專利名稱：用于經鼻給藥的含有咪唑并三嗪酮化合物的組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于經鼻給藥的含有咪唑并三嗪酮化合物的組合物，其中所述組合物除了含有咪唑并三嗪酮化合物以外，還含有少量局部麻醉劑。
縮寫為cGMP PDE抑制劑的環鳥苷-3’，5’-一磷酸酯-磷酸二酯酶抑制劑具有眾所周知的作用(參見例如EP-A-0463756，WO99/24433)。本發明所包括的咪唑并三嗪酮化合物作為這樣的cGMP PDE抑制劑描述在WO99/24433中。特別是，幾年前闡明了陰莖勃起過程的生化基礎，并且在此基礎上，據報道cGMP PDE抑制劑，尤其是PDE5抑制劑適于治療男性勃起功能障礙(參見Rajfer等人，New England J.Med.326(1992)，90；Murray，Drug News & Perspectives 6(1993)，150)。WO94/28902中描述了一些cGMP-PDE抑制劑在治療男性勃起功能障礙中的應用，其中一種抑制劑(西地那非檸檬酸鹽，Viagra)現在已經被批準用作可口服給藥來治療此適應癥的藥物。然而，口服給藥的一個缺點是，作用的開始被延遲，這不利于患者所希望的自發性，尤其是在該適應癥中更是如此。此外，首過效應或食物影響可損害口服施用的藥物的效力。
原則上應該能夠通過經鼻給藥活性組分來實現活性組分在血流中的水平的較快增長，以及與其相關的加速的作用開始。因此，現有技術中不乏關于cGMP-PDE抑制劑應當經鼻給藥，以尤其是治療男性勃起功能障礙的提議(參見WO96/32003、WO97/03985、WO98/53819、WO99/24433、EP-A-0967214、WO00/00199)。例如，EP-A-0967214描述了經鼻給藥在水中具有較好溶解性的西地那非鹽，即西地那非甲磺酸鹽，并且與口服途徑相比，需要較小量的活性組分就能實現活性組分在血流中的水平的較快增長。
然而，經鼻給藥cGMP-PDE抑制劑可能會出現一些問題。由于它們的作用機理，這些物質是血管擴張劑。因為PDE5也存在于鼻腔組織中，所以經鼻給藥PDE5抑制劑會導致鼻粘膜血管的局部擴張。結果是鼻中處于這樣的狀況，患者感覺不適例如瘙癢或刺痛，或眼睛流淚，鼻導氣管阻力增加和/或鼻阻塞，雖然沒有局部刺激具有可檢測到的毒性。雖然據EP-A-0967214中描述，這些作用不影響西地那非甲磺酸鹽的快速吸收，但是經發現特別是在性交過程中讓人心煩的鼻中不適狀況、鼻導氣管阻力增加或鼻阻塞仍然是不得不考慮的缺點。
相當于WO98/53819的EP-A-0992240提出通過加入血管收縮活性組分例如腎上腺素、硝酸萘甲唑啉、鹽酸曲馬唑啉或四唑啉，抗過敏物質例如色甘酸鈉或富馬酸酮替芬，鼻粘膜分泌抑制劑例如氟托溴銨或甾族化合物例如潑尼松龍來防止由上述缺點引起的cGMP PDE抑制劑的不適當吸收，該專利中沒有舉例表明這種方法足以防止上述患者不適感的發生。
迄今為止，已經公開了經鼻給藥局部麻醉劑來在鼻區域手術之前進行表面麻醉。此外，US 4,602,099描述了在抗鼻病毒藥物中使用局部麻醉劑作為輔助劑來幫助治療鼻病毒感染癥狀。在該專利中使用的局部麻醉劑的唯一實例是苯甲醇。應當注意，已知苯甲醇也用作防腐劑或助溶劑，并且EP-A-0967214和WO00/00199中描述了作為可附加用于其中所述制劑中的多種輔助劑當中的一種的苯甲醇的這些功能。此外，依據本發明，苯甲醇不能減輕或防止上述在經鼻給藥cGMP PDE抑制劑時所發生的缺點。
WO99/15177描述了液晶煙堿制劑，其中加入了局部麻醉劑以防止由煙堿局部刺激作用引起的不利影響。在這種情況下，局部麻醉劑是通過阻斷周圍疼痛受體而起作用的。應當注意，經鼻給藥的cGMP PDE抑制劑僅引起很小程度的這樣的刺激作用或者根本不引起這樣的刺激作用。
GB-A-2315673提出除了5-HT1D激動劑以外，還鼻內施用局部麻醉劑來治療偏頭痛。除了局部麻醉劑的已知的阻斷疼痛傳導的作用以外，該提議還基于局部麻醉劑的血管擴張作用，這種血管擴張作用促進5-HT1D激動劑的加速吸收和由此所致的更快地開始作用。
因此人們預計，由于其血管擴張作用，存在的局部麻醉劑將進一步加重上述基于cGMP PDE抑制劑的血管擴張性質的缺點。
本發明的目的是發現用于經鼻給藥的含有咪唑并三嗪酮化合物的組合物，其中所述組合物的使用不帶來缺點例如經發現另人感覺不適、眼睛流淚、鼻導氣管阻力增加或鼻堵塞的鼻狀況。
含有至少一種咪唑并三嗪酮化合物和至少一種局部麻醉劑的組合物使得上述本發明目的得以實現，其中所述局部麻醉劑不是苯甲醇。
已經令人驚奇地發現，為了克服上述缺點，僅需要向含有咪唑并三嗪酮化合物的組合物中加入少量局部麻醉劑。實現該目的所需的局部麻醉劑的劑量一般顯著低于表面麻醉所需的劑量。使用本發明組合物，由于例如局部麻醉所引起的神經傳導性刺激被阻斷后發生的局部麻木感因此得以避免。此外，令人驚奇的是，向本發明cGMP PDE抑制劑的經鼻用組合物中加入局部麻醉劑不導致血漿水平中過大峰值的積累(而原來基于局部麻醉劑的血管擴張性質預計會發生這樣的積累)以及由此預計會帶來的cGMP PDE抑制劑吸收的加快和增加。因此，使用本發明組合物不會發生任何與作用持續時間或副作用增加有關的缺點。
依據本發明，包含在組合物中的cGMP PDE抑制劑是式(I)化合物及其鹽、異構體和/或水合物 其中R1代表氫或具有最高達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表具有最高達4個碳原子的直鏈烷基，R3和R4相同或不同，并代表具有最高達5個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，其中所述烷基可任選被最高達2個相同或不同的選自羥基或甲氧基的取代基取代，或者R3和R4與氮原子一起形成哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基環或下式所示基團
其中R7代表氫、甲酰基、分別具有最高達6個碳原子的直鏈或支鏈酰基或烷氧基羰基，或代表具有最高達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基可任選被1-2個相同或不同的選自下列的取代基取代羥基、羧基、分別具有最高達6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧基羰基，或代表C3-8-環烷基，在定義R3和R4時所提及的與氮原子一起形成的雜環可任選被1-2個相同或不同的選自下列的取代基取代、任選還偕取代羥基、甲酰基、羧基、分別具有最高達6個碳原子的直鏈或支鏈酰基或烷氧基羰基，和/或在定義R3和R4時所提及的與氮原子一起形成的雜環可任選被具有最高達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，所述烷基可任選被1-2個相同或不同的選自羥基或羧基的取代基取代，和/或在定義R3和R4時所提及的與氮原子一起形成的雜環可任選被N-連接的哌啶基或吡咯烷基取代，R5和R6相同或不同，并代表氫、具有最高達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、羥基或代表具有最高達6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
特別優選的本發明組合物含有2-{2-乙氧基-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(伐地那非)或其可藥用鹽、異構體和/或水合物例如相應的鹽酸鹽、鹽酸鹽三水合物、檸檬酸鹽或甲磺酸鹽作為cGMP PDE抑制劑。
式(I)化合物可例如按照WO99/24433中描述的方法制得。
除非另有說明，否則對于本發明目的，取代基一般具有下述含義烷基一般代表具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。可提及的烷基的實例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、異己基。
酰基一般代表經由羰基連接的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基。可提及的實例有乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基和異丁基羰基。
烷氧基一般代表經由氧原子連接的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。可提及的實例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基。術語“烷氧基”和“烷基氧基”是作為同義詞使用的。
烷氧基羰基可例如由下式代表 在該式中，烷基一般代表具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。可提及的是下列烷氧基羰基甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基或異丁氧基羰基。
環烷基一般代表具有3-8個碳原子的環狀烴基。環丙基、環戊基和環己基是優選的。可提及的實例有環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
對于本發明目的，雜環一般代表飽和、不飽和或芳族3-6元例如5或6元雜環，其可以含有最高達3個選自S、N和/或O的雜原子，并且當含有氮原子時，雜環還可以通過氮原子連接。可提及的實例有噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，2，3-三唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、嗎啉基或哌啶基。噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和四氫吡喃基是優選的。術語“雜芳基”代表芳族雜環基。
上述式(I)化合物還可以以其鹽的形式存在。一般可提及的鹽有有機或無機堿或酸的鹽。
對于本發明目的來說，生理可接受鹽是優選的。本發明化合物的生理可接受鹽可以是本發明化合物與無機酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特別優選的實例是與下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸，馬來酸或苯甲酸，和糖酸例如葡萄醛酸或乳糖酸。
生理可接受鹽也可以是具有游離羧基的本發明化合物的金屬鹽或銨鹽。特別優選的實例是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，和衍射自氨或有機胺例如乙胺、二乙胺或三乙胺、二乙醇胺或三乙醇胺、二環己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸或乙二胺的銨鹽。
式(I)化合物可以以異構體形式存在。依據本發明，這是指作為像與鏡像關聯(對映體)或者不作為像與鏡像關聯(非對映體)的立體異構體形式。本發明既涉及對映體或非對映體，也涉及對映體或非對映體的混合物。正象非對映體一樣，可通過已知方式，例如通過外消旋拆分或色譜分離法將外消旋形式分離成立體異構純的成分。存在于本發明化合物中的雙鍵可以呈順式或反式構型(Z或E構型)。
式(I)化合物還可以以水合物的形式存在，其中游離化合物的水合物及其鹽的水合物都包括在本發明范圍內。鹽的水合物的一個實例是伐地那非鹽酸鹽三水合物。
與口服給藥所需的cGMP PDE抑制劑的量相比，使用欲經鼻給藥的本發明組合物優選僅需要0.001mg/kg-最高達0.5mg/kg cGMP PDE抑制劑。
可依據本發明使用的局部麻醉劑自身是已知的，并列在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences 1990，pp.1048-1056中。局部麻醉劑是在身體有限區域可逆地抑制感覺神經末梢應激性或對于疼痛或其它感覺刺激的神經傳導，同時不引起持久傷害的化合物(參見J.L.McGuire(編者)，Pharmaceuticals，第2卷，Wiley-VCH，Weinheim 2000，pp.539及以后，Helwig/Otto，Arzneimittel，第II卷，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart，2000，pp.37-1及以后)。在本發明含義內的局部麻醉劑優選是指在Index Nominum 2000，International Drug Directory，ScientificPublishers Stuttgart 2000中以治療分類“局部麻醉劑”列出的物質。將該文獻中涉及局部麻醉劑的這部分引入本文以供參考。
依據本發明優選的局部麻醉劑是式(II)化合物其中 R1代表H、NH2、NH(C1-6-烷基)、O-C1-6-烷基或CH2OPh；R2代表O-C1-6-烷基，所述烷基可任選具有選自下列的取代基NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2或含有至少一個氮原子、且經由氮原子連接的飽和5或6元雜環，所述雜環可任選具有1或2個選自N、O和S的另外的雜原子，并可任選攜帶1-3個另外的C1-6-烷基，或者代表(CH2)1-6-Het，其中Het代表含有至少一個氮原子、且經由氮原子連接的飽和5或6元雜環，所述雜環可任選具有1或2個選自N、O和S的另外的雜原子，并可任選攜帶1-3個另外的C1-6-烷基；R3代表H、鹵素或O-C1-6-烷基；或式(III)化合物 其中R1代表H或OH；R2代表C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2，其中橋接烷基鏈可任選攜帶一個或多個C1-6-烷基，或代表含有至少一個氮原子的飽和5或6元雜環，所述雜環可任選具有1或2個選自N、O和S的另外的雜原子，并可任選攜帶1-3個另外的C1-6-烷基；R3代表C1-6-烷基、鹵素或COOC1-6-烷基；n代表1或2；或選自下列的化合物
和聚醚醇(Polidocanol)和奧布卡因，和它們的生理可按受鹽和/或水合物。
依據本發明特別優選的局部麻醉劑是式(II)化合物其中R1代表H、NH2、NH-n-C4H9、O-n-C3H7、O-n-C4H9或CH2OPh；R2代表OC2H5、O-n-C4H9、O-(CH2)2N(C2H5)2、O(CH2)2N(CH3)2、或選自下列的基團 R3代表H、Cl、O-n-C3H7或O-n-C4H9；或式(III)化合物其中R1代表H或OH；R2代表CH2N(C2H5)2、CHCH3NH-n-C3H7、CH2NH-n-C4H9或選自下列的基團 R3代表CH3、Cl或COOCH3；n代表1或2；和奧布卡因，和它們的生理可接受鹽和/或水合物。
依據本發明可特別優選使用的局部麻醉劑是苯佐卡因、氨苯丁酯、哌羅卡因、鹽酸哌羅卡因、普魯卡因、鹽酸普魯卡因、氯普魯卡因、鹽酸氯普魯卡因、丁氧普魯卡因、鹽酸丁氧普魯卡因、丙美卡因、鹽酸丙美卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、nirvanin、利多卡因、鹽酸利多卡因、丙胺卡因、鹽酸丙胺卡因、甲哌卡因、鹽酸甲哌卡因、布比卡因、鹽酸布比卡因、羅哌卡因、鹽酸羅哌卡因、依替卡因、鹽酸依替卡因、布坦卡因、鹽酸布坦卡因、阿替卡因、鹽酸阿替卡因、辛可卡因、鹽酸辛可卡因、奧昔卡因、鹽酸奧昔卡因、丙哌卡因、鹽酸丙哌卡因、達克羅寧、鹽酸達克羅寧、普莫卡因、鹽酸普莫卡因、福莫卡因、鹽酸福莫卡因、奎尼卡因、鹽酸奎尼卡因、奧布卡因和聚醚醇。這些化合物可以商購獲得，或者按照本領域技術人員已知方法制得，例如按照J.L.McGuire(編者)，Pharmaceuticals，第2卷，Wiley-VCH 2000，pp.539及以后中描述的方法制得。
可依據本發明優選使用的局部麻醉劑是苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、奧布卡因、聚醚醇或其可藥用鹽。依據本發明，鹽酸利多卡因和甲磺酸利多卡因是特別優選的。
然而，應當再次指出，有時也稱為局部麻醉劑的苯甲醇不包括在本發明范圍內，因為經證明其不適于克服上述缺點，并且還導致鼻粘膜的局部刺激。
本發明組合物含有濃度低于市售表面麻醉用局部制劑中的標準量的局部麻醉劑，即其濃度小于4％(m/v)、優選小于3％(m/v)，其中％(m/v)代表％質量/體積，例如也就是說，3％(m/v)表示在100ml溶液中有3g物質。按照本發明利多卡因以小于4％(m/v)、優選為0.5-3.0％(m/v)的濃度存在于本發明組合物中，對于100μl的給藥體積，這相當于小于4mg、優選為0.5-3mg的單劑量。該濃度低于利多卡因在市售產品Xylocaine4％中濃度，用于在耳朵、鼻子和咽喉中表面麻醉的該產品每5ml體積含有200mg利多卡因(RoteListe1999，Editio Cantor，Aulendorf)。依據本發明，丁氧普魯卡因(奧布卡因)在本發明組合物中的濃度小于1％(m/v)(相當于0.5mg/50μl的單劑量)，優選為0.1-0.8％(m/v)。作為比較，在鼻科表面麻醉期間，推薦使用的是每70kg體重最高達105mg奧布卡因的單劑量(專門醫師信息服務NovesineWander 1％，1998，引用于Drugdex DrugEvaluations，Micromedex 2001，Engelwood，Colorado，USA)。依據本發明，丁卡因以小于0.5mg/單劑量、優選小于0.25mg/單劑量的濃度存在于本發明組合物中。作為比較，對于鼻粘膜麻醉，推薦使用最高達20mg的丁卡因(Reynolds 1990，引用于Drugdex DrugEvaluations，Micromedex 2001，Engelwood，Colorado，USA)。
鼻內制劑是現有技術中已知的。本發明組合物可類似地配制成溶液、懸浮液、乳液或霧化粉末，以噴霧、吸入或滴入鼻子中或施加到鼻子的粘膜壁上。溶液、懸浮液例如納米顆粒懸浮液或乳液形式的制劑可以作為滴劑從滴鼻瓶或吸移管、泵噴霧包裝或壓縮氣體包裝(例如氣霧劑或霧化裝置)中施用，這些容器可以是校準的，這樣能夠遞送固定量的活性組分。粉末制劑可以從例如具有小孔的膠囊中通過由例如橡膠球產生的氣流噴霧到鼻子內。所有劑型都可以在多劑量容器或分開的單劑量容器中給予。
市售鼻施藥器是例如Pfeiffer單劑量和雙劑量系統，Valois單噴霧、雙劑量和單粉末系統，或Becton-Dickinson-Accusprayt系統。具有市售計量泵噴霧頭的玻璃或塑料瓶也是合適的。
納米顆粒懸浮液可通過將本發明組合物的粉末組分研磨或通過從本發明制劑組分的溶液中細分散沉淀來獲得，并通常表現出改善的溶解性質。
當配制成液體形式時，本發明組合物含有溶劑和如果適當的話一種或多種賦形劑例如緩沖劑或用于調節pH的物質、增加粘度的物質、防腐劑、表面活性劑、助溶劑、滲透壓調節劑、抗氧化劑和/或矯味劑。
可依據本發明使用的溶劑是水、甘油、聚乙二醇、丙二醇或中鏈甘油三酯。
依據本發明，對于本發明組合物的液體制劑來說，優選將pH值調節至2-9、優選3-8，以避免在鼻中的刺激和優化cGMP PDE抑制劑的吸收。依據本發明，這可通過加入乳酸(乳酸鹽)、乙酸鹽、磷酸鹽或檸檬酸鹽緩沖液，或通過加入甲磺酸、鹽酸、硫酸、甲苯磺酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳糖酸、硝酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或氨丁三醇來實現。
增加粘度的賦形劑是例如聚合物如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、卡泊姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或黃原膠。依據本發明，還可以使用糖或糖醇例如山梨醇。增加粘度的賦形劑在本發明組合物中的濃度可根據所用的物質和所需的本發明組合物的粘度來選擇。
本發明組合物還可以含有一種或多種防腐劑例如苯扎氯銨、山梨酸或其鹽或苯甲酸或其鹽，對羥基苯甲酸酯例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯，氯丁醇或硫柳汞。防腐劑在本發明組合物中的濃度可根據所用的物質和所需的應用來選擇。如果使用的話，防腐劑一般以最高達2％(m/v)的濃度存在于本發明組合物中。
依據本發明，本發明組合物還可以含有一種或多種表面活性劑和/或助溶劑以如果適當的話提高所用cGMP PDE抑制劑的溶解度。依據本發明，可使用例如聚山梨醇酯，聚乙二醇，山梨醇脫水物脂肪酸單酯的聚氧乙烯衍生物，例如吐溫80、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、聚氧乙烯-50-硬脂酸酯、膽汁鹽、辛苯昔醇、聚氧乙烯化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊咯沙姆、磷脂、苯甲酸、咖啡因、香草醛、尿素、煙酰胺、環糊精或環糊精醚。依據本發明，可使用非離子、陰離子或陽離子型上述種類的添加劑。表面活性劑和/或助溶劑在本發明組合物中的濃度可根據所用的物質和所需的應用來選擇。如果使用的話，表面活性劑和/或助溶劑一般以0.001％(m/v)-約5％(m/v)的濃度存在于本發明組合物中。
依據本發明，本發明組合物還可以含有一種或多種滲透壓調節劑。對于本發明目的，可使用的滲透壓調節劑的實例有氯化鈉、氯化鈣、甘油、甘露醇或葡萄糖。滲透壓調節劑在本發明組合物中的濃度可根據所用的物質和所需的應用來選擇。如果使用的話，滲透壓調節劑一般以0.001％(m/v)-約5％(m/v)的濃度存在于本發明組合物中。
依據本發明，本發明組合物還可以含有一種或多種抗氧化劑。對于本發明目的，可使用的抗氧化劑的實例有偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、抗壞血酸及其鹽、丁羥甲苯、丁羥茴醚、金屬鰲合劑例如乙二胺四乙酸、丁基羥基茴香醚、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯或生育酚。抗氧化劑在本發明組合物中的濃度可根據所用的物質和所需的應用來選擇。如果使用的話，抗氧化劑一般以0.001％(m/v)-約5％(m/v)的濃度存在于本發明組合物中。
依據本發明，本發明組合物還可以含有一種或多種矯味劑。對于本發明目的，可使用的矯味劑的實例有糖精鈉、阿司帕坦、乙酰舒泛鉀或薄荷醇。矯味劑在本發明組合物中的濃度可根據所用的物質和所需的應用來選擇。如果使用的話，矯味劑一般以0.001％(m/v)-約5％(m/v)的濃度存在于本發明組合物中。
如果本發明組合物是以壓縮氣體包裝的形式給藥，這些壓縮氣體包裝還可以包含推進氣體例如丙烷、丁烷、氮或一氧化氮。
依據本發明，粉末形式的本發明組合物還含有載體例如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、晶態纖維素或乳糖。
依據本發明，本發明組合物還可以含有延長與鼻粘膜的接觸時間的物質，例如聚合物如卡泊姆、脫乙酰殼多糖或纖維素醚。這些賦形劑在本發明組合物中的濃度可根據所用的物質和所需的應用來選擇。如果使用的話，這樣的賦形劑一般以0.001％(m/v)-約5％(m/v)的濃度存在于本發明組合物中。
依據本發明，本發明組合物還可以含有濕潤劑以防止或減輕粘膜干燥和由此防止刺激。對于本發明目的，可使用的濕潤劑的實例有山梨醇、丙二醇或甘油。濕潤劑在本發明組合物中的濃度可根據所用的物質和所需的應用來選擇。如果使用的話，濕潤劑一般以0.001％(m/v)-約5％(m/v)的濃度存在于本發明組合物中。
通過非限制性優選的實施例來詳細地描述本發明。除非另有說明，否則所有用量都是以重量百分比表示。
實施例可溶性制劑可如下所述以簡單的方法制得將組分溶解在所選的制劑中，然后過濾該溶液，在無菌條件下裝入打算使用的容器中，如果適當的話，通過加熱來滅菌。
在這些實施例中，對于制劑，cGMP PDE抑制劑可以以所選的其鹽形式使用。或者，可將游離堿形式的抑制劑與合適的酸一起加到上述溶液中，這樣僅在溶液中形成相應的鹽。然后按照類似于上述的操作進一步加工。因此，能夠例如將鹽酸鹽三水合物形式的cGMP PDE抑制劑伐地那非加到上述溶液中，或者將游離堿形式的伐地那非與鹽酸一起加到上述溶液中。
為了施用較高劑量和為了防止穩定性問題，可有利地將本發明組合物以粉末的形式配制。在這種情況下，1-100μm、優選5-40μm的粉末制劑粒度分布是理想的，因為較小的顆粒可經過鼻子進入肺，而較大顆粒則在一定程度上吸收得不充分。
適于最終制劑的容器是本領域技術人員已知的，并且是常用的單劑量或多劑量容器。
純化水是指如在歐洲藥典(Ph.Eur.)中所定義的本領域技術人員已知的純化水。其是標準化質量的軟化水。
實施例1用下列組分制備溶液伐地那非鹽酸鹽三水合物1.778g鹽酸奧布卡因 0.500g乳酸20％ 0.805g無水甘油 2.100g純化水95.657g100.840g＝100ml然后通過過濾將該溶液滅菌，然后包裝到單劑量鼻施藥器內。67μl該溶液含有1mg所用的cGMP PDE抑制劑。
比較實施例1按照類似于實施例1的方法制備溶液，但是使用純化水代替鹽酸奧布卡因。
實施例2用下列組分制備溶液伐地那非2.000g利多卡因1.000g甲磺酸 0.902-1.000g(加至pH 3.7)無水甘油2.000g純化水95.168-95.070g101.07g將100μl該溶液與20％的過量一起置于單劑量鼻噴霧施藥器的產品容器中，在121℃以上的溫度加熱滅菌15分鐘。然后將產品容器置于單劑量鼻噴霧施藥器內。每次啟動施藥器后，以氣霧劑的形式遞送100μl該溶液(相當于2mg所用的cGMP PDE抑制劑)。
實施例3用下列組分制備溶液伐地那非 2.00g利多卡因 1.00g甲磺酸1)0.902-1.000g無水甘油 1.20g羥丙基甲基纖維素(Hygromellose) 2.00g
純化水94.418-94.320g101.52g1)加至pH3.7將這些組分溶解在水中，過濾，以每管120μl的量置于塑料管中，并加熱滅菌。能夠從每個管中取出相當于2mg所用的cGMP PDE抑制劑的單劑量的100μl溶液，并將其經鼻給藥。
比較實施例2按照類似于實施例3的方法制備溶液，但是不使用利多卡因以及與利多卡因形成鹽所需的甲磺酸的量伐地那非2.00g甲磺酸1)0.492-0.590g無水甘油2.00g羥丙基甲基纖維素2.00g純化水94.988-94.89g101.48g1)加至pH3.7實施例4用下列組分制備溶液伐地那非1.00g利多卡因2.00g甲磺酸1)1.0661-1.1152g無水甘油1.00g純化水 加至100ml1)加至pH3.7將100μl該溶液與25％的過量一起置于單劑量鼻噴霧施藥器內，封閉，在121℃溫度下加熱滅菌15分鐘。每次啟動施藥器后，以氣霧劑的形式遞送100μl該溶液(相當于1mg伐地那非)。
實施例5用下列組分制備溶液伐地那非2.00g聚醚醇 0.10g無水甘油2.00g
甲磺酸 0.492-0.590g純化水96.428-96.33g101.02g將該溶液經由0.2μm濾器過濾，與30％的過量一起置于50μl單劑量鼻噴霧施藥器內，封閉，在121℃溫度下加熱滅菌15分鐘。每次啟動施藥器后，以氣霧劑的形式遞送50μl該溶液(相當于1mg伐地那非)。
生物試驗測試1在狗中比較藥動學將分別200μl實施例1與比較實施例1的溶液(相當于3mg所用的cGMP PDE抑制劑)對雌性狗經鼻給藥。這些實驗的藥動學結果如下表1所示。
表1
縮寫的含義如下AUC血漿濃度-時間曲線下從時間點t＝0到t＝無窮大的面積AUC標準除以給藥劑量(mg/kg體重)的AUCC最大，標準除以給藥劑量(mg/kg體重)的血漿中最大活性組分濃度t最大達到最大活性組分濃度的時間表1的結果表明，依據本發明加入局部麻醉劑不導致組合物的藥動學有缺點。沒有可能會導致副作用加重的過大峰值血漿濃度。此外，依據本發明加入局部麻醉劑后，沒有發生不利的活性組分快速攝取。
測試2在健康個體中進行的比較耐受性測試在雙盲實驗方案中，在該實驗的不同兩天，19名健康個體分別接受100μl實施例3的溶液和100μl比較實施例2的溶液。依據調查問卷確立這兩種溶液的局部耐受性，獲得了表2所示的結果。
表2伐地那非溶液的鼻耐受性(給藥10分鐘后)
(發生每種情況的個體數目)
權利要求
1.包含至少一種cGMP PDE抑制劑和至少一種局部麻醉劑的組合物，條件是所述局部麻醉劑不是苯甲醇，其中所述cGMP PDE抑制劑是式(I)化合物及其鹽、異構體和/或水合物， 其中R1代表氫或具有最高達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表具有最高達4個碳原子的直鏈烷基，R3和R4相同或不同，并代表具有最高達5個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，其中所述烷基可任選被最高達2個相同或不同的選自羥基或甲氧基的取代基取代，或者R3和R4與氮原子一起形成哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基環或下式所示基團 其中R7代表氫、甲酰基、分別具有最高達6個碳原子的直鏈或支鏈酰基或烷氧基羰基，或代表具有最高達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基可任選被1-2個相同或不同的選自下列的取代基取代羥基、羧基、分別具有最高達6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧基羰基，或代表C3-8-環烷基，在定義R3和R4時所提及的與氮原子一起形成的雜環可任選被1-2個相同或不同的選自下列的取代基取代、任選還偕取代羥基、甲酰基、羧基、分別具有最高達6個碳原子的直鏈或支鏈酰基或烷氧基羰基，和/或在定義R3和R4時所提及的與氮原子一起形成的雜環可任選被具有最高達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，所述烷基可任選被1-2個相同或不同的選自羥基或羧基的取代基取代，和/或在定義R3和R4時所提及的與氮原子一起形成的雜環可任選被N-連接的哌啶基或吡咯烷基取代，R5和R6相同或不同，并代表氫、具有最高達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、羥基或代表具有最高達6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
2.權利要求1的組合物，其中所述組合物包含2-{2-乙氧基-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮或其鹽、異構體和/或水合物作為cGMP PDE抑制劑。
3.權利要求1至2的組合物，其中所述局部麻醉劑選自式(II)化合物 其中R1代表H、NH2、NH(C1-6-烷基)、O-C1-6-烷基或CH2OPh；R2代表O-C1-6-烷基，所述烷基可任選具有選自下列的基團NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2或含有至少一個氮原子、且經由氮原子連接的飽和5或6元雜環，所述雜環可任選具有1或2個選自N、O和S的另外的雜原子，并可任選攜帶1-3個另外的C1-6-烷基，或者代表(CH2)1-6-Het，其中Het代表含有至少一個氮原子、且經由氮原子連接的飽和5或6元雜環，所述雜環可任選具有1或2個選自N、O和S的另外的雜原子，并可任選攜帶1-3個另外的C1-6-烷基；R3代表H、鹵素或O-C1-6-烷基；或式(III)化合物 其中R1代表H或OH；R2代表C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2，其中橋接烷基鏈可任選攜帶一個或多個C1-6-烷基，或代表含有至少一個氮原子的飽和5或6元雜環，所述雜環可任選具有1或2個選自N、O和S的另外的雜原子，并可任選攜帶1-3個另外的C1-6-烷基；R3代表C1-6-烷基、鹵素或COOC1-6-烷基；n代表1或2；或選自下列的化合物 和聚醚醇和奧布卡因，和它們的生理可接受鹽和/或水合物。
4.權利要求3的組合物，其中所述局部麻醉劑選自式(II)化合物其中R1代表H、NH2、NH-n-C4H9、O-n-C3H7、O-n-C4H9或CH2OPh；R2代表OC2H5、O-n-C4H9、O-(CH2)2N(C2H5)2、O-(CH2)2N(CH3)2、或選自下列的基團 R3代表H、Cl、O-n-C3H7或O-n-C4H9；或式(III)化合物其中R1代表H或OH；R2代表CH2N(C2H5)2、CHCH3NH-n-C3H7、CH2NH-n-C4H9或選自下列的基團 R3代表CH3、Cl或COOCH3；n代表1或2；和奧布卡因，和它們的生理可按受鹽和/或水合物。
5.權利要求3的組合物，其中所述局部麻醉劑選自苯佐卡因、氨苯丁酯、哌羅卡因、鹽酸哌羅卡因、普魯卡因、鹽酸普魯卡因、氯普魯卡因、鹽酸氯普魯卡因、丁氧普魯卡因、鹽酸丁氧普魯卡因、丙美卡因、鹽酸丙美卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、nirvanin、利多卡因、鹽酸利多卡因、丙胺卡因、鹽酸丙胺卡因、甲哌卡因、鹽酸甲哌卡因、布比卡因、鹽酸布比卡因、羅哌卡因、鹽酸羅哌卡因、依替卡因、鹽酸依替卡因、布坦卡因、鹽酸布坦卡因、阿替卡因、鹽酸阿替卡因、辛可卡因、鹽酸辛可卡因、奧昔卡因、鹽酸奧昔卡因、丙哌卡因、鹽酸丙哌卡因、達克羅寧、鹽酸達克羅寧、普莫卡因、鹽酸普莫卡因、福莫卡因、鹽酸福莫卡因、奎尼卡因、鹽酸奎尼卡因、奧布卡因和聚醚醇。
6.權利要求3的組合物，其中所述局部麻醉劑選自苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、奧布卡因、聚醚醇或其可藥用鹽。
7.權利要求3的組合物，其中所述局部麻醉劑是鹽酸利多卡因或甲磺酸利多卡因。
8.權利要求1-7任一項的組合物，其中所述局部麻醉劑以小于4％(m/v)的濃度存在。
9.權利要求8的組合物，其中所述局部麻醉劑以小于3％(m/v)的濃度存在。
10.權利要求1-9任一項的組合物，其中所述cGMP PDE抑制劑以0.5g/kg-最高達200g/kg的量存在。
11.權利要求1-10任一項的組合物，其中所述組合物還包含溶劑和一種或多種選自下列的賦形劑緩沖劑或用于調節pH的物質、增加粘度的物質、防腐劑、表面活性劑、助溶劑、滲透壓調節劑、抗氧化劑、矯味劑、延長接觸時間的物質和濕潤劑。
12.權利要求1-11任一項的組合物，其中所述組合物還包含一種或多種選自下列的賦形劑緩沖劑或用于調節pH的物質、增加粘度的物質、防腐劑、表面活性劑、助溶劑、滲透壓調節劑、抗氧化劑、矯味劑、載體、延長接觸時間的物質和濕潤劑。
13.用于治療疾病的權利要求1-12任一項的組合物。
14.用于經鼻給藥的藥物組合物，其中包含權利要求1-13任一項的組合物。
15.權利要求1-14任一項的組合物在制備用于治療男性勃起功能障礙的藥品中的應用。
16.權利要求15的應用，其中所述治療是通過經鼻給藥進行的。
17.一種鼻噴霧施藥器，它包含權利要求1-14任一項的組合物。
18.權利要求17的鼻噴霧施藥器，其中所述施藥器是單劑量鼻噴霧施藥器。
19.一種粉末吹入器，它包含權利要求1-14任一項的組合物。
20.權利要求19的粉末吹入器，其中所述吹入器是單劑量粉末吹入器。
全文摘要
本發明涉及用于經鼻給藥的含有咪唑并三嗪酮化合物的組合物。所述組合物除了含有所述cGMP PDE抑制劑以外，還含有少量局部麻醉劑。
文檔編號A61K9/12GK1537004SQ02811457
公開日2004年10月13日 申請日期2002年4月3日 優先權日2001年4月12日
發明者P·塞爾諾, A·奧姆, W·巴斯, R·J·鮑爾, H·M·西費爾特, D·齊默, P 塞爾諾, 西費爾特, 鮑爾 申請人:拜爾公司