專利名稱：一種治療支氣管哮喘的中藥外用膏劑及其制備方法
一種治療支氣管哮喘的中藥外用膏劑及其制備方法
技術領域：
本發明設計中藥領域尤其設計治療哮喘外用中藥劑型及其制備方法。 [背景技術]
哮喘，又稱"哮吼"，是一種以發作性呼吸困難，伴喉間痰鳴有聲為主癥的呼吸系統常見病。西醫學 稱之為"支氣管哮喘"，認為與機體反應性及神經因素有關。本病是一種為害嚴重的多發病、難治病。統 計資料顯示我國哮喘的患病率為0.5 2.0%,而且隨著生活環境中污染源的劇增，患病率有逐漸增加之 勢。本病可發生于任何年齡，但半數以上在12歲以前起病的哮喘患兒中，約有70%起病于3歲之前。由 于哮喘的發生與機體反應性高(過敏體質)有關，故該病治療上主要是控制發作，欲求根治則十分困難， 是以廣大患者罹患本病后多數反復發作，纏綿難愈，病久成虛，嚴重影響著生產能力和生活質量。
對于本病的治療，以往中醫主要經口給藥，西醫則口服給藥、肌肉注射或輔以靜脈給藥。由于該病病 程長，易復發，發無定時，長期中西藥物治療不但給病人帶來諸多負擔和不便，而且易發生毒副作用，兒 童患者長期服藥尤難接受，因此有必要尋找一種安全有效、方便快捷、適合各年齡段患者使用的非口服用 藥。本發明就是為滿足此種臨床需要研制而成的。
本發明的目的是根據中醫經絡理論，采用穴位貼敷藥物的傳統中醫內病外治方法，提出一種治療哮喘 的中藥外用膏劑及其制備方法
一、本發明中中藥外用膏劑主要由以下成份組成
生川烏60g，生草烏60g，生天南星60g,桑白皮120g，桔梗60g,地龍90g，豬牙皂20g，白芷60g， 肉桂60g， 丁香20g，烏藥60g，細辛20g。
(1)本發明中藥處方用中醫藥君、臣、佐、使理論分析處方配伍
本方十二味藥，其中生川烏、生草烏為君；天南星、豬牙皂、桑白皮、桔梗為臣；白芷、肉桂、丁香、 烏藥、地龍為佐；細辛為使。二君、四臣、五佐。所以如此組織藥物，是由于哮喘病病機為內有伏痰(宿 根)，外有時邪(誘因)，外內合邪發病以及哮喘發作時氣機逆亂，氣道攣急、肺氣升降不利的病理過程決 定的。
首先是內有伏痰，深伏膈上，發之不出，攻之不及，化之不動，是哮喘難于治愈的根本原因。本方選 用生川烏、生草烏為君。川烏味辛性熱，有毒。《本經》謂其"除寒濕痹，咳逆上氣，破積聚寒熱"；《別 錄》言其"消胸上痰冷，食不下，心腹冷疾"[6]，此誠"膈上病痰"之克星也。草烏與川烏性味相同，功 用相似，而搜風勝濕、散寒止痛、開頑痰、治頑結之力更勝川烏，故以二味為君，可直搗宿根巢穴而破散 之，是"主病之謂君"也。
川烏、草烏直搗伏痰巢穴，發散其邪，猶恐不能即克，乃以天南星、豬牙皂、桑白皮、桔梗輔之。天 南星味苦辛、性溫，有毒，入肺、肝、脾經。有燥濕化痰、祛風定驚、消腫散結之功用，為臨床治療寒痰、 濕痰之要藥；豬牙皂，味辛咸，性溫，有小毒。入肺與大腸經。辛溫走竄，咸以軟堅消痰，入鼻則嚏，入 口則吐，有強烈的滌痰、通竅功效。以二者為臣，可大大增加祛痰散結之力。桑白皮味甘性寒，入手太陰 肺、足太陰脾經。《藥品化義》云"桑皮，……體輕色白，專入肺經，疏氣散熱，主治喘滿咳嗽，熱痰唾 血，皆由實邪郁遏，肺竅不得通暢，借此滲之散之，以利肺氣，諸證自愈。故云瀉肺之有余，非桑皮不可"。 二烏、南星、豬牙皂，性皆偏溫，桑白皮甘寒，瀉肺利氣，與君藥協同而監制其熱。桔梗味苦辛，性平， 入肺、胃經。王孟英謂其"開肺氣之結，宣心氣之郁，上焦藥也"。本方用之， 一方面以其祛痰之功輔助 君藥以化痰；另一方面用其開提肺氣之功調理氣機，與桑白皮一升一降，使逆亂之肺氣宣達肅降恢復正常， 故以之為臣藥。
在君藥、臣藥化痰、滌痰、調理氣機的基礎上，佐以白芷疏風通竅，解散表邪；肉桂補元陽，除積冷， 為扶正治本之品，正如萬軍直沖敵營，而此為糧草輜重之供應；丁香溫中，溫腎降逆，烏藥順氣寬胸，對 君藥、臣藥的作用是多方面的補充，所謂"應臣之謂使"是也。地龍一名蚯蚓，味咸性寒，入肝肺二經。 有清熱、定驚、通絡解痙的功效，以之為佐，既可緩解氣道之攣急，又可監制君臣藥之溫熱，所謂"應醫 之為佐"是也。另有細辛辛溫，入肺、腎二經，功專開竅疏風、散寒止痛，《藥品化義》稱"若寒邪入里， 而在陰經者，以此從內托出"，是以細辛為使，取其味辛性溫，開竅，引諸藥之力入于內，達于腎，而復 散寒外出，使邪無所遁也。君臣佐使相合，共奏祛頑痰，理氣機，開竅通絡、止咳定喘之效。以之制成軟 膏貼于風門、肺俞穴位，風門穴可疏散風邪，調理氣機，又可以刺激督脈,振奮陽氣，以利扶正驅邪。肺 俞穴有調肺氣，補勞損，清虛熱，和營血作用。臨床上針刺、灸療風門治療感冒、咳喘均有顯著療效，而 歷代醫家刺灸肺俞治療肺痿、癆瘵、胸滿上氣，喘嗽吐血等重癥不勝枚舉。以本方貼敷此四穴上，藥力通 過穴位吸收，內達臟腑，外徹毛竅，邪氣外散，正氣調勻，哮喘自平。
(2)本發明用中醫經絡理論分析選穴貼敷
根據中醫經絡理論，背穴是臟腑之氣輸注出入的特殊穴位，雖屬足太陽膀胱經，但實與五臟六腑功能 息息相關。故于肺俞穴貼藥，有很好的調理肺氣功能，可使處方中各種藥物的功效，在肺臟內發揮作用。 風門雙穴在肺俞雙穴之上1寸，當第二胸椎棘突下旁開1. 5寸,系足太陽膀胱經與督脈的會穴。該穴善治 外感發熱，咳嗽等病證故又名熱府；以其與外邪侵肺關系密切而名之曰"風門"。將藥膏貼于本穴上，一 方面，藥物作用將較快內透于肺；因其經絡屬足太陽膀胱經，太陽主表，作用為開，故有較好的疏散表邪， 使內邪外散的作用；同時該穴與督脈相通，必易引動陽氣，起到扶正驅邪的作用。因而，本發明將貼敷穴 位選在肺俞、風門雙四穴上，是在中醫經絡輸穴理論指導下確定的。
二、本發明的制備方法是
按本發明處方，取生川烏、生草烏、天南星混合粉碎成極細粉末；丁香、細辛、肉桂、白芷，水蒸氣蒸餾法提取揮發油8小時，收集揮發油、水溶液留用；烏藥、豬牙皂、地龍、桑白皮、桔梗，加水煎煮3 次，每次加水8倍，煎煮1小時，合并煎液及上述提取揮發油后的水溶液，濾過，濃縮至相對密度為1. 30 1.35 (8(TC測)，取出，減壓干燥成干膏，粉碎成細粉；將上述兩種細粉混勻，取對羥基苯甲酸乙酯2.5g， 溶于少量乙醇中，取羊毛脂120g，凡士林580g，固體石蠟適量(約45g),加熱熔化；加入上述細粉、揮 發油、對羥基苯甲酸乙酯的乙醇溶液及氮酮10g，膠體磨研磨均勻，分裝,Co輻射滅菌(輻照劑量為IOKGY)， 即得。共制成10OOg軟膏。
三、本發明藥效學實驗如下
根據國家對中藥外用膏劑的要求，本發明完成了相關的藥效學試驗，具體結果如下
1、 對小鼠的止咳作甩試驗用氨水引起小鼠咳嗽，通過測定小鼠咳嗽的潛伏斯和3分鐘內咳嗽的次 數，觀察本發明的止咳作用，結果表明，本發明對氨水引起的咳嗽有延長期咳嗽潛伏期和減少咳嗽次數的 作用。
2、 對小鼠的祛痰作甩試驗用酚紅作為祛痰效果指示劑，通過測定小鼠由呼吸道粘膜排出的酚紅量， 觀察本發明的祛痰作用。結果表明本發明對呼吸道粘膜排出的酚紅量增多，提示其有明顯的祛痰作用。
3、 對豚鼠的平喘作用①試驗以氣霧法吸入組織胺、乙酰膽堿，引起豚鼠支氣管收縮、氣道痙攣， 造成喘息、窒息，從而導致豚鼠抽搐、跌倒。利用此模型，觀察本發明的平喘作用。結果表明，本發明太、 中劑量對致喘藥引起豚鼠喘息有顯著的平喘作用。②試驗運用1%卵蛋白霧化吸入致敏，3%卵蛋白攻擊誘
發支氣管模型。利用此模型，觀察本發明對過敏性豚鼠支氣管哮喘的潛伏時間、出現抽搐時間及跌倒時間， 結果，本發明大中劑量組對過敏性豚鼠支氣管哮喘有明顯延長潛伏時間、出現抽搐時間及跌倒時間，與模 型組比較差異顯著。本發明大劑量組作用優于消喘膏對照組。表明本發明對豚鼠過敏性支氣管哮喘有明顯 的平喘作用。
4、 抗炎作用本實驗觀察了本發萌對蛋清所致大鼠足跖腫脹及二甲笨所致小鼠耳腫脹兩種炎癥模型 的影響，實驗結果表明，本發明有明顯抑制炎癥腫脹及滲出作用。
5、 對免疫功能的影響、以血清中抗羊紅細胞抗體為指標，觀察本發明對小鼠體液免疫功能的影響， 結果表明本發明有顯著增強體液免疫功能的作用；采用二硝基氟笨(DNFB)為抗原的遲發型變態反應的 方法，觀察本發明對小鼠細胞免疫功能的影響，結果表明該藥有明顯增強遲發性變態反應的作用以單位 時間內血清中碳粒廓清指數為指標，觀察本發明對小鼠非特異性免疫功能的影響，結果顯示，本發明對小 鼠非特異性免疫功能無明顯影響。
6、 對小鼠慢性支氣管、炎模型的影響試驗以單一香煙為刺激物，造成小鼠慢性支氣管炎(慢支) 模型。觀察了本發明穴位給藥對小鼠慢支的影響。實驗結果表明，本發明可減輕小鼠支氣管粘膜炎癥浸潤、 上皮細胞脫落、出血及減少管腔分泌物，降低支氣管總面積與腔面積的比值。病變程度明顯輕于模型組。
7、 抗過敏試驗用大鼠同種被動過敏反應(PCA)的方法觀察受試藥對于I型變態反應的作用。結
果顯示，本發明中、大劑量組均可明顯地縮小致敏大鼠皮內藍斑面積，與模型組比較(P<0.01)，抵制率 分別為48.72~69.23%同時各給藥組均能降低皮膚對伊文斯藍的滲出(P<0.05、 P<0.01)，抵制分別為 40~70fl/。。證明本發明有抗I型變態反應的作用。
8. 毒性試驗
8.1急性毒性試驗大、小劑量組分別對家兔完整皮膚和破損皮膚一次外涂本發明6g/100g (相當于生 藥4.14g/100g)、 3g/100g (相當于生藥2.07/100g)， 一時二次，給藥后觀察7天，結果給藥后7天未見動 物出現任何毒性反應與死亡。
8.2皮膚刺激試驗本發明分別涂于家兔完整和破損皮膚，觀察單次給藥及連續給藥7天后皮膚刺激 反應。結果均未見到水腫形成，個別動物皮膚呈微紅或淡紅反應， 一般72小時后可恢復正常；皮膚形
態學觀察無病理改變。
8.3皮膚過敏試驗用2,4-二硝基氯笨為陽性對照，觀察本發明對皮膚的過敏性，實驗結果表明,本
發明對皮膚無致敏作用。
8.4長期毒性試驗本發明按2g/100 (相當于生藥1.38g/100g)、 lg/100 (相當于生藥0.69g/100g)、 0.5g/100g (相當于生藥0.35/100)給豚鼠破損皮膚涂藥12周，停藥恢復期觀察2周，各組動物一般狀態、 體重增長速度、血液及血清生化檢査、臟器系數及病理組織學檢查均未見明顯變化，表明本發明安全無毒。
9. 透明吸收試驗在透皮給藥后，用HPLC方法直接測定血中次烏頭堿含量。試驗用大白兔，背部脫 毛后，大面積涂布本發明(1.667g/kg.50cm2/kg)，經0、 1、 4、 8、 12、 24h從耳靜脈取血測定血楽中次烏 頭堿濃度。藥時曲線分析，符合有滯后時間的一級吸收和一級消除和一室模型。滯后時間為0.99h,消除 半衰期為7~12h。統計矩法得到的曲線下面積(AUCO-24)為8.84ug.h/nil，平均駐留時間(MRT)為l化8h。 表明通過控制給藥面積和劑量可以達到安全有效用藥。
10. 藥物穩定性的研究
按《新藥審批辦法》的有關規定，我們還觀察到，本發明質量穩定，常溫下保存二年，有效性未發生 改變。
本發明的功能主治如下
宜肺利氣，溫化寒痰。適用于支氣管哮喘發作期輕、二度(寒哮證)。癥見呼氣氣促，喉中有哮鳴音， 喘息不得臥，口唇紫紺，咳嗽氣逆，咳痰白粘或清稀多泡沫，口不渴或渴喜熱飲，舌苔白滑，脈浮緊等。 本發明的使用方法如下
將本處方制得的中藥膏劑貼敷于患者的肺俞穴和風門穴二對穴位，每兩天換藥一次，用以治療支氣管 哮喘發作期輕、二度。
本發明臨床實驗結果如下
根據中國對中藥外用膏劑的要求，本發明在相關臨床試驗單位實施了藥品I、 n、 m期臨床實驗， 整個臨床實驗符合中國對藥品的相關規定，其具體結論如下
(1) I期臨床實驗結論
30名志愿受試者用藥前后血壓、心率、呼吸、體溫、體重均未出現異常。
用藥前后30名志愿受試者血常規、尿常規、大便常規及肝腎功能、心電圖均未出現異常。
30名志愿受試者中有3例(14號、16號和17號)用藥后第6天出現局部皮疹、瘙癢，未經用藥持續 6 24小時自行緩解，考慮與本藥或膠布過敏可能有關；少數受試者出現貼膠布處皮膚輕度紅、癢。 結論本發明安全可靠，無明顯毒副作用，可進入II期臨床試驗。
(2) II期臨床實驗結論
兩組符合試驗方案共226例，其中試驗組符合試驗方案114例，中醫證候臨床顯控率65.79% (臨床控制 率+顯效率)；對照組符合試驗方案112例，顯控率54.46%，經統計學處理，兩組中醫證候療效比較，差異 有顯著性意義，試驗組優于對照組。兩組支氣管哮喘療效比較:試驗組控顯率64.91%;對照組顯控率51.79%， 經統計學處理，兩組差異無統計學意義。
兩組肺功能檢查指標(FEV1實測值占預計值百分比、PEFK實測值占預計值百分比、FEV1/FVC)治療前 后比較，兩組均無顯著性差異。
安全性評價本次臨床試驗共有8例出現敷貼處皮膚皮疹、瘙癢，其中試驗組6例，對照組2例。共 有2例持續，其它自行緩解及消失，考慮均與試驗藥物有關。未觀察到其它不良反應，未觀察到試驗藥物 對心、肝、腎功能、血液系統有異常影響。
結論本發明治療支氣管哮喘急性期(冷哮證)療效確切，用藥安全。建議繼續進行III期臨床試驗， 進一步觀察安全性及有效性。
(3) III期臨床實驗結論
本發明處方由川烏、草烏、天南星、肉桂、丁香、細辛、白芷等藥物組成，該藥通過體表腧穴貼敷給藥， 調節經絡系統，有通經絡、利肺氣、祛痰化濁、止晐平喘的作用。本次試驗通過觀察本發明對支氣管哮喘急性 發作期(冷哮證)治療前后喘息、哮鳴音等主要癥狀體征變化及肺功能檢查FEV1 (%)、 FEV1/FVC (%)、 PEFR (L/S)等變化情況，客觀評價本發明治療支氣管哮喘急性發作期(冷哮證)的臨床療效。
兩組符合試驗方案共427例，其中試驗組符合試驗方案322例，中醫證候臨床顯控率55.0% (臨床控制 率+顯效率)；對照組符合試驗方案105例，顯控率50.5%,經統計學處理，兩組中醫證候療效比較，無統計 學差異；兩組支氣管哮喘療效比較試驗組控顯率52.2%;對照組顯控率43.8%，經統計學處理，兩組差異 無統計學意義。
兩組肺功能檢査指標(FEV1實測值占預計值百分比、PEFR實測值占預計值百分比、FRV1./FVC)治療前后比較，兩組均有顯著性差異;兩組比較，無統計學差異。
兩組嗜酸性粒細胞絕對計數治療后比較分析:試驗組治療前后比較，經配對t檢驗，P<0.05，有統計 學差異，對照組治療前后無統計學差異。
安全性評價本次臨床試驗共發生不良事件17樹r試驗組m樹,.不良事件發生率3J鄉T對照組4 例，不良事件發生率3.67%。不良事伴中路例為敷賂處局部皮膚瘙癢，試驗組12例:，對照組4例，停甩 藥物后均自行緩解及消失，考慮均與試驗藥物及.(或)貼敷膠布過敏有關。1樹試驗期:間出現扁桃體局圍 膿腫，研究者考慮與試驗藥物無關,.未觀察到其它臨床不良反應.。實驗室安全性檢査未觀察到試驗藥物對 心、肝、腎功能、血液系統有異常影響。
結論:本發明治療支氣管哮喘(中醫辨證冷哮證)療效確切,使用較為方便，除少數患者出觀局部敷 貼處皮膚瘙癢外，未見其它融作用。建議申報注冊，使該藥B艮務于臨床。
本發噴為洽療支氣管哮喘提供了一條新的途徑，雖然本發BJ在哮喘急行發作期:作用皿及作用:速度、沒
有西醫西藥治療快,但在支氣管哮喘發作期前期或二度發作雜有 S顯效果，也就是說，能夠極大緩解患者
癥狀，減輕痛苦，為避兔支氣管哮喘進一歩惡化提供了一條可循之路。另外，本發嘴為外用產品,未經過
人體肝臟滅活代謝，腎臟代.謝排毒，較之于西藥及其口服藥，具有相當高的安全性。如果從中醫藥理論:， 按照國際先進的現代制藥技術,相信本發吸一定能夠取得更進一步的療效。
權利要求
1.一種治療支氣管哮喘的中藥外用膏劑由以下成份組成生川烏60g 生草烏60g 生天南星60g 桑白皮120g桔梗60g地龍90g豬牙皂20g白芷60g肉桂60g丁香20g烏藥60g 細辛20g。
2. —種治療支氣管哮喘的中藥外用膏劑的制備方法，其步驟是以上十二味，取生川烏、生草烏、天南星混合粉碎成極細粉末；丁香、細辛、肉桂、白芷，水蒸氣蒸 餾法提取揮發油8小時，收集揮發油、水溶液留用；烏藥、豬牙皂、地龍、桑白皮、桔梗，加水煎煮3次, 每次加水8倍，煎煮1小時，合并煎液及上述提取揮發油后的水溶液，濾過，濃縮至相對密度為1.30 1.35 (80℃測)，取出，減壓干燥成干膏，粉碎成細粉；將上述兩種細粉混勻，取對羥基苯甲酸乙酯2.5g,溶 于少量乙醇中，取羊毛脂120g,凡士林580g，固體石蠟適量(約45g)，加熱熔化；加入上述細粉、揮發 油、對羥基苯甲酸乙酯的乙醇溶液及氮酮10g，膠體磨研磨均勻，分裝，60Co輻射滅菌(輻照劑量為IOKGY)， 即得。共制成1000g軟膏。
全文摘要
一種治療支氣管哮喘的中藥外用膏劑屬于外用中藥膏劑，其處方由以下成分組成生川烏、生草烏、生天南星、桑白皮、桔梗、地龍、豬牙皂、白芷、肉桂、丁香、烏藥、細辛。其制備方法是取生川烏、生草烏、天南星混合粉碎成極細粉末；丁香、細辛、肉桂、白芷，水蒸氣蒸餾法提取揮發油；烏藥、豬牙皂、地龍、桑白皮、桔梗，加水煎煮，合并煎液及上述提取揮發油后的水溶液，濾過，濃縮，減壓干燥成干膏，粉碎成細粉；將上述兩種細粉混勻，取對羥基苯甲酸乙酯，溶于少量乙醇中，取羊毛脂，凡士林，固體石蠟，加熱熔化；加入上述細粉、揮發油、氮酮10g，膠體磨研磨均勻，分裝即得。將制得的膏劑貼敷于肺俞穴和風門穴，用以治療支氣管哮喘。
文檔編號A61K36/88GK101342280SQ20081004899
公開日2009年1月14日 申請日期2008年8月28日 優先權日2008年8月28日
發明者潘浩宇 申請人:潘浩宇