專利名稱：維生素d類似物的新晶形的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種在結晶懸液制劑的生產中有優越技術特征并具有優越的穩定性能的Calcipotriol水合物—一種Calcipotriol的新晶形。
國際申請NO.PCT/DK86/00081，申請日為1986年7月14日，公開號為WO87/00834，描述了Calcipotriol(INN)(Calcipotriene(US-AN)，(1α，3β，5Z、7E、22E、24S)—24—環丙基—9，10—開環膽甾—5，7—10(19)，22—四烯—1，3，24—三醇)。
Calcipotriol具有優異的生物活性形象，已證明如在局部治療牛皮癬中非常有用。
由于Calcipotriol在某些溶液中穩定性差，其在某些劑型，特別是霜劑和凝膠中，優選使用結晶懸液。
為了制備適當的結晶懸液制劑，必須能夠控制結晶大小，該參數對于得到化合物從制劑中可重復地釋放是很重要的。結晶的整體藥物在制成最終懸浮液制劑前，一般進行微粒化或進行濕碾磨加工，以減小結晶大小。
對于Calcipotriol，已使用了濕球碾磨加工。當用WO87/00834中描述的無水晶形進行此加工時，已證明在技術上是困難的。這些結晶不易濕潤，在碾磨過程中，它們產生穩定的泡沫，這給得到適當的小而均一的顆粒大小帶來了困難。
現令人驚異地發現，當使用在此以前未知的Calcipotriol晶形，即Calcipotriol水合物，代替已知的無水晶形時，可以避免這些技術困難。此水合物在技術上優于無水物；它易于濕潤，可順利地進行濕球碾磨加工。
該新產品是Calcipotriol的單水合物，結晶完美、穩定，特別適用于現代治療中。
穩定性研究表明Calcipotriol水合物令人驚異地穩定，這由40℃的穩定性數據證明。
在此溫度下，無水形式的Calcipotriol顯示相當程度的分解，在貯存12個月后，發現30％以上的分解。
相反，本發明的化合物—Calcipotriol水合物—在40℃貯存12個月后沒有顯示分解。
Calcipotriol單水合物可通過將結晶或非結晶Calcipotriol溶解在有機溶劑如乙酸乙酯或丙酮中，然后加入水和任選地加入非極性溶劑如己烷來制備。
Calcipotriol單水合物應形成局部使用的部分藥物制劑，如霜劑、軟膏、溶液、洗液或凝膠。活性成分的濃度一般將為1—100μg/g。
這些制劑每天可施用一次或多次。
根據本發明制得的制劑包括活性化合物以及藥學上可接受的載體和任選的其它治療成分。載體必須是“可接受的”，意即與制劑的其它成分相容，而不使其接受性變差。
適于局部施用的制劑包括液體或半液體制劑，如搽劑、洗劑、敷劑，水包油或油包水乳劑如霜劑、軟膏、糊劑或凝膠；或溶液或懸液。
除了上述提到的成分以外，本發明的制劑還包括一種或多種添加成分，如稀釋劑、緩沖液、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑如羥基苯甲酸甲酯(包括抗氧化劑)、乳化劑等。
在下列非限定性實施例中將進一步說明本發明。
實施例1將Calcipotriol(2.5g)溶解在50—80℃的乙酸乙酯中，過濾。該溶液用水飽和，自發冷卻至室溫后，沉淀出了產物。將形成的漿液冷卻至0—10℃，過濾。將濾出的產物真空干燥，得到Calcipotriol水合物(2.35g)。
lR光譜(KBr)該水合物的特征峰分別為1455(m)、1442(m)、1330(W)、1290(m)、1210(m)、1085(m)、907(m)、895(m)和573(W)cm-1。
固態CPMAS(Cross Polarization angle Mugle Spinning)NMRCalcipotriol水合物的特征共振如下147.9，146.5，134.8，130.3，129.0，126.5，116.0，109.4，75.5，68.2，67.2，56.9，55.2，47.8，47.5，42.9，42.0，41.3，30.7，28.9，25.6，23.1，22.6，19.5，14.6，6.2和1.9ppm。
示差掃描量熱法(DSC)Perkin Elmer DSC7儀，20℃/分，約2mg樣品，該水合物在近117℃失水，在近169.7℃顯示熔化峰。
實施例2將Calcipotriol(22.7g)溶解在甲醇(200—250ml)中，過濾并真空濃縮，將殘余物于50—80℃溶解在乙酸乙酯中(200—250ml)，加入水(2ml)。向形成的溶液中加入Calcipotriol水合物晶種，自動冷卻至室溫，產物沉淀。從滴液漏斗加入己烷(100ml)，冷卻形成的漿液至0—10℃，過濾。
濾出的產物用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物(200ml)洗滌，真空干燥，得到Calcipotriol水合物(19.7g)，表明與實施例1中所述產物相同。
實施例3將Calcipotriol(120mg)溶解在丙酮(2ml)中，加入水(1.5—3ml)。產物自動結晶，將形成的漿液冷卻至0—10℃，過濾，將濾出的產物真空干燥，得到Calcipotriol水合物(100mg)，表明其與實施例1中所述產物相同。
實施例4霜劑50μg/gCalcipotriol水合物 50mgCetomacrogol 1000 30gCetostearylalcohol 60g氯代烯丙基六銨氯化物 0.5g丙二醇 30g磷酸氫二鈉 2g液體石蠟50g白軟石蠟 170g純水 加至1000g在75℃將Cetomacrogol 1000。Cetostearylalcohol、液體石蠟和白軟石蠟熔化。將丙二醇溶解在75℃水中，將此溶液與脂肪相混合。將此乳液均質化，并冷卻至30℃。將Calcipotriol水合物在部分水相中碾磨，使顆粒大小大部分小于10μm，并懸浮在磷酸氫二鈉和氯代烯丙基六銨氯化物的水溶液中。將此懸液加到乳液中，將此霜劑填充在管中。實施例5凝膠50μg/gCalcipotriol水合物 52.2mg(相當于50mg無水物)Carbomer7gCetomacrogol 1000 1g二氮戊環基脲2g二氯芐醇1g乙二胺四乙酸二鈉鹽0.5g氫氧化鈉 3.7g丙二醇 30g純水 加至1000g將Cetomacrogol、二氮戊環基脲、二氯芐醇、乙二胺四乙酸二鈉鹽和丙二醇溶解在水中。加入Carbomer，高速均化。攪拌下加入溶解在部分水中的氫氧化鈉。在一瓶水中用玻璃珠碾磨Calcipotriol水合物，直到得到小于10μm大小的顆粒。將此Calcipotriol水合物懸液加到凝膠中，混合30分鐘。將此凝膠裝入可折迭管中。
權利要求
1.Calcipotriol，(1α，3β，5Z，7E，22E，24S)—24—環丙基—9，10—開環膽甾—5，7，10(19)，22—四烯—1，3，24—三醇，單水合物。
2.含有權利要求1的化合物的藥物組合物。
3.權利要求2的藥物組合物，其為霜劑。
4.權利要求2的藥物組合物，其為凝膠。
5.權利要求2—4中任一項的藥物組合物，其中活性成分的含量為1—100μg/g組合物。
全文摘要
本發明涉及Calcipotriol水合物，一種Calcipotriol的新晶形，具有優越的技術性能和高穩定性。
文檔編號A61K31/59GK1115979SQ9419081
公開日1996年1月31日 申請日期1994年1月7日 優先權日1993年1月15日
發明者E·T·漢森, N·S·拉特楚·安德森, L·H·靈博格 申請人:里奧藥物制品有限公司