或未取代的苯基和萘基(如苯基、對甲苯基、萘基等)；(7)低級(C1-6)直鏈或支鏈的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基等)；(8)低級(C2-8)直鏈或支鏈鏈烯氧基(如烯丙氧基、異丁烯氧基等)；(9)(C3-8)環烷氧基(如環戊氧基、環己氧基、環庚氧基等)；(10)用下述基團取代的低級(C1-3)烷氧基(C3-8)環烷基(如環戊基、環己基、環庚基等)；或者取代或未取代的芳基，如用鹵素、硝基或低級(C1-4)烷基取代或未取代的苯基和萘基(例如芐氧基、苯乙氧基、環己基甲氧基等，烷氧基部分如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等)；(11)用下述基團取代的低級(C2-3)鏈烯氧基(C3-8)環烷基(如環戊基、環己基、環庚基等)；或者取代或未取代的芳基，如用鹵素、硝基或低級(C1-4)烷基取代或未取代的苯基和萘基(如肉桂氧基等，鏈烯氧基部分如乙烯氧基、丙烯氧基、烯丙氧基和異丙烯氧基等)；(12)取代或未取代的芳氧基，如用鹵素、硝基或低級(C1-4)烷基取代或未取代的苯氧基和萘氧基(如苯氧基、對硝基苯氧基、萘氧基等)]}]。R2所示的取代基為實際或可能能形成陰離子的基團[如四唑基、三氟甲磺酰胺基團、磷酸基團或磺酸基團，它們可選擇性地被下述基團保護取代或未取代的烷基(如低級(C1-4)烷基等)或酰基(如低級(C2-5)烷酰基或取代或未取代的苯甲酰基等)]。
R2取代基的實例包括-COOH和其鹽、-COOMe、-COOEt、-COOtBu、-COOPr、新戊酰氧基甲氧羰基、1-(環己氧羰基氧基)乙氧羰基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧羰基、乙酰氧基甲氧羰基、丙酰氧基甲氧羰基、正丁酰氧基甲氧羰基、異丁酰氧基甲氧羰基、(1-乙氧羰基氧基乙氧基)羰基、(1-乙酰氧基乙氧基)羰基、(1-異丁酰氧基乙氧基)羰基、環己基羰基氧基甲氧羰基、苯甲酰氧基甲氧羰基、肉桂氧基羰基和環戊基羰基氧基甲氧羰基。進而，R2為在生物或生理條件(如由存在于生物體內的酶誘導的氧化或還原反應，或體內水解反應)下或化學條件下實際或可能能形成陰離子的基團(如COO-或其衍生物)。R2可為羧基或其前藥。R2可以是能在例如體內被生物或化學轉化成陰離子的基團。
上述R2基團中，優選的基團包括羧基、酯化的羧基(如甲基酯、乙基酯或使式-O-CH(R6)-OCOR5所示的基團與羰基結合而形成的酯)和選擇性保護的四唑基、羰醛(carboaldehyde)和羥甲基。
在式(Ⅰ)中，除了R2所示的基團外，環A還可具有其它取代基，如鹵素(如F、Cl、Br等)、氰基、硝基、低級(C1-4)烷基、低級(C1-4)烷氧基、取代或未取代的氨基{如氨基、N-低級(C1-4)烷氨基(如甲氨基等)、N,N-二低級(C1-4)烷氨基(如二甲基氨基等)、N-芳氨基(如苯氨基等)、脂環氨基(如嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基、N-苯基哌嗪子基等)}、式-CO-D＇所示的基團[其中，D＇表示羥基或低級(C1-4)烷氧基，其中烷氧基的烷基部分被下述基團取代或未被取代羥基、低級(C1-4)烷氧基、低級(C2-6)烷酰氧基(如乙酰氧基、新戊酰氧基等)或低級(C1-6)烷氧羰基氧基(如像烷氧羰氧基的鏈，例如甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基等或環狀烷氧羰基氧基，例如環己氧羰基氧基)]或四唑基、三氟甲磺酰胺基團、磷酸基團或磺酸基團，它們可被低級(C1-4)烷基或酰基選擇性地保護(如低級(C2-5)烷酰基，取代或未取代的苯甲酰基等)；在這些基團中，優選低級(C1-4)烷基和鹵素。在這些取代基中，在環的可利用的位置上可同時有一個或兩個取代基。
在上述式(Ⅰ)表示的化合物中，優選自下式(Ⅰ＇)表示的化合物或其鹽
其中環A表示可具有除R2所示的取代基之外其它取代基的取代或未取代苯環；R1為H，或者取代或未取代的低級(C1-6)烷基(優選低級(C1-4)烷基)；Y為-O-、-S-或-N(H)-；R2為式-CO-D″所示的基團[其中D″表示羥基或低級(C1-4)烷氧基，烷氧基的烷基部分可被下述基團取代或未被取代羥基、氨基、鹵素、低級(C2-6)烷酰氧基(如乙酰氧基、新戊酰氧基等)、低級(C4-7)環烷酰氧基、(低級(C1-6)烷氧基)羰基氧基(如甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基等)、(低級(C3-7)環烷氧基)羰基氧基(如環己基氧基羰基等)或低級(C1-4)烷氧基]；R3為四唑基、羧基或下式表示的基團 ，每一個R3均可用下述基團選擇性地保護取代或未取代的低級(C1-4)烷基(如甲基、三苯基甲基、甲氧基甲基、乙酰氧基甲基、甲氧羰基氧基甲基、乙氧羰基氧基甲基、1-(環己基氧基羰基氧基)乙基、新戊酰氧基甲基等)或酰基(如低級(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)；n為1或2(優選1)。
在式(Ⅰ＇)中，由R1所示的在取代或未取代的低級烷基上的取代基可以是羥基、氨基、鹵素或低級(C1-4)烷氧基。
在式(Ⅰ＇)中，在環A上除由R2所示的取代基外的取代基可以是鹵素(如F、Cl、Br等)、低級(C1-4)烷基、低級(C1-4)烷氧基、硝基、由式-CO-D＇所示的基團[其中，D＇表示羥基或低級(C1-4)烷氧基，其烷基部分可被下述基團取代或未被取代羥基、低級(C1-4)烷氧基、低級(C2-6)烷酰氧基(如乙酰氧基、新戊酰氧基等)或低級(C1-6)烷氧羰基氧基(如甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、環己氧羰基氧基等)]；或者被低級(C1-4)烷基(優選低級(C1-4)烷基或鹵素)取代或未取代的氨基。
環A優選除了被式R2所示的取代基取代外無其它取代基的苯環。
上述化合物的鹽可為其藥用鹽，例如為它們與無機堿、有機堿、無機酸、有機酸或堿式或酸式氨基酸的鹽。與無機堿的鹽的優選實例包括堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽如鈣鹽、鎂鹽等；以及鋁鹽、銨鹽等。與有機堿的鹽的優選實例包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、N,N＇-二芐基亞乙基二胺、N-甲基嗎啉的鹽。與無機酸的鹽的優選實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸的鹽。與有機酸的鹽的優選實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、丙二酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸的鹽。與堿式氨基酸的鹽的優選實例包括與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸的鹽。與酸式氨基酸的鹽的優選實例包括與天冬氨酸、谷氨酸的鹽。
用作本發明活性成分的優選化合物包括在下述文獻實施例中所述的那些JP-A H4(1992)-364171/1992,EP-A-459136和EP-A-520423。其中，優選2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧羰基氧基)乙酯、2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸、2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或其可藥用鹽。
由式(Ⅰ)所示的化合物公開于下述文獻中JP-A H4(1992)-9373、EP-A-425921、JP-A H4(1992)-364171、EP-A-459136和EP-A-520423，它們可以按照在這些官方出版物中公開的方法或與其類似的方法制備。
用于本發明增加胰島素敏感性活性的化合物或其鹽可以是具有使胰島素活性受到損害的受體功能正常化的活性的化合物，即具有釋放胰島素抵抗活性的化合物或其鹽。這種化合物的具體實例包括2,4-噻唑烷二酮、2,4-噁唑烷二酮衍生物或其鹽，它們在下述文獻中有述EP-A-193256、JP專利申請號-A H7(1995)-284106(EP-A-710659)、JP-A-S60(1985)-51189；還包括具有增加胰島素敏感性活性的公知化合物，例如5-[[3,4-二氫-2-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(通用名englitazone)；5-[[4-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(通用名darglitatone；CP-86325)；5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲基)苯并呋喃-5-基甲基]-2,4-噁唑烷二酮(CD-92768)；5-(2-萘磺酰基)-2,4-噻唑烷二酮(AY-31637)；4-[(2-萘基)甲基]-3H-1,2,3,5-噁噻二唑-2-氧化物(AY-30711)；和5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(BRL-49653)。優選的化合物包括在下述文獻的工作實施例中所給出的那些EP-A-193256；日本專利申請號H7(1995)-284106(EP-A-710659)、JP-A-S60(1985)-51189。其中，優選2,4-噻唑烷二酮或2,4-噁唑烷二酮衍生物，如5-[4-[2-(3-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮、5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮和CS-045；特別優選5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮或(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮。
具有增加(或增強)胰島素敏感性活性的化合物的鹽的優選實例包括可藥用鹽，其具體實例基本上與上述具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物的可藥用鹽相同。
用于本發明的具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物或其鹽可以是具有抑制α-葡糖苷酶活性和具有抑制諸如氨基酶(amilase)、麥芽糖酶、α-糊精酶、蔗糖酶等消化酶的活性從而能延遲將淀粉或糖消化的化合物或其鹽。它們的具體實例可以是EP-A-56194所述的伐力醇胺衍生物或其鹽；USP4062950所述的阿卡糖(acarbose)或其鹽，等。它們的優選實例可以是EP-A-56194實施例所述的化合物，其中更優選N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺。
具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物的鹽的優選實例包括可藥用鹽，其具體實例基本上與上述具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物的可藥用鹽相同。
用于本發明的具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物或其鹽可以是具有抑制能將血管緊張素Ⅰ轉化成血管緊張素Ⅱ的血管緊張素轉化酶的抗高血壓活性的二氫化茚衍生物或其鹽。其具體實例包括JP-A S57(1982)-179141和EP-A-51391所述的二氫化茚衍生物或其鹽。其優選化合物可以是JP-A S57(1982)-179141和EP-A-51391的工作實施例所述的那些化合物。其中，優選N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸或其鹽，特別優選N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸鹽酸鹽。
具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物的鹽的優選實例包括可藥用鹽，其具體實例基本上與上述具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物的可藥用鹽相同。
本發明中，具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽與具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物或其鹽聯合使用。除了上述具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物或其鹽之外，還可選擇性地使用其它血管緊張素轉化酶抑制劑(如卡托普利依那普利、阿拉普利、雷米普利、賴諾普利、米達普利等)，并且，任何其它的降壓劑如α-阻斷劑、β-阻斷劑、利尿劑或鈣拮抗劑均可選擇性地與血管緊張素Ⅱ拮抗劑一起聯合使用。
用于本發明的具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物或其鹽可以是具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物或其鹽，所述酶是一種膽固醇合成的限速酶。吡啶衍生物或其鹽的具體實例包括下述文獻中所述的吡啶衍生物或其鹽例如JP-A H1(1989)-216974、EP-A-325130、JP-A H4(1992)-308573、USP 5177080、JP-B[日本專利審查公告號]H6(1994)-41448、EP-A-307342、JP-A H1(1989)-121266和EP-A-306929。其優選化合物可以是在這些公開出版物中工作實施例中所述的吡啶衍生物，其中在JP-A H4(1992)-308573的工作實施例中所述的吡啶衍生物是更為優選的，特別優選自下述化合物(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸或其鹽，首選(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸鈉。
用于本發明的具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物的鹽的優選實例包括可藥用鹽，其具體實例基本上與上述具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物的可藥用鹽相同。
本發明中，具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽與具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物或其鹽聯合使用。除了上述具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物或其鹽之外，還可選擇性地使用其它抑制HMG-Co A還原酶活性的試劑(如，普伐它汀、西伐它汀、洛伐它汀或氟伐它汀)，并且，任何其它的抗高血糖藥包括抑制角鯊烯合成的藥劑和具有降低甘油三酸酯活性的祛脂乙酯(fibrate)化合物(如苯扎貝特)均可選擇性地與血管緊張素Ⅱ拮抗劑一起聯合使用。
本發明中，具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽與下述化合物中的至少一種聯合使用具有增加胰島素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物或其鹽。并且，具有增加胰島素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物或它們的鹽中一種或多種化合物的組合可任意進行選擇。同時，任何其它藥物(如抗高血壓藥、抗高血糖藥等)均可選擇性地與上述化合物中任意一種進行組合。
為了進一步說明，具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽與具有增加胰島素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物或它們的鹽中至少一種聯合使用時，這些藥物可單獨或同時與可藥用載體、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等混合而進行配制，其可以口服給藥或非口服給藥。在單獨配制這些有效成分的情況下，這些單獨配制的試劑可以在給藥時例如用稀釋劑稀釋后制備的混合物的形式給藥；另外，單獨配制的試劑也可以對相同的患者分別或同時給藥，或在一定時間間隔內給藥。本發明的藥物組合物也包括以下的試劑盒一種試劑盒用于施用單獨配制的有效成分，其以在給藥時例如用稀釋劑稀釋后制備的混合物的形式給藥(例如，一種注射用試劑盒，其包含兩個或多個安瓿，每一個安瓿包含了粉末成分或給藥時用于混合與溶解兩種或多種成分的稀釋劑)；另一種試劑盒用于同時或在一定時間間隔內對同一個患者施用單獨配制的試劑(例如，一種同時或在一定時間間隔內施用的片劑試劑盒，其特征在于，其具有兩片或多片，每一片包含了藥劑，所述的藥片放置在一個袋中或分開的袋中，如果必要的話，還包含一個描述每一種藥劑給藥時間的說明表)。
本發明藥物組合物的優選組合如下(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧羰基氧基)乙酯或其鹽與至少一種下述成分之一的組合5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮、N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺、N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸、(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸鈉或其鹽；(2)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或其鹽與至少一種下述成分之一的組合5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮、N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺、N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸、(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸或其鹽；和(3)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或其鹽與至少一種下述成分之一的組合5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮、N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺、N-[N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸、(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸或其鹽。這些優選組合(1)-(3)優選用于預防或治療高血壓、動脈硬化或高血糖，特別是伴隨高血壓的動脈硬化。
其中，優選使用具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽與至少下述成分之一的組合具有增加胰島素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物或其鹽。
本發明的藥物組合物用作例如動物，特別是哺乳動物(如人、狗、兔子、大鼠、小鼠等)血管緊張素Ⅱ介導的病癥的預防或治療劑，這些病癥的具體實例為循環系統疾病，包括高血壓、心機能不全、腦中風、缺血性外周循環紊亂、心肌缺血、靜脈機能不全、心肌手術后進行性心機能不全、糖尿病性腎病、腎炎、腎小球性腎炎、動脈硬化、血管肥大、經皮穿刺冠脈成形術后的血管肥大或閉塞、搭橋術后血管再閉塞、醛甾酮過多癥、腎小球硬化癥、腎機能不全、青光眼、眼高壓、高血糖、心肌梗塞、心絞痛、動脈瘤、冠狀動脈硬化、腦動脈硬化、外周動脈硬化、血栓形成；感覺障礙性疾病，包括早老性癡呆、記憶喪失、抑郁癥、健忘癥、老年性癡呆；中樞神經系統疾病，包括神經性焦慮、緊張癥和其它不適；消化不良癥、多種系統器官衰竭和硬皮病。本發明的藥物組合物特別優選用作循環系統疾病包括由于循環紊亂引起的中樞神經系統的疾病的預防或治療劑。在循環系統疾病中，本發明的藥物組合物優選用于預防或治療動脈硬化和高血糖癥，特別優選用于預防或治療動脈硬化。進而，本發明的藥物組合物也可用于降低膽固醇的治療方法。
此外，本發明的藥物組合物對于預防或治療伴有糖尿病、肥胖、高血糖或原發性高血壓的疾病有突出的效果。本發明的藥物組合物特別優選用于預防或治療伴有高血壓的動脈硬化癥。
本發明的藥物組合物可按照例如下述形式口服給藥或非口服給藥顆粒劑、散劑、粉劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑、乳劑、栓劑(如直腸栓劑和陰道栓劑)、注射劑(如皮下、靜脈內、肌肉內或腹膜內注射劑)、滴注劑、外用藥劑(如通過鼻給藥的制劑、透皮給藥制劑和藥膏劑)、乳劑、酏劑、懸浮劑和溶液劑。這些制劑可以按照本領域公知的配制方法進行配制。在本文中，術語“非口服”包括皮下注射、靜脈內注射、肌肉內注射、腹膜內注射或滴注。
注射制劑如無菌注射用含水懸浮液或油懸浮液可按照相關領域的公知方法，使用適宜的分散劑或潤濕劑和懸浮劑制備。例如，無菌注射液可以為溶液或懸浮液，它可用無毒非口服給藥的稀釋劑(如一種水溶液)或用一種用于無菌注射的溶劑制備。可采用的載體或可接受的溶劑的實例包括水、林格溶液及等滲鹽水溶液。進而，無菌非揮發性油通常可用作溶劑或懸浮劑。
任何非揮發性油和脂肪酸可用于該目的，其包括天然或合成或半合成的脂肪油或脂肪酸，和天然或合成或半合成的甘油單酸酯、甘油二酸酯或甘油三酸酯。
此外，可以適當地采用一些添加劑，包括防腐劑、等滲劑、增溶劑、穩定劑和鎮痛劑。
直腸栓劑可通過將藥物與適宜的非刺激性載體如可可脂和聚乙二醇混合而制成，它在常溫下為固態，但在腸道內的溫度下為液態，在直腸中熔化而釋放出藥物來。
口服給藥的固體制劑可以為如前所述的粉劑、顆粒劑、片劑、丸劑和膠囊劑。在上述列舉的制劑中，活性成分可與至少一種添加劑混合，添加劑的實例為蔗糖、乳糖、纖維素糖(cellulose sugar)、甘露糖醇、麥芽糖醇、葡聚糖、淀粉、瓊脂、藻酸鹽、殼多糖、殼聚糖、果膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成的聚合物或甘油酯。這些制劑可按照常規方式包含其它的添加劑，例如無活性的稀釋劑、潤滑劑(如硬脂酸鎂)、防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯和山梨酸)、抗氧化劑(如抗壞血酸、生育酚或半胱氨酸)、賦形劑、崩解劑、粘合劑、增稠劑、緩沖劑、甜味劑、調味劑、香味劑和包衣劑。片劑和丸劑可進一步制成腸包衣劑。口服給藥的液體制劑的實例包括藥物可接受的乳劑、糖漿劑、酏劑、懸浮劑和溶液劑，它們可包含相關領域常規采用的非活性稀釋劑，例如水。
用于本發明的藥物組合物的制劑包含作為有效成分的、約0.6-39重量％(更優選約0.7-27重量％)的、具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽，約0.06-35重量％(更優選約0.6-23重量％)的具有增加胰島素敏感性活性的化合物或其鹽，約0.06-0.38重量％(更優選約0.06-0.24重量％)的具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物或其鹽，約3-46重量％(優選3-23重量％)具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物或其鹽和/或約0.006-0.77重量％(更優選約0.006-0.39重量％)的具有抑制HMG-CoA還原酶活性的吡啶衍生物或其鹽。
這種制劑可以將兩種或多種成分單獨或同時進行配制而制成。
本發明的藥物組合物基本無毒，它對于動物，特別是哺乳動物(如人、狗、兔子、大鼠、小鼠等)是安全的，因而可有利地用于預防或治療血管緊張素Ⅱ介導的疾病。
本發明的藥物組合物的劑量根據單獨藥物的劑量確定，可以根據年齡、體重、病癥、劑量間隔、給藥方式、制劑類型及藥物的組合方式進行選擇。
對于具體的患者的給藥劑量取決于年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、劑量間隔、給藥方式、排泄率、藥物的組合方式以及欲治療的疾病的狀況，同時采用最小的推薦臨床劑量或其它必須考慮的因素。
當具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽與具有增加胰島素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物或它們的鹽中至少一種組合使用時，在單獨的這些化合物實際給藥的情形下，具有上述各種組合的藥物的典型日劑量約為1/50最小推薦臨床劑量至最大推薦劑量(優選最小推薦劑量，更優選為約1/2最小推薦劑量)。
例如，當對成年人體的動脈硬化進行治療時(體重約60kg)，劑量范圍為1-50mg/患者/天(優選1-35mg/患者/天)的2-乙氧基[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧羰基氧基)乙酯可與例如劑量范圍約0.1-30mg/患者/天(優選2-30mg/患者/天)的5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮或劑量范圍約0.1-2mg/患者/天的N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺進行有效組合。不必說，這些劑量范圍可通過必要的單位基礎對其進行調節以分隔日劑量，這些劑量根據欲治療的疾病、這種疾病的狀況、年齡、健康狀況、性別和患者的飲食狀況、劑量間隔、給藥方式、排泄率、藥物的組合方式以及其它必須考慮的因素確定。在本發明的預防或治療劑中，單位劑量一天給藥一次或兩次(優選一次)。
在預防或治療成年人體動脈硬化的情形下(體重約60kg)，上述優選組合(1)-(3)的優選實施方案如下(1)將包含約1-50mg(優選約1-35mg)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧羰基氧基)乙酯的藥片向同一位患者口服給藥，同時以聯合服用的方式口服給藥以下的藥片包含約0.1-45mg(優選約2-30mg)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮的藥片、包含約1-20mg(優選約1-15mg)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮的藥片、包含約0.1-0.5mg(優選約0.1-0.3mg)N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺的藥片、包含約5-60mg(優選約5-30mg)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸鹽酸鹽的藥片或包含約0.01-1mg(優選約0.01-0.5mg)(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸鈉的藥片。每一種藥片最好一天給藥一次，可以同時在12小時或更短的時間間隔內(優選6小時或更短)向同一位患者給藥。(2)將包含約1-50mg(優選約1-35mg)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸的藥片向同一位患者口服給藥，同時以聯合服用的方式口服給藥以下的藥片包含約0.1-45mg(優選約2-30mg)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮的藥片、包含約1-20mg(優選約1-15mg)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮的藥片、包含約0.1-0.5mg(優選約0.1-0.3mg)N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺的藥片、包含約5-60mg(優選約5-30mg)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸鹽酸鹽的藥片或包含約0.01-1mg(優選約0.01-0.5mg)(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸鈉的藥片。每一種藥片最好一天給藥一次，可以同時在12小時或更短的時間間隔內(優選6小時或更短)向同一位患者給藥。(3)將包含約1-50mg(優選約1-35mg)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸的藥片向同一位患者口服給藥，同時以聯合服用的方式口服給藥以下的藥片包含約0.1-45mg(優選約2-30mg)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮的藥片、包含約1-20mg(優選約1-15mg)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮的藥片、包含約0.1-0.5mg(優選約0.1-0.3mg)N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺的藥片、包含約5-60mg(優選約5-30mg)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸鹽酸鹽的藥片或包含約0.01-1mg(優選約0.01-0.5mg)(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸鈉的藥片。每一種藥片最好一天給藥一次，可以同時在12小時或更短的時間間隔內(優選6小時或更短)向同一位患者給藥。
本發明的最佳實施方案通過下述的制劑實施例更詳細地說明本發明，它們并不構成對本發明保護范圍的限定。實施例制劑實施例例如，可由下述處方，制備本發明所述的藥物組合物(特別是血管緊張素Ⅱ介導的病癥的預防或治療劑，優選用作人體動脈硬化的預防或治療劑)，它們是通過將具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽與下述成分中至少一種進行組合而配制成的具有增加胰島素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物或它們的鹽。1、膠囊劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]- 30mg2,4-噻唑烷二酮(3)乳糖69mg(4)微晶纖維素 70mg(5)硬脂酸鎂10mg每粒膠囊180mg
將(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(5)，再將所有的顆粒填充入明膠膠囊中。2、片劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-30mg2,4-噻唑烷二酮(3)乳糖66.4mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羥丙基纖維素 4mg(7)羧甲醚纖維素鈣 5.6mg(8)硬脂酸鎂 0.4mg每片130mg將(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后將混合物壓制成片。3、注射劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-30mg2,4-噻唑烷二酮(3)肌醇 79mg(4)芐醇 20mg
每安瓿130mg將(1)、(2)、(3)和(4)溶解于注射用蒸餾水中使總體積為2ml，將其填充至安瓿中。整個操作過程在無菌條件下進行。4、膠囊劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4- 1mg基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸(2)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁10mg唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮(3)乳糖 89mg(4)微晶纖維素 70mg(5)硬脂酸鎂 10mg每粒膠囊180mg將(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(5)，再將所有的顆粒填充入明膠膠囊中。5、片劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁10mg唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮(3)乳糖 86.4mg(4)玉米淀粉20mg(5)聚乙二醇2.6mg(6)羥丙基纖維素 4mg(7)羧甲醚纖維素鈣 5.6mg(8)硬脂酸鎂0.4mg每片130mg將(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后將混合物壓制成片。6、注射劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁10mg唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮(3)肌醇 99mg(4)芐醇 20mg每安瓿130mg將(1)、(2)、(3)和(4)溶解于注射用蒸餾水中使總體積為2ml，將其填充至安瓿中。整個操作過程在無菌條件下進行。7、膠囊劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺0.2mg(3)乳糖98.8mg(4)微晶纖維素70mg(5)硬脂酸鎂 10mg每粒膠囊180mg將(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(5)，再將所有的顆粒填充入明膠膠囊中。8、片劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺 0.2mg(3)乳糖 96.2mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羥丙基纖維素4mg(7)羧甲醚纖維素鈣5.6mg(8)硬脂酸鎂 0.4mg每片130mg將(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后將混合物壓制成片。9、注射劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺 0.2mg(3)肌醇 108.8mg(4)芐醇 20mg每安瓿130mg將(1)、(2)、(3)和(4)溶解于注射用蒸餾水中使總體積為2ml，將其填充至安瓿中。整個操作過程在無菌條件下進行。10、膠囊劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4- 1mg基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸(2)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨10mg酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸鹽酸鹽(3)乳糖 89mg(4)微晶纖維素70mg(5)硬脂酸鎂 10mg每粒膠囊180mg將(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(5)，再將所有的顆粒填充入明膠膠囊中。11、片劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨10mg酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸鹽酸鹽(3)乳糖86.4mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羥丙基纖維素 4mg(7)羧甲醚纖維素鈣 5.6mg(8)硬脂酸鎂 0.4mg每片130mg將(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后將混合物壓制成片。12、注射劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨10mg酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸鹽酸鹽(3)肌醇 99mg(4)芐醇 20mg每安瓿130mg將(1)、(2)、(3)和(4)溶解于注射用蒸餾水中使總體積為2ml，將其填充至安瓿中。整個操作過程在無菌條件下進行。13、膠囊劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-1mg
基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異 0.15mg丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸鈉(3)乳糖 98.85mg(4)微晶纖維素 70mg(5)硬脂酸鎂10mg每粒膠囊180mg將(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(5)，再將所有的顆粒填充入明膠膠囊中。14、片劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]1mg甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙 0.15mg基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸鈉(3)乳糖 96.25mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羥丙基纖維素 4mg(7)羧甲醚纖維素鈣 5.6mg(8)硬脂酸鎂 0.4mg每片130mg將(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后將混合物壓制成片。15、注射劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基] 1mg甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙0.15mg基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸鈉(3)肌醇 108.85mg(4)芐醇 20mg每安瓿130mg將(1)、(2)、(3)和(4)溶解于注射用蒸餾水中使總體積為2ml，將其填充至安瓿中。整個操作過程在無菌條件下進行。16、膠囊劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧羰基氧基)乙酯(2)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]- 30mg2,4-噻唑烷二酮(3)乳糖 69mg(4)微晶纖維素 70mg(5)硬脂酸鎂 10mg每粒膠囊180mg
將(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(5)，再將所有的顆粒填充入明膠膠囊中。17、片劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環已氧羰基氧基)乙酯(2)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]2,4-30mg噻唑烷二酮(3)乳糖 66.4mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇2.6mg(6)羥丙基纖維素 4mg(7)羧甲醚纖維素鈣 5.6mg(8)硬脂酸鎂0.4mg每片130mg將(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后將混合物壓制成片。18、膠囊劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧羰基氧基)乙酯(2)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁10mg
唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮(3)乳糖 89mg(4)微晶纖維素70mg(5)硬脂酸鎂 10mg每粒膠囊180mg將(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(5)，再將所有的顆粒填充入明膠膠囊中。19、片劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧羰基氧基)乙酯(2)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁10mg唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮(3)乳糖 86.4mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇2.6mg(6)羥丙基纖維素 4mg(7)羧甲醚纖維素鈣 5.6mg(8)硬脂酸鎂0.4mg每片130mg將(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后將混合物壓制成片。20、膠囊劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧羰基氧基)乙酯(2)N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺 0.2mg(3)乳糖 98.8mg(4)微晶纖維素 70mg(5)硬脂酸鎂 10mg每粒膠囊180mg將(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(5)，再將所有的顆粒填充入明膠膠囊中。21、片劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧羰基氧基)乙酯(2)N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺 0.2mg(3)乳糖 96.2mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羥丙基纖維素4mg(7)羧甲醚纖維素鈣5.6mg(8)硬脂酸鎂 0.4mg每片130mg
將(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后將混合物壓制成片。22、膠囊劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧羰基氧基)乙酯(2)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨 10mg酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸鹽酸鹽(3)乳糖 89mg(4)微晶纖維素 70mg(5)硬脂酸鎂 10mg每粒膠囊180mg將(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(5)，再將所有的顆粒填充入明膠膠囊中。23、片劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧羰基氧基)乙酯(2)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨 10mg酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸鹽酸鹽(3)乳糖 86.4mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇2.6mg(6)羥丙基纖維素 4mg(7)羧甲醚纖維素鈣 5.6mg(8)硬脂酸鎂 0.4mg每片130mg將(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后將混合物壓制成片。24、膠囊劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4- 1mg基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧羰基氧基)乙酯(2)(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異 0.15mg丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸鈉(3)乳糖 98.85mg(4)微晶纖維素 70mg(5)硬脂酸鎂10mg每粒膠囊180mg將(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(5)，再將所有的顆粒填充入明膠膠囊中。14、片劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-1mg
基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧羰基氧基)乙酯(2)(+)-3R，5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異 0.15mg丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸鈉(3)乳糖 96.25mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇2.6mg(6)羥丙基纖維素 4mg(7)羧甲醚纖維素鈣 5.6mg(8)硬脂酸鎂0.4mg每片130mg將(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后將混合物壓制成片。26、膠囊劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二 1mg唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-30mg噻唑烷二酮(3)乳糖 69mg(4)微晶纖維素70mg(5)硬脂酸鎂 10mg每粒膠囊180mg
將(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(5)，再將所有的顆粒填充入明膠膠囊中。27、片劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二 1mg唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-30mg噻唑烷二酮(3)乳糖66.4mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羥丙基纖維素 4mg(7)羧甲醚纖維素鈣 5.6mg(8)硬脂酸鎂 0.4mg每片130mg將(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后將混合物壓制成片。28、膠囊劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁 1mg唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑 10mg基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮(3)乳糖 89mg(4)微晶纖維素 70mg(5)硬脂酸鎂 10mg每粒膠囊180mg將(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(5)，再將所有的顆粒填充入明膠膠囊中。29、片劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二1mg唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑10mg基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮(3)乳糖 86.4mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羥丙基纖維素4mg(7)羧甲醚纖維素鈣5.6mg(8)硬脂酸鎂 0.45mg每片130mg將(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后將混合物壓制成片。30、膠囊劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁 1mg唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺 0.2mg(3)乳糖 98.8mg(4)微晶纖維素 70mg(5)硬脂酸鎂10mg每粒膠囊180mg將(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(5)，再將所有的顆粒填充入明膠膠囊中。31、片劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁 1mg唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺 0.2mg(3)乳糖 96.2mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羥丙基纖維素4mg(7)羧甲醚纖維素鈣5.6mg(8)硬脂酸鎂 0.4mg每片130mg
將(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后將混合物壓制成片。32、膠囊劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二1mg唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨 10mg酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸鹽酸鹽(3)乳糖 89mg(4)微晶纖維素 70mg(5)硬脂酸鎂 10mg每粒膠囊180mg將(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(5)，再將所有的顆粒填充入明膠膠囊中。33、片劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二1mg唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨 10mg酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸鹽酸鹽(3)乳糖 86.4mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羥丙基纖維素 4mg(7)羧甲醚纖維素鈣 5.6mg(8)硬脂酸鎂 0.4mg每片130mg將(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后將混合物壓制成片。34、膠囊劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二 1mg唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙0.15mg基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸鈉(3)乳糖 98.85mg(4)微晶纖維素 70mg(5)硬脂酸鎂 10mg每粒膠囊180mg將(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(5)，再將所有的顆粒填充入明膠膠囊中。35、片劑(1)2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二1mg唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(2)(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙 0.15mg基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸鈉(3)乳糖 96.25mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.6mg(6)羥丙基纖維素 4mg(7)羧甲醚纖維素鈣 5.6mg(8)硬脂酸鎂 0.4mg每片130mg將(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、2/3的(6)、2/3的(7)和1/2的(8)混合，然后造粒。向顆粒中加入其余的(6)、(7)和(8)，最后將混合物壓制成片。
工業實用性根據本發明的藥物組合物是通過將具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽與至少一種下述成分進行組合配制而成的具有增加胰島素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物或它們的鹽；本發明的藥物組合物可以顯著增加單個有效成分的效果，抑制在單獨施用各個化合物情況下觀察到的不希望的副作用，從而可有利地用作血管緊張素Ⅱ-介導的疾病的預防劑或治療劑，特別是動脈硬化和并發高血壓的動脈硬化癥。
權利要求
1.一種藥物組合物，其包含一種具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽以及下述成分中的至少一種具有增加胰島素敏感性活性的化合物、具有降低糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物或它們的鹽。
2.按照權利要求1所述的組合物，其為血管緊張素Ⅱ介導的疾病的預防或治療劑。
3.按照權利要求2所述的組合物，其是用于預防或治療循環系統疾病。
4.按照權利要求2所述的組合物，其是用于預防或治療高血壓、心機能不全、腦中風、缺血性外周循環紊亂、心肌缺血、靜脈機能不全、心肌手術后進行性心機能不全、糖尿病性腎病、腎炎、腎小球性腎炎、動脈硬化、血管肥大、經皮穿刺冠脈成形術后的血管肥大或閉塞、搭橋術后血管再閉塞、醛甾酮過多癥、腎小球硬化癥、腎機能不全、青光眼、眼高壓、高血糖、心肌梗塞、心絞痛、動脈瘤、冠狀動脈硬化、腦動脈硬化、外周動脈硬化、血栓形成、中樞神經系統的疾病、早老性癡呆、記憶喪失、抑郁癥、健忘癥、老年性癡呆、感覺障礙性疾病、多種系統器官衰竭和硬皮病，或是用于治療或改善神經性焦慮、緊張癥和其它不適或消化不良癥。
5.按照權利要求2所述的組合物，其用于預防或治療高血壓并發癥。
6.按照權利要求2所述的組合物，其用于預防或治療動脈硬化。
7.按照權利要求5所述的組合物，其用于預防或治療動脈硬化。
8.按照權利要求1所述的組合物，其中具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物為下式的化合物
其中，R1為H，或者取代或未取代的烴基；R2為酯化或未酯化的羧基；R3為能形成陰離子的基團或可向其轉化的基團；X為直接鍵合或通過有1-2個原子鏈長的間隔基鍵合的亞苯基和苯基；n為1或2；環A為苯環，它可選擇性地具有除R2所示基團之外的取代基；Y為單鍵、-O-、-S(O)m-(其中m為0、1或2)或-N(R4)-(其中R4為H，或者取代或未取代的烷基)。
9.根據權利要求1所述的組合物，其中，具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物為2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧羰基氧基)乙酯、2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸。
10.按照權利要求1的組合物，其中，具有增加胰島素敏感性活性的化合物為5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮或(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮。
11.按照權利要求1的組合物，其中，具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物為N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺。
12.按照權利要求1的組合物，其中，具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物為N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸。
13.按照權利要求1的組合物，其中，具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物為(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸。
14.根據權利要求1所述的組合物，其中，具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物為2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧羰基氧基)乙酯、2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸；具有增加胰島素敏感性活性的化合物為5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮或(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮；具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物為N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺；具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物為N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸；和具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物為(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸。
15.按照權利要求1所述的組合物，其包含具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽以及具有增加胰島素敏感性活性的化合物或其鹽。
16.按照權利要求1所述的組合物，其包含具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽以及具有降低糖尿病餐后高血糖活性的化合物或其鹽。
17.一種預防或治療高血壓、動脈硬化或高血糖的藥物組合物，其包含2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧羰基氧基)乙酯或其鹽與至少一種選自下述之一的成分5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮、N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺、N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸、(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸和其鹽。
18.一種預防或治療高血壓、動脈硬化或高血糖的藥物組合物，其包含2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或其鹽與至少一種選自下述之一的成分5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮、N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺、N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸、(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸和其鹽。
19.一種預防或治療高血壓、動脈硬化或高血糖的藥物組合物，其包含2-乙氧基-1-[[2＇-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸或其鹽與至少一種選自下述之一的成分5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮、(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮、N-(1,3-二羥基-2-丙基)伐力醇胺、N-[N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(1,2-二氫化茚-2-基)甘氨酸、(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸及其鹽。
20.一種用于預防或治療哺乳動物由血管緊張素Ⅱ介導的疾病的方法，包括向哺乳動物施用一種具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽以及至少一種選自下述之一的成分具有增加胰島素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物和它們的鹽。
21.具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽與具有增加胰島素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物、具有抑制HMG-Co A還原酶活性的吡啶衍生物和它們的鹽中的至少一種組合的組合物在生產用于預防或治療血管緊張素Ⅱ介導的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發明提供了一種藥物組合物,其包含一種具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的化合物或其鹽以及下述成分中的至少一種:具有增加胰島素敏感性活性的化合物、具有改善糖尿病餐后高血糖活性的化合物、具有抑制血管緊張素轉化酶活性的二氫化茚衍生物、具有抑制HMG－CoA還原酶活性的吡啶衍生物或它們的鹽;所述藥物組合物相對劑量降低而療效顯著,并且副作用小。
文檔編號A61P3/06GK1215338SQ97193515
公開日1999年4月28日 申請日期1997年4月3日 優先權日1996年4月5日
發明者田村典一, 左右田隆, 池田衡 申請人:武田藥品工業株式會社