專利名稱：具有多重腸溶聚合物包衣的供結腸釋放的藥物劑型的制作方法
技術領域：
本發明涉及在接近結腸入口處的某一點或結腸里釋放治療劑的新穎的單位球形劑型。
背景技術：
在一些情況下需要來自口服給藥劑型的治療活性劑在結腸里釋放，所述的情況包括(1)局部治療結腸疾病，如便秘、腹瀉、應激性的腸并發癥(IBS)、節段性回腸炎、潰瘍性大腸炎、癌和不需要全身吸收治療劑的感染；(2)全身吸收的諸如肽和蛋白質的治療劑，它們在胃和小腸里會降解；和(3)全身吸收治療劑，在口服后過很長時間才需要出現所述治療劑的峰濃度和藥理活性(即，入睡前口服，到起床前的早晨出現血藥濃度峰值)。結腸釋放來自口服給藥劑型的治療活性劑需要為了局部活性或全身吸收，可防止在胃和小腸釋放所述藥物，但允許在結腸里釋放。這依次要求設計的制劑具有，相對于其它胃腸道部分來說，指示藥劑到達結腸的胃腸道的特征的優點(M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志(J.DrugTargeting),1994,2:241-258)?？勺兊奶卣靼ㄎ改c道一些解剖部分腔里物質的pH、離子強度、外觀粘度和細菌含量以及藥劑在其中的存留時間(M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志，1994,2:241-258；S.S.Davis,J.Contr.Rel.,1985,2:27-38)。
單位劑型在胃部的存留時間尤其是可改變的(M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志(J.Drug Targeting),1994,2:241-258)。但是，單位劑型經過小腸的時間是相對恒定的，平均約3小時(M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志(J.DrugTargeting),1994,2:241-258)。結腸里的逗留時間通常比胃腸道其它部分的長，但在各段里的時間可很大程度地改變(M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志(J.Drug Targeting),1994,2:241-258)。
胃腸道腔內物質的pH特性也已被表征并發現是相對恒定的(D.F.Evans,G.Pye,R.Bramley,A.G.Clark和T.J.Dyson,Gut,1988,29:1035-1041)。胃部的pH可臨時被膳食狀態所改變，但通常低于約pH2。小腸的pH從十二指腸的球處的約5-5.5逐漸增加到小腸末梢部分(回腸)處的約7.2。在回盲腸連接處pH值明顯下落到約6.3，在結腸的剩余部分或下降的直腸部分逐漸增加到約7。
結腸相對于胃腸道其它部分的區別特征是有外生的細菌存在。它們能酶催化，而宿主動物不能進行的反應。
現已總地認識到，設計供結腸釋放的藥劑可用下列之一的特征使制劑，相對于胃腸道其它部分，到達結腸(1)腔內物質的pH升高總輪廓，直到回盲腸；(2)單位劑型在小腸里相對恒定的存留時間(補償變化很大的胃部存留時間)；和(3)結腸中存在外生的細菌(M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志(J.Drug Targeting),1994,2:241-258)。
采用胃腸道腔內含物的pH總的增加的特性作為指示到達結腸的設計特征的劑型典型地用腸溶包衣聚合物的膜包衣。這些腸溶聚合物是在水中、和在低pH不溶的、但在pH約5時開始溶解的多陰離子聚合物。市售的腸溶聚合物在pH約5-7時開始溶解。
下列參考文獻使用了這樣類型的基本原理來設計在結腸里釋放的制劑。USP5,171,580,1992年12月15日授予意大利的Boehringer Ingelheim，提出在大腸，特別是在結腸里釋放的制劑，包括含活性物質的用三層有不同溶解度的保護層包衣的核芯。內層是EudragitS，厚度約為40-120微米，中間包衣層是可溶脹的聚合物，包衣厚度為約40-120微米，外層是纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯四氫鄰苯二甲酸酯或EudragitL。在本發明的制劑中，僅用EudragitS作外層。
USP4,910,021,1990,3,20授予Scherer Corp.，提出了一種靶向給藥系統，其中組合物包括含諸如胰島素和吸收促進劑的活性組分的硬膠囊或軟膠囊。膠囊用在pH高于7時能充分溶解的膜形成組合物包衣，結果能使所述的膠囊被溶蝕或溶出。該膜形成組合物優選的是EudragitL、EudragitRS和EudragitS的混合物，其用量比率是能在pH7以上提供溶解度的特定比率。
USP4,432,966,1984,2,21授予Roussel-UCLAF，提出了具有活性劑的壓制片，被第一包衣層和第二包衣層所涂覆，第一包衣層包含微晶纖維素和纖維素的低級烷基醚混合物的膜形成有機聚合物，如乙基纖維素，第二包衣層選自纖維素乙?；彵蕉姿狨?、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、苯并苯基水楊酸酯、纖維素乙酰基琥珀酸酯、苯乙烯和馬來酸的共聚物、配制的明膠、水楊酸苯酯、角蛋白、硬脂酸、肉豆蔻酸、谷蛋白、丙烯酸和甲基丙烯酸樹脂以及馬來酸和鄰苯二甲酸衍生物的共聚物。
用pH作為制劑到達結腸的指示劑存在著一些困難。雖然腔內含物的pH從胃部經小腸在逐漸增大，但結腸基部的腔內含物的pH低于小腸末梢(回腸)處。這是由于結腸里外生細菌的作用產生了短鏈脂肪酸的存在。因此，給定的pH值不能將結腸與小腸的不同部分區分開。設計使治療劑在結腸基部的pH釋放的制劑在小腸接近回腸處(其pH類似于結腸基部)也會釋放治療劑。因此，人們對使用腸溶包衣達到結腸釋放的有效性提出了疑問(J.Drug Targeting),1994,2:241-258；M.Ashford,J.T.Fell,D.Attwood，和P.J.woodhead,Int.J.Pharm.,1993,91:241-245；M.Ashford,J.T.Fell,D.Attwood,H.L.Sharma和P.J.woodhead,Int.J.Pharm.,1993,95:193-199)。
雖然僅腔內含物的pH不能使結腸與小腸的其它不同部分區分開來，但pH值確實能將胃部與小腸和結腸區分開。現有技術里廣泛地使用腸溶聚合物將胃部與小腸區分開，并防止制劑從胃部排空前釋放治療劑。該應用導致為證實這些聚合物的安全性而進行的長期研究，大量文獻揭示了將這些聚合物作為包衣物施加到制劑上的合適方法和許多腸溶聚合物的商業出處。
現已認識到，使治療劑延遲釋放的劑型(其延遲時間相應于胃和小腸的停留時間)將提供結腸釋放(S.S.Davis,J.Contr.Rel.,1985,2:27-38)。這主要基于在小腸里的恒定的合理的逗留時間，假定另外使用腸溶聚合物包衣可通過使制劑到達小腸前防止基于延遲機制的時間活化來補償可變的胃部逗留時間。提出的時間延遲機制是基于與pH無關的包衣的緩慢溶出(A.Gazzaniga,P.Lamartino,G.Maffione和M.E.Sangalli,Proceed.6thInt.Conf.on Pharm.Techn.(巴黎)305-313,1992)，受控的與pH無關的，水經包衣的滲透，以便通過滲透壓來活化劑型的崩解(F.Theeuwes,P.L.Wong,T.L.Burkoth和D.A.Fox，在結腸藥物吸收和代謝，P.R.Bieck編輯，Marcel Dekker,Inc.，紐約，Basel，香港，137-158(1993))或通過物理溶脹(R.Ishino,H.Yoshino,Y.Kirakawa和K.Noda,Chem.Pharm,Bull.,1992,40:3036-3041)或通過與pH無關的水合來溶脹和噴出塞子(I.R.Wilding,S.S.Davis,M.Bakhshaee,H.N.E.Stevens,R.A.Sparrow和J.Brennan,Pharm.Res.,1992,9:654-657)。這樣的手段在制劑大小，釋放時間的再現性，復雜性和費用方面不能完全令人滿意。
雖然腸溶聚合物有很長的商業使用史和它們能內在地補償可變的胃部逗留時間，但用它們產生以時間為基礎的治療劑延遲釋放(基于腸溶聚合物包衣的溶解)卻未得到提倡。這大概是由于腸溶聚合物溶出的易變性是隨小腸和結腸腔內含物pH和速度改變的函數。但是，用腸溶聚合物以達到基于腸結腸釋放的制劑聚合物包衣溶出時間的結腸釋放的劑型，就這些聚合物已證明的的安全性和工業實用性方法而言有各種優點。
本發明的一個目的是通過使用獨特的腸溶聚合物的多重包衣或多層包衣作為治療劑延遲釋放的手段，直至單位劑型達到結腸基部才提供結腸的治療劑釋放。
發明綜述本發明涉及供人或有胃腸道的低等動物以單位劑型口服的藥物組合物，所述的胃腸道包括小腸和結腸，由回腸貫穿，從小腸有一入口到結腸，所述的組合物包括a．摻入壓制的、雙凸面、最大直徑約4-10毫米片劑的安全有效量的治療活性劑；b．施加到片劑上提供沒有邊緣或尖利曲線的光滑的片劑表面的非pH依賴的光滑的包衣；和c．包括至少一個內包衣層和僅一個外部包衣層的腸溶聚合物包衣材料；其中治療活性劑在接近于結腸的入口處的某一點或在結腸里釋放；每層內部包衣層是在pH為約5-6.3之間的水性介質里開始溶解的腸溶聚合物；外包衣層是在pH為約6.8-7.2之間開始溶解的腸溶聚合物。
發明詳述使用腸溶聚合物來延緩所述制劑到達結腸后才使治療劑從藥物單位劑型釋放現在還沒有完全成功。不成功的理由包括a．相對于小腸末端(回腸)，結腸基部腔內含物的pH下降，這妨礙了如前所述的使用pH作為結腸釋放的識別因子；b．難以設計一種單位劑型上的腸溶聚合物包衣，當該劑型存留在小腸里時，由于小腸和結腸腔內含物的pH和速度的變化包衣完全溶解；和c．在常規單位制劑里形成邊緣和尖利曲線的腸溶聚合物包衣的細疵使腸聚合物包衣過早破裂并釋放治療劑。
本發明的腸溶聚合物包衣的劑型被設計成大致相應于在小腸里的停留時間的延緩釋放治療劑，而不是用給定的pH值作為到達結腸的認別因子。這消除了由相對于回腸，結腸基部pH下降引起的問題。
本發明者業已發現，可通過1．選定的腸溶聚合物的溶解行為作為劑型大小和水性介質的pH和速度的函數的知識，2．通過估計小腸和結腸連續的解剖片段的腔內含物的pH和外觀速度來決定使治療劑在大致相當于在小腸里的停留時間的延緩釋放所需要的腸溶聚合物的用量和類型。由于需要在結腸里最終溶出腸溶包衣，必須選擇構成單位劑型包衣的腸溶聚合物并施加到劑型上，結果當劑型在結腸基部或在最大pH約6.3時，包衣可以溶解。若使用了單個腸溶聚合物包衣，為達到延緩釋放治療劑目的需要的腸溶聚合物的用量相當大(參見P&G共同待批專利申請08/442,921,Kelm和Manring,1995,5,17提交)。但是，若使用有區別的多個腸溶聚合物包衣層，則為達到結腸釋放需要的腸溶聚合物包衣總量可減少。最外層由在pH約6.8-7.2開始溶解的腸溶聚合物構成，其用量是該包衣層在小腸末端部分(回腸)里完全溶解。內部包衣層由在pH約5.0-6.3開始溶解的腸溶聚合物組成，其用量是在結腸基部里基本完全溶解。這樣，最外層包衣層的功能是防止劑型在經過胃腸道到小腸末端處時釋放治療劑，內部包衣層的功能是在劑型到達結腸基部前進一步延緩釋放治療劑。
希望腸溶聚合物包衣在釋放治療劑前基本上完全溶解。這保證了給定量的腸溶聚合物包衣的預定溶出時間相應于治療劑的釋放時間。這要求劑型上的腸溶聚合物膜包衣厚度均勻。腸溶聚合物包衣中的細疵會使常規制劑(即常規的壓制雙凸狀片)產生包縫和尖利曲線，導致腸溶聚合物包衣過早破裂，并過早釋放治療劑。因此，本發明的劑型是球形的或橢圓形的，大小幾乎均勻，具有光滑的表面，基本上沒有邊緣或尖利曲線，以使每個單位劑型具有均勻厚度的腸溶聚合物包衣。
本發明涉及供有胃腸道的人或低級動物口服的單位劑型的藥物組合物，所述的胃腸道包括小腸和結腸，有回腸通過入口將小腸與結腸連接起來，所述的組合物包括a．摻入壓制的、雙凸面、最大直徑約4-10毫米片劑的安全有效量的治療活性劑；b．施加到片劑上提供沒有邊緣或尖利曲線的光滑的片劑表面的非pH依賴的光滑的包衣；和c．包括至少一個內包衣層和僅一個外包衣層的腸溶聚合物包衣材料；其中治療活性劑在接近于結腸的入口的某一點處或在結腸里釋放；每層內部包衣層是在pH為約5-6.3之間的水性介質里開始溶解的腸溶聚合物；外包衣層是在pH為約6.8-7.2之間開始溶解的腸溶聚合物。
本發明的劑型不同于在延長的時段里慢慢釋放治療劑并具有延長的常規釋放所能達到的治療作用的受控(持續)釋放的組合物。本發明的劑型在劑型大致到達結腸前防止活性藥物的釋放。在到達結腸里或接近結腸的入口后，治療劑隨后的釋放速度根據特定治療劑所需的藥物動力學而定，可從迅速到緩慢。
優選的是，腸溶聚合物包衣材料具有一層內包衣層和一層外包衣層。
治療活性劑本發明的方法和劑型包括安全有效量的治療活性劑。本文使用的“安全有效量”表示在合理的醫學判斷范圍內，治療活性劑的用量高到足以對被治療的疾病提供明顯的積極改進，但低到能避免嚴重的副作用(具有合理的益處/危險比)。安全有效量的治療活性劑視被治療的特定疾病、被治療病人的年齡和身體狀況、疾病的嚴重程度、治療的持續時間、共同療法的性質、被選定的治療劑等因素而定。
適合摻入本發明劑型的治療劑是那些結腸內釋放時治療有益的治療劑。這些治療劑包括用于局部治療結腸疾病，如便秘、腹瀉、應激性的腸并發癥(IBS)、節段性回腸炎、潰瘍性大腸炎、癌和不需要全身吸收治療劑的感染的治療劑。這些治療劑包括諸如苦硫酸鹽(picosulfate)和番瀉葉苷的瀉藥，諸如氯苯哌酰胺的抗腹瀉劑，諸如5-氨基水楊酸的非甾族抗炎藥，諸如氫化可的松、潑尼松龍、磷酸強的松龍、強的松龍間磺苯酸鈉、強的松龍磷酸鈉的甾族類，諸如地塞米松的糖皮質激素類和諸如紅霉素、氯喹、氯碘羥喹啉、二鈉羥基喹啉(disodohydroxyquin)、新霉素和四環素的抗微生物劑和抗寄生蟲藥，特別是諸如氨甲疊呤的對抗厭氧微生物有效的藥物，諸如環孢素A的免疫抑制劑和治療癌癥的化療劑。
某些的治療劑，特別是肽和蛋白質在胃部和小腸里會發生腔內降解。結腸是吸收這類化合物的優選場所，因為結腸腔內的酶活性較低(M.Mackay和E.Tomlinson，結腸藥物吸收和代謝(Colonic Drug Absorption and Metabolism),P.R.Bieck編輯，Marcel Dekker,Inc.，美國紐約，Basel，香港，137-158(1993))。當在結腸里釋放時具有改善的全身性生物利用度優點的肽和蛋白質包括降鈣素、胰島素和人體生長激素。在特定的情況下，肽或蛋白質可配制成一種系統來增加該大分子的吸收(Colonic Drug Absorption and Metabolism),P.R.Bieck編輯，MarcelDekker,Inc.，美國紐約，Basel，香港，137-158(1993))。
對于口服藥物的全身峰濃度和藥理活性需要顯著地延緩出現(即在睡覺前口服，在起床前的早晨出現血藥濃度的峰值)的全身吸收治療劑也需要結腸的釋放。這對于諸如哮喘、關節炎、發炎、冠狀動脈梗塞和胸肌的絞痛的每天發作一次的疾病特別有利(B.Lemmer,Pulsatile Drug Delivery,R.Gurny,H.E.Junginger和N.A.Pepas編輯，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,11-24(1993))。在臨床研究中已經報道的每天改變其效果的藥物包括諸如β-阻滯劑(醋丁洛爾、普萘洛爾)、鈣通道阻滯劑(維拉帕米)和ACE抑制劑(依那普利)的心血管藥物，諸如順鉑和阿霉素的抗癌藥，諸如茶堿的抗哮喘藥，諸如安定的輕微鎮靜劑，諸如特非那定的H1-抗組胺藥，諸如布洛芬、吲哚美辛、氟比洛芬、萘普生和匹；羅昔酮的抗炎藥和諸如西米替丁和雷尼替丁的H2-阻滯劑。
治療活性劑用本技術領域人員公知的使藥物的理化性質和其藥物動力學性質一致的方法摻入本文的片劑?，F認識到，治療活性劑在結腸里的釋放速率取決于治療活性劑的摻入方法和任何賦形劑的水平及性質。釋放速率應當是使藥劑的治療活性達到最大。
本文使用的“賦形劑”表示與治療活性劑混合或共摻入的任何組份。賦形劑可使治療活性劑易摻入基片中，改進治療活性劑從基片里的釋放，穩定治療活性劑或增加治療活性劑的吸收。賦形劑在用于制劑中的水平下應是安全的，且與治療活性劑是匹配的。治療活性劑的制劑和賦形劑可根據本技術領域人員公知的為了達到所需的釋放速率、穩定性、吸收和便于制備劑型的標準來選擇。
藥物賦形劑在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，第17版(1985),1603-1644頁中得以揭示，在此并入供參考。固體混合物可通過許多藥物科學中公知的技術，如干燥混合、濕法制粒和流化床技術來制備，并可用常規的設備和工藝摻入壓制的雙凸狀片劑。
劑型和非pH-依賴的光滑的包衣安全有效量的治療活性劑被摻入最大直徑約4-10毫米的常規的雙凸狀的壓制片劑。常規的雙凸狀壓制片劑是通過常規工藝壓制的片劑，該片劑具備帶有邊緣或尖利曲線的不光滑的表面。但是，對該片劑施用安全有效量的非pH依賴的光滑包衣會給出沒有邊緣或尖利曲線的光滑表面。該光滑包衣使雙凸狀片劑再成形或使雙凸狀片劑變圓。另外，給雙凸狀片劑施加非pH-依賴的光滑包衣會提供球形和/或橢圓形片劑，其中橢圓片劑的長直徑與短直徑的比不大于約1.5。
本文使用的“壓制的雙凸狀片劑”表示具有圓形面，通過兩沖法，優選的是有相同的球形標準或凹陷深度的工具來壓制治療活性劑和藥物賦形劑的混合物來制備的常規片劑。特別優選的工具是對于5mm截面直徑有典型的軸半徑為3.5mm的凹陷工具。另一個優選的工具是雙半徑凹陷工具，在其面上的較小的軸半徑與中心軸半徑的典型比率為1/3到1/3.5。
本文使用的“橢圓”表示一種橢球狀的固體構型，其中所有的表面幾乎為橢圓或圓周的平面固體，由等式x2/a2+y2/b2+z2/c2表示，其中b=c,a/b≤1.5,“a”約在4和10毫米之間。
本文使用的“沒有邊緣或尖利曲線的光滑表面”表示，在施加了光滑包衣后，在劑型上不存在邊緣或尖利曲線，所述的邊緣或尖利曲線在相對與腸溶包衣平均厚度來說會形成細疵。特別優選的劑型是具有圓面的常規片劑，例如常規的糖衣片，直徑約為4-8毫米；更優選的是約5-7毫米。施加到這些片劑上的非-pH依賴的光滑包衣會給出沒有邊緣或尖利曲線的光滑包衣表面。施加了光滑包衣后，優選的是所有劑型在用聚合物包衣材料包衣前都具有均勻的大小。每片直徑優選地在平均直徑的5％里，優選的是約2％里。光滑表面和均勻大小使腸溶包衣厚度均勻，因此能均勻地溶出腸溶聚合物包衣材料。
非pH依賴的光滑包衣是本技術領域公知的非腸溶聚合物包衣材料或是任何惰性的、水溶性聚合物材料，非-pH依賴光滑包衣優選地選自蔗糖、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、低粘度羥丙基纖維素、低粘度羥丙基甲基纖維素、明膠、藻酸鈉、糊精、車前子外殼粉末及其混合物；更優選的非-pH依賴的光滑包衣選自蔗糖、阿拉伯膠、低粘度羥丙基纖維素、低粘度羥丙基甲基纖維素、明膠、藻酸鈉、糊精、車前子外殼粉末及其混合物；更優選的光滑包衣包括一種或多種上述光滑包衣材料與選自滑石粉、乳糖、沉淀的碳酸鈣、二氧化鈦、二氧化硅、微晶纖維素及其混合物的加工劑，以使壓制核芯片劑變圓或光滑。
光滑包衣的水平根據片劑的直徑和所用工具的大小和形狀而定。優選的光滑包衣水平占核芯片劑重量的約10-50％，更優選的是約20-40％，更優選的是約25-35％。
非pH依賴的光滑包衣可通過本技術領域公知的許多方法，包括，但不限于穿孔平鍋包衣和流化床包衣施加到壓制的雙凸狀的片劑上。
片劑優選地包括治療活性劑的固體形式，用常規設備和方法壓制。制備任何壓制的片劑，使它在腸液里迅速崩解。
腸溶聚合物包衣材料在本發明組合物里，聚合物包衣材料在劑型到達結腸和小腸連接附近或在結腸里前，能防止劑型在經過上部胃腸道，包括口腔、食道、胃部和小腸時釋放治療活性劑。這可排除治療活性劑在上胃腸道里進行全身吸收和/或釋放的治療活性劑在上胃腸道里被稀釋。因此，聚合物包衣材料和帶有沒有邊緣或尖利曲線的光滑表面的圓球形或橢圓形的壓制片劑提供了以濃縮形式將治療活性劑釋放到結腸的方法。
本文使用的“腸溶聚合物包衣材料”指在口服前完全圍繞并包裹單位劑型中的治療活性劑的材料。本發明的聚合物包衣材料不含任何本發明的活性化合物，即治療活性劑。另外，本發明不包括腸溶包衣微晶球體，腸溶包衣粒子或活性化合物的腸溶包衣顆粒。優選的是，腸溶聚合物包衣材料的基本量或全部量在治療活性劑從劑型里釋放出來前都被溶解，結果治療活性劑被延緩地溶出。
這樣選擇聚合物包衣材料，使治療活性劑大約在劑型到達小腸和結腸之間的入口處或此后在結腸里時釋放。選擇原則基于小腸和結腸的pH特性。小腸的pH從十二指腸球的約5-5.5處增加到小腸末端(回腸)處的約7.2。在回腸連接處的pH明顯下落到約6.3，在結腸的左側或降結腸逐漸增加到約7。為了提供相應于經過小腸所需的約3小時可預測的溶出時間，并讓藥物在小腸和結腸之間的入口處或此后在結腸里可重現的復釋放，包衣應當在小腸的pH范圍里開始溶解并在鄰近的結腸基部的pH下繼續溶解。這表示，單腸溶聚合物包衣材料的單層包衣層在約5-6.3的pH范圍下應開始溶解，這要求最小包衣厚度為250微米(參見P&G共同待批專利申請08/442,921,Kelm和Manring,1995,5,17提交)。在較高pH水平，如約7下開始溶解的腸溶聚合物包衣材料的單層包衣為到達小腸和結腸之間的入口或到達結腸所需要的劑型包衣厚度較小。但是，當劑型到達結腸時任何殘留的包衣在pH低于7的結腸基部將不溶解，這樣延緩藥物直到劑型到達pH大于7的結腸部分進行釋放。
為了提供在結腸基部釋放，同時使腸溶聚合物包衣厚度最小，本發明的腸溶聚合物包衣材料由多個，優選的是兩個材料上不同的多層包衣構成。外層包衣層由在pH為6.8-7.2之間開始溶解的腸溶聚合物包衣材料構成，用量是當劑型在小腸末端時該層完全溶解的量。內層由在pH5-6.3，優選的是pH約5-6之間，更好的是pH約5-5.5之間開始溶解的腸溶聚合物包衣材料構成。內層的用量是使得在劑型到達小腸和結腸之間的入口或達到結腸前延緩藥物的釋放。這樣，腸溶聚合物包衣材料的外層包衣層的功能是防止藥物在胃部到小腸末端處釋放，內包衣層的功能是防止藥物在小腸末端處(最外層已溶解時)到小腸和結腸之間的入口或結腸之間釋放。
腸溶聚合物包衣材料的外包衣層的優選包衣材料包括pH-敏感的材料，它在胃部和小腸的低pH環境里是完整的，但在pH約6.8-7.2之間的水溶液里開始溶解。包衣厚度根據單位劑型的大小而定，但范圍為約20-50微米。作為腸溶聚合物包衣材料的外包衣層的優選材料是聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1∶2(EudragitS)，和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1(EudragitL)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2(EudragitS)以約1∶10到約1∶2，優選約1∶5到約1∶3的比率混合的混合物。特別優選的是EudragitS。
EudragitL是衍生自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子共聚物，游離羧基與酯基的比率約為1∶1,Rohm Tech出售的平均分子量約135,000；EudragitS是衍生自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子共聚物，游離羧基與酯基的比率約1∶2,Rohm Tech出售的產品的平均分子量約為135,000。
作為內包衣層的優選材料包括pH-敏感材料，它在胃部和小腸的低pH環境里是完整的，但在小腸末端，特別是在結腸基部處的pH下被崩解或溶解。內包衣層聚合物具有低的表現pKa范圍，以使穿越回腸-結腸閥的pH下落的沖擊最小。內包衣層腸溶聚合物在pH約5-6.3之間的水溶液里開始溶解。特別重要的是，腸溶聚合物在pH典型地低于小腸末端部分的結腸的基部是可溶的。該較低的pH是由于結腸里寄生的細菌的代謝作用產生的短鏈脂肪酸的存在而引起的。
內層的腸溶聚合物包衣材料選自纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯；纖維素乙酸酯苯三酸酯(trimelliate)；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯；聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，和其相匹配的混合物，優選的是聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1和聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1和其相匹配的混合物，更優選的是聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1。
這些聚合物包衣材料特定例子包括EudragitL，衍生自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子共聚物，游離羧基與酯基的比率約為1∶1，平均分子量約為135,000；EudragitL30D，一種丙烯酸樹脂的水分散液，衍生自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的陰離子共聚物，游離羧基與酯基的比率約為1∶1，平均分子量約為250,000；(以含30％w/w干性漆物質的水分散液提供)；EudragitL100-55，衍生自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的陰離子共聚物，游離羧基與酯基的比率約為1∶1，平均分子量約為100,000；纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯或CAP,Eastman Chemical出售；纖維素乙酸酯苯三酸酯，Eastman Chemical出售的CAT；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(USP/NF型220824)Shin Etsu Chemical出售的HPMCP 50；聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯，PVAP,Colorcon出售；羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，HPMCAS,Shin Etsu Chemical出售。
優選的聚合物包衣材料是聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1(EudragitL100-55)，其中用于直徑約4-7毫米，優選的包衣厚度分別約為120-350微米和約100-300微米。
另一種優選的聚合物是聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1(EudragitL)，其中用于直徑約4-7毫米，優選的包衣厚度分別約為110-300微米和約90-250微米。
劑型上腸溶聚合物包衣的總量必須足以使劑型在胃腸道接近結腸的開口處或在結腸里前包衣不完全溶解，從而在結腸里釋放治療活性劑。這需要圓形、球形或橢圓形的劑型，沒有在包衣上產生細疵的表面邊緣或尖利曲線。在細疵上的包衣在劑型達到結腸前就會溶解，導致治療活性劑過早地釋放。
文獻里已對經過胃腸道的藥物劑型進行了特征描述(即，M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志(J.Drug Targeting),1994,2:241-258)。藥物劑型的胃部排空會有很大的不同，但經小腸的時間相對恒定，平均約為3小時。本發明腸溶聚合物的pH-溶解度行為是這樣的，結果當劑型從胃部排空前腸溶聚合物包衣不會發生明顯的溶解，從而消除了胃部排空變數作為決定達到結腸釋放治療活性劑所需的包衣用量的因素。因此腸溶聚合物包衣的用量應當為在約3小時的小腸通過時間里基本溶解的用量。
本發明的腸溶聚合物的溶出被劑型的大小、pH、離子強度和周圍水介質的速度所影響。后者三個因素會隨小腸和結腸的長度而改變。另外，這些因素對溶出速度的影響隨每個腸溶聚合物而改變。但是，腸溶聚合物的單個包衣層用量是基本的，其中腸溶聚合物可溶于結腸的基部，這在P&G共同待批申請08/442,921,Kelm和Manring,1995,5,17提交中已得以揭示。本發明的一個重要方面是使用腸溶聚合物的多包衣層，其中腸溶聚合物或多種腸溶聚合物的混合物的最外層不溶于pH低于6.8的介質。由腸溶聚合物構成的內層在pH約5-6.3開始溶解，以便在結腸基部可溶。相對于在結腸基部溶解的使用單層腸溶聚合物包衣層的腸溶聚合物包衣總用量來說，使用本文揭示的多層可以降低腸溶聚合物包衣的總用量。
決定延緩劑型在到達結腸之前釋放藥物的腸溶聚合物用量的更重要的參數包括用于外包衣層和內包衣層的腸溶聚合物的pH溶解度特性和劑型的大小。下表1顯示了腸溶聚合物的大致最小用量和聚合物開始溶解的pH值及其劑型大小。也例舉了腸溶聚合物的例子。
表1
腸溶聚合物包衣材料作為在藥學上可接受的溶劑里，如在乙醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯或其混合物里的溶液；作為用氫氧化銨緩沖的水溶液；或在水的細分散液里用本技術領域公知的任何技術，包括，但不限于穿孔的平鍋包衣和流化床包衣的方法可施加到圓形、球形或橢圓形的劑型上。
為了增加包衣材料的彈性，本發明優選的包衣材料也包括增塑劑。合適的增塑劑包括聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、三丁精、甘醇酸丁基鄰苯二甲?；』?SanticizerB-16,Monsanto出售)、三醋精、蓖麻油和檸檬酸酯；優選的增塑劑是鄰苯二甲酸二丁酯或檸檬酸三乙酯。這些增塑劑的存在量是使包衣工藝易于進行并得到物理穩定性增強的均勻包衣膜的量。一般來說，包衣材料包括約占腸溶聚合物的0-50％，優選的是約5-25％，更優選的是約10-20％的增塑劑。
另外，為了易于進行包衣工藝，腸溶包衣材料也可包括惰性固體微粒。優選的惰性固體微粒包括滑石粉和二氧化鈦。
對于腸溶聚合物材料，任選的增塑劑的選擇、任選的惰性固體微粒的選擇及其水平、包衣配制類型(溶劑、銨鹽化水溶液或水分散液)和包衣方法基于特定使用的腸溶聚合物和由本技術領域公知的標準而定的劑型類型。
制備方法腸溶聚合物通常以在有機溶劑里作為溶液施加到劑型上。通常作為賦形劑使用的溶劑是二氯甲烷、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯及其它們的結合。主要根據聚合物的溶解度、蒸發的容易性和溶液的粘度來選擇溶劑。
一些聚合物也以水性系統形式得到。目前，美國出售三種水性的腸溶聚合物包衣。它們是EudragitL30D(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，Rohm-Haas GmBH，西德出售)；Aquateric(含纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯的產品，FMC公司出售，美國賓夕法尼亞，費城)；和Coateric(一種聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯基的產品，由Colorcon,Inc.出售，美國賓夕法尼亞，西點)。不象有機溶液，這些水基系統可在高濃度制備而沒有高粘度。這些水系統也沒有與有機系統有關的問題，如可燃性、劑型里殘留溶劑的毒性等。
用本技術領域公知的方法，如用流化床設備、穿孔平鍋、規則藥劑平鍋、壓制包衣等通過連續或短噴霧方法或通過淋濕來進行包衣。
本文使用的所有百分數，除非另外指明，都是組合物的重量百分數。
下列非限制性的實施例提供了本發明組合物典型的制劑和劑型。
實施例1按如下所述制備下列配方的劑型


1羥丙基纖維素，低取代的，Dow Chemical.
2聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1,EudragitL100-55,Rohm Tech.
3聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2,EudragitS100,Rohm Tech。
基片將地塞米松、乳糖、玉米淀粉、預-明膠化的淀粉和HPC-L混合，并通過流化床制粒機濕顆?；缓?，使顆粒與硬脂酸鎂在V-混合機里混合，并壓制成5毫米直徑的雙凸狀片。
非-pH依賴的光滑包衣將阿拉伯膠溶于溫熱純水里，使蔗糖溶于該溶液。然后將滑石粉懸浮在該阿拉伯膠/蔗糖溶液里以得到74重量％糖漿，在出口空氣/床溫度約45℃下，在穿孔的平鍋涂覆機或常規的平鍋涂覆機將該糖漿涂覆到基片上。
內腸溶包衣將EudragitL100-55和鄰苯二甲酸二丁酯以8.0％和1.6％(總的重量百分數)水平溶于異丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后將滑石粉以3.3重量％的水平懸浮在溶液里。所得的混合物在出口空氣/床溫度約30℃的穿孔平鍋包衣機里在上述光滑的包衣基片上包衣。
外腸溶包衣將EudragitS100和鄰苯二甲酸二丁酯以8.0％和1.6％(總的重量百分數)水平溶于異丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后將紅色氧化鐵和滑石粉分別以1.2重量％和2.1重量％的水平懸浮在溶液里。所得的混合物在出口空氣/床溫度約30℃的穿孔平鍋包衣機里在上述光滑的包衣基片上包衣。
實施例2按如下所述制備下列配方的劑型


1羥丙基纖維素，低取代的，Dow Chemical.
2聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1,EudragitL100-55,Rohm Tech.
3聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2,EudragitS100,Rohm Tech。
基片將普萘洛爾堿、乳糖、玉米淀粉、預-明膠化的淀粉和HPC-L混合，并通過流化床制粒機濕顆?；?，然后，使顆粒與硬脂酸鎂在V-混合機里混合，并壓制成5毫米直徑的雙凸狀片。
非-pH依賴的光滑包衣將阿拉伯膠溶于溫熱純水里，使蔗糖溶于該溶液。然后將滑石粉懸浮在該阿拉伯膠/蔗糖溶液里以得到74重量％糖漿，在出口空氣/床溫度約45℃下，在穿孔的平鍋涂覆機或常規的平鍋涂覆機將該糖漿涂覆到基片上。
內腸溶包衣將EudragitL100-55和鄰苯二甲酸二丁酯分別以8.0％和1.6％(總的重量百分數)水平溶于異丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后將滑石粉以3.3重量％的水平懸浮在溶液里。所得的混合物在出口空氣/床溫度約30℃的穿孔平鍋包衣機里在上述光滑的包衣基片上包衣。
外腸溶包衣將EudragitS100和鄰苯二甲酸二丁酯分別以8.0％和1.6％(總的重量百分數)水平溶于異丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后將紅色氧化鐵和滑石粉以1.2重量％和2.1重量％的水平分別懸浮在溶液里。所得的混合物在出口空氣/床溫度約30℃的穿孔平鍋包衣機里在上述光滑的包衣基片上包衣。
實施例3按如下所述制備下列配方的劑型


<p>1羥丙基纖維素，低取代的，Dow Chemical.
2聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1,EudragitL,Rohm Tech.
3聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2,EudragitS100,Rohm Tech。
基片將Mesalamine、乳糖、玉米淀粉、預-明膠化的淀粉和HPC-L混合，并通過流化床制粒機濕顆粒化。然后，使顆粒與硬脂酸鎂在V-混合機里混合，并壓制成5毫米直徑的雙凸狀片。
非-pH依賴的光滑包衣將阿拉伯膠溶于溫熱純水里，使蔗糖溶于該溶液。然后將滑石粉懸浮在該阿拉伯膠/蔗糖溶液里以得到74重量％糖漿，在出口空氣/床溫度約45℃下，在穿孔的平鍋涂覆機或常規的平鍋涂覆機將該糖漿涂覆到基片上。
內腸溶包衣將EudragitL和鄰苯二甲酸二丁酯分別以8.0％和1.6％(總的重量百分數)水平溶于異丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后將滑石粉以3.3重量％的水平懸浮在溶液里。所得的混合物在出口空氣/床溫度約30℃的穿孔平鍋包衣機里在上述光滑的包衣基片上包衣。
外腸溶包衣將EudragitS100和鄰苯二甲酸二丁酯分別以8.0％和1.6％(總的重量百分數)水平溶于異丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后將紅色氧化鐵和滑石粉分別以1.2重量％和2.1重量％的水平懸浮在溶液里。所得的混合物在出口空氣/床溫度約30℃的穿孔平鍋包衣機里在上述光滑的包衣基片上包衣。
雖然本發明揭示了特定的技術方案，但很明顯的是本技術領域人員對本發明可作出各種改變和修飾而不背離本發明的精神和范圍。所附的權利要求書覆蓋了所有的在本發明范圍里的這類變化。
權利要求
1．一種供人體或有胃腸道的低等動物口服的在單位劑型里的藥物組合物，所述的胃腸道包括小腸和結腸，由回腸貫穿，從小腸有一入口到結腸，所述的組合物包括a．摻入壓制的、雙凸面、最大直徑4-10毫米片劑的安全有效量的治療活性劑；b．施加到片劑上提供沒有邊緣或尖利曲線的光滑的片劑表面的非pH依賴的光滑的包衣；和c．包括至少一個內包衣層和僅一個外部包衣層的腸溶聚合物包衣材料；其中治療活性劑在接近于結腸的入口處的某一點或在結腸里釋放；每層內部包衣層是在pH為5-6.3之間的水性介質里開始溶解的腸溶聚合物；外包衣層是在pH為6.8-7.2之間開始溶解的腸溶聚合物。
2．根據權利要求1所述的組合物，其中光滑包衣的水平占核芯片劑重量的10-50％。
3．根據權利要求2所述的組合物，其中光滑包衣的水平占核芯片劑重量的20-40％。
4．根據權利要求2所述的組合物，其中非pH依賴的光滑包衣選自蔗糖、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、低粘度羥丙基纖維素、低粘度羥丙基甲基纖維素、明膠、藻酸鈉、右旋糖、車前子外殼粉末及其混合物。
5．根據權利要求4所述的組合物，其中非-pH依賴的光滑包衣選自蔗糖、阿拉伯膠、低粘度羥丙基纖維素、低粘度羥丙基甲基纖維素、明膠、藻酸鈉、糊精、車前子外殼粉末及其混合物。
6．根據權利要求4所述的組合物，其中非pH依賴的光滑包衣另外包括選自滑石粉、乳糖、沉淀的碳酸鈣、二氧化鈦、二氧化硅、微晶纖維素及其混合物的加工劑，以有效地使壓制的核芯片變圓或光滑。
7．根據權利要求4所述的組合物，其中腸溶聚合物包衣材料包括一層內包衣層。
8．根據權利要求7所述的組合物，其中內包衣層選自纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯；纖維素乙酸酯苯三酸酯(trimelliate)；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯；聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，和其混合物。
9．根據權利要求8所述的組合物，其中內包衣層選自聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1和聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1和其相匹配的混合物。
10．根據權利要求9所述的組合物，其中內包衣層是聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，當直徑為4毫米時，其包衣厚度為120-350微米。
11．根據權利要求9所述的組合物，其中內包衣層是聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，當直徑為7毫米時，其包衣厚度為100-300微米。
12．根據權利要求9所述的組合物，其中內包衣層是聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，當直徑為4毫米時，其包衣厚度為110-300微米。
13．根據權利要求9所述的組合物，其中內包衣層是聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，當直徑為7毫米時，其包衣厚度為90-250微米。
14．根據權利要求7所述的組合物，其中外包衣層選自聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1∶2和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2以1∶10到1∶2的比率混合的混合物。
15．根據權利要求14所述的組合物，其中外包衣層是聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1∶2。
16．根據權利要求1所述的組合物，其中治療活性劑選自苦硫酸鹽(picosulfate)、番瀉葉苷、抗腹瀉劑、非甾族抗炎藥、糖皮質激素類、抗微生物劑、免疫抑制劑、化療劑、肽、蛋白質、β-阻滯劑、鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、H2-阻滯劑、抗哮喘藥物和抗組胺藥。
17．一種對人或低等動物的結腸輸送治療活性劑的方法，包括給人或低等動物口服安全有效量的權利要求1組合物。
全文摘要
本發明涉及一種供人或有胃腸道的低等動物口服的在單位劑型里的藥物組合物,所述的胃腸道包括小腸和結腸,由回腸貫穿,從小腸有一入口到結腸,所述的組合物包括:a)摻入壓制的、雙凸面、最大直徑約4－10毫米片劑的安全有效量的治療活性劑;b)施加到片劑上提供沒有邊緣或尖利曲線的光滑的片劑表面的非pH依賴的光滑的包衣;和c)包括至少一個內包衣層和僅一個外部包衣層的腸溶聚合物包衣材料;其中治療活性劑在接近于結腸的人口處的某一點或在結腸里釋放;每層內包衣層是在pH為約5－6.3之間的水性介質里開始溶解的腸溶聚合物;外包衣層是在pH為約6.8－7.2之間開始溶解的腸溶聚合物。
文檔編號A61K31/4402GK1233170SQ97198666
公開日1999年10月27日 申請日期1997年10月10日 優先權日1996年10月11日
發明者G·R·凱爾姆, 近藤鋼司, 中島明夫 申請人:普羅克特和甘保爾公司